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MEN 2 (AD) MEN 2A: 95%carcinoma midollare della tiroide 50%feocromocitoma 15-30%iperparatiroidismo (iperplasia, adenoma) raramentelichen amiloidosico interscapolare.

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1 MEN 2 (AD) MEN 2A: 95%carcinoma midollare della tiroide 50%feocromocitoma 15-30%iperparatiroidismo (iperplasia, adenoma) raramentelichen amiloidosico interscapolare malatia di Hirschsprung nervi corneali prominenti

2 MEN 2 MEN 2A - 1 :MTC + pheo + HPT MEN 2A - 2 :MTC + pheo MEN 2A - 3 :MTC + HPT FMTC :almeno 4-8 casi di MTC in famiglia parenti affetti viventi con sorveglianza clinica negativa per pheo e HPT MEN 2B : insorgenza precoce di MTC con o senza pheo dismorfismi facciali, neuromi delle mucose (labbra) habitus marfanoide, cifoscoliosi ganglioneuromatosi intestinale pectus excavatum, pes cavus

3 Iperplasia paratiroidi feocromocitoma Carcinoma Midollare della Tiroide MEN2 Tumori endocrini pancreatici Adenoma ipofisi gastrinomi duodenali carcinoidi ecc. MEN1 Angiomatosi retinica Emangioblastoma SNC Carcinoma renale (CC) VHL SDHB-C-D PGLs

4 gene MEN2 recettore RET mappatura nel 1986 sul cromosoma 10, quindi in 10q11.2 identificazione delle mutazioni germinali RET nel 1993 21 esoni distribuiti in una regione di circa 60 kb RET:recettore tirosino-chinasico di membrana espresso dai derivati delle creste neurali, paratiroidi, rene embrionale, SNC 12346712 141719 58910 1315161820 11 21

5 proto-oncogene RET (10q11.2) RTK (receptor tyrosine kinase) cys-rich region trans-membrane tyrosine kinase domain cadherine-like 3 isoforms: - 1072 (ex 19) - 1114 (ex 20) - 1106 (ex 21) Ligandi : fattori neurotrofici della famiglia del transforming growth factor : GDNF, Neurturina, Persefina, Artemina Co-recettori : Proteine legate al glicosil-fosfatidil-inositolo GFR 1, GFR 2, GFR 3, GFR 4

6 Mutazioni germinali in proto-oncogeni RET : neoplasie endocrine multiple tipo 2 MET : carcinoma renale ereditario papillare KIT- PDGFR : GIST (gastro-intestinal stromal tumors) famigliari Key features : - predisposizioni al cancro AD - pattern limitato di espressione dei geni - origine dei tumori dalle cellule che li esprimono - possible presenza di difetti di sviluppo

7 Protein chinasi (~520) : 2% del genoma codificante 385 serina-treonina chinasi 90 tirosina-chinasi -> 58 RTKs 43 tirosina-chinasi like

8 ex 10 ex 11 ex 15 ex 13 ex 14 ex 16 Gly5331597 GGCCys TGC Lys6031807AAA Gln CAA Cys6091825TGC Cys6111831TGC Cys6181852TGC Cys6201858TGC Cys6301888TGC Asp6311891GACTyr TAC Cys6341900TGCall detectable by digestion Glu7682302GAGAsp GAT, GAC dig. AluI Asn7772331AACSer AGC Leu7902368TTGPhe TTT, TTC Tyr7912371TATPhe TTT Val8042410GTGLeu CTG Met ATG Arg8442530CGGLeu CTG Ala8832647GCTPhe TTT dig. DdeI Ser8912671TCGAla GCG dig. BstuI Met9182752ATGThr ACG dig. NaeI Ile647 (ATC>ATT) Gly691Ser (GGT>AGT) BanI Leu769 (CTT>CTG) TaqI Ser904 (TCC>TCG) RsaI Polymophisms Mutations Ser836(AGC/AGT) AluI ex 8

9 ex 10 ex 11 Cys609 # Cys611 Cys618 # Cys620 # 12 bp dup (634-635) Cys630 Cys634 cys-rich region trans-membrane tyrosine kinase domain Mutazioni RET extra-cellulari (livello di rischio 2, 3) Effetto biologico :dimerizzazione ligando-indipendente del recettore RET MEN2A-1: 8% MEN2A-2: 31% MEN2A-3: 20% FMTC : 60 % HSCR: 65 cases MEN2A-1: 92% MEN2A-2: 69% MEN2A-3: 80% FMTC : 30 %

10 RET: Cys634Tyr mut wt RET exon 11 Cys634Arg Cys634Tyr Neg Cys634Arg

11 + wt + + + + + + + ++ RET: Cys634Tyr

12

13 stesso luogo di origine mut

14 RET: Cys634Tyr 40 individui analizzati: 5 affetti al momento del test 14 portatori asintomatici 21 non portatori 9 tiroidectomie dopo test

15 RET: Cys618Ser wt

16 RET: Cys618Arg wt

17

18 23 famiglie 65 cases Mutazioni RET in Cys esone 10 : MEN2A-FMTC e malattia di Hirschsprung

19 ex 15 ex 13 ex 14 ex 16 Glu768 Asp Leu790 Phe Tyr791 Phe Val804 Leu, Met Arg844 Leu Ala883 Phe Ser891 Ala Met918 Thr trans- membrane Livello di rischio 1 (MEN2B) Effetto biologico:cambiamento della specificità di substrato ATP binding domain Catalytic core pocket inter-TK Mutazioni RET intra-cellulari Livello di rischio 3 (FMTC) (raramente MEN2A)

20 RET: Val804Met CT al test genetico basale : 10.36 pg/ml picco : 215.36 pg/ml wt mut CT al test genetico basale : 2.60 pg/ml picco : 18.20 pg/ml

21 RET: Glu798Asp Breast Cancer 58 mut wt RET exon 13 Leu769 CTT/CTG Glu768Asp WT

22 RET: Leu790Phe Calcitoninemia 9.7 pg/ml mut

23 RET: Leu790Phe


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