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Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Luigi Bolondi Professore Ordinario di Medicina Interna Alma Mater Studiorum-Università di Bologna Direttore.

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Presentazione sul tema: "Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Luigi Bolondi Professore Ordinario di Medicina Interna Alma Mater Studiorum-Università di Bologna Direttore."— Transcript della presentazione:

1 Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Luigi Bolondi Professore Ordinario di Medicina Interna Alma Mater Studiorum-Università di Bologna Direttore Divisione di Medicina Interna Policlinico S. Orsola Malpighi

2 Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: Infezione da HCV Associazione dellepatopatia a sindromi complesse Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) Ipertensione portale Colestasi

3 EPATITE C - Storia naturale

4 HCV infection HCV Virus Acute HepatitisRecovery Chronic (up to 50%) Inactive Active Cirrhosis (up to 30%) Complications (up to 10% / Year) Cancer (2.5-3 % / Year) Extrahepatic manifestations Cryoglobulinemia B-NHL Asymptomatic carrier Polyclonal activation Subclinical infection

5 HCV, Cofactors and disease progression Cirrhosis HCC Chronic Hepatitis Liver-related Death HIV-1 Host factors (gender, age, race, genetic factors obesity, diabetes,steatosis) HBV Alcohol

6 Malattia da HCV Manifestazioni sistemiche e associazioni Crioglobulinemia Linfomi Glomerulopatie Neuropatie periferiche Lichen planus Porfirie Tireopatie Diabete Psoriasi Artrite reumatoide M. di Sjogren S. di Behcet

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15 Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: Infezione da HCV Associazione dellepatopatia a sindromi complesse Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) Ipertensione portale Colestasi

16 Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici Steatosi e steatoepatite sono associate alla sindrome metabolica: Obesità prevalenza di NAFLD classe 1 negli obesi = 60% Diabete 75% dei diabetici tipo 2 presenta fegato steatosico Ipertensione prevalenza del 30.9% negli ipertesi non obesi Iperlipidemia Iperuricemia Lecografia presenta elevate sensibilità e specificità nella diagnosi di steatosi La biopsia epatica è però lunica metodica in grado di porre diagnosi definitiva, non esistono comunque precise raccomandazioni su quando eseguirla valutare nel contesto clinico.

17 Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici I pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale non obesi con transaminasi normali presentano una maggior prevalenza di steatosi allecografia (30.9% vs 12.7% nei soggetti controllo, p<0.01) Ciò sembra essere in relazione allo stato di insulino-resistenza tipico del paziente iperteso. Quesiti non risolti Steatoepatite anche se transaminasi normali? Il paziente con steatosi allecografia anche se magro e non diabetico svilupperà più facilmente ipertensione arteriosa? Donati, Bolondi, Gut 2004

18 Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: Infezione da HCV Associazione dellepatopatia a sindromi complesse Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) Ipertensione portale Colestasi

19 NATURAL HISTORY OF COMPENSATED HCV RELATED CIRRHOSIS Survival rate _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 91% Decompensation _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 18% HCC development _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7% 5 years Fattovich, Gastroenterology 1997

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21 Fisiopatologia ipertensione portale Cirrosi ALTERAZIONI ARCHITETTURALI (fibrosi, capillarizzazione, rigenerazione, microtrombosi) EPATITE CRONICA ALTERAZIONI FUNZIONALI (elementi contrattili sinusoidali ed extrasinusoidali) Ipertensione portale Resistenze portali Resistenze portali VASODILATAZIONE PERIFERICA E SPLANCNICA (mediatori umorali) Iperafflusso portale Ipovolemia effettiva e riduzione del volume centrale Attivazione sistema vasoattivo endogeno (NA, angiotensina, ecc.) RITENZIONE IDROSALINA

22 Ipertensione portale aumento della pressione nel sistema portale sopra i valori considerati di normalitá (oltre 6-8 mmHg). Complicazioni maggiori: Complicazioni maggiori: ascite ascite emorragia digestiva emorragia digestiva insufficienza renale insufficienza renale encefalopatia portosistemica encefalopatia portosistemica ipersplenismo ipersplenismo approssimativamente il 50% dei pazienti con cirrosi compensata svilupperà almeno una complicazione maggiori dellipertensione portale entro 10 anni

23 Sindrome epatorenale S. epatorenale tipo 1 Caratterizzata da una severa rapidamente progressiva insufficienza renale definita come un aumento della creatinina sierica > 2,5 mg/dl. Si sviluppa nel 30% dei casi di peritonite batterica spontanea associandosi a insufficienza epatica severa e disfunzione circolatoria (ipotensione art. elevati valori di attività reninica) S. epatorenale tipo 2 Caratterizzata da un lento e moderato peggioramen to della funz. renale (creatinina sierica < 2,5 mg/dl). incidenza 8% / anno nella cirrosi ascitica prognosi infausta (sopravvivenza media dallo sviluppo di s. epatorenale: 2 settimane) è determinata da una redistribuzione della circolazione sistemica con vasodilatazione splancnica e periferica + riduzione della volemia effettiva (nonostante elevata portata cardiaca) e conseguente intensa vasocostrizione renale. E una insufficienza renale di tipo pre-renale

24 V1V1 V2V2 * * RI= V 1 - V 2 V1V1 arterie renali interlobari normali bassa impedenza RI = 0.50

25 Sindrome epato-renale (RI=0.84)

26 RI intrarenale, GFR e sopravvivenza in pazienti cirrotici Maroto, Hepatology 1994 RI < 0.70 RI > 0.70 GFR > 60 ml/min GFR < 60 ml/min mesi

27 Criteri diagnostici maggiori (devono esserci tutti) Epatopatia acuta o cronica con insufficienza epatica avanzata ed ipert. portale Ridotta GFR = creat. > 1,5 mg/dl o clearance creat. <40 ml/min Assenza di cause precipitanti definite (shock, infezione batterica in atto, recente trattamento con farmaci nefrotossici, perdite gastrointestinali o renali di liquidi (>500 g/d per alcuni gg in pazienti senza edemi o ascite, >1000 g/d in pazienti con edemi o ascite) Nessun miglioramento della funzione renale dopo la sospensione della terapia diuretica e espansione con 1500 cc di sol. fisiologica Proteinuria <500 mg/dl e assenza di uropatia ostruttiva o nefropatia parenchimale Criteri diagnostici minori 1) Volume urinario osmolarità plasmatica; 4) Sodiemia <130 mEq/l; 5) numero di emazie nel sedimento urinario <50 per campo. Sindrome epatorenale Arroyo, Hepatology 1996

28 Sindrome epatorenale - Trattamento - TRATTAMENTO MEDICO Espansione plasmatica + albumina + vasocostrittori Protocolli riportati in letteratura: + MARS? ornipressina/terlipressina + albumina (inizirare terlipressina 0.5 mgx4 poi a crescere se mancata risposta) midodrina + albumina + octreotide (per ridurre vasodilatazione splancnica) noradrenalina + albumina TIPS finora solo 4 studi pubblicati, ma con risultati molto promettenti: sopravvivenza 81% a 1 mese e 44% a 6 mesi nellottica trapianto per problemi di tecnica chirurgica meglio terapia medica di TIPS

29 ENCEFALOPATIA EPATICA Sintomi neuropsicologici presenti nei pazienti con insufficienza epatica (IE) dopo esclusione di altre cause note di alterazione della funzione cerebrale Hepatology 2002; 35:

30 EPISODICA Spontanea Recidivante: 2 episodi di encefalopatia in 1 anno Precipitata da: eccessivo apporto di proteine emorragia GI farmaci( psicoattivi, diuretici) infezioni disidratazione disturbi idroelettrolitici( ipo-iperK, ipoNa) insufficienza renale interventi chirurgici TIPS

31 PERSISTENTE Deficit Cognitivi: alterazione delle funzioni sociali e occupazionali - CALO ATTENZIONE - ALTERAZIONI DELLA PERSONALITA Deficit non Cognitivi: disturbi del sonno e alterazioni extrapiramidali DISARTRIA RIGIDITA TREMORI ATASSIA LETARGIA STUPORE COMA

32 PATOGENESI SOSTANZE NEUROTOSSICHE : AMMONIO MANGANESE MERCAPTANI, FENOLI, AC. GRASSI AUMENTO DELLA PERMEABILITA DELLA BEE : a) ASPECIFICO -edema cerebrale - perdita di neurotrasmettitori - esposizione a neurotossine b) AGLI AMINOACIDI NEUTRI MODIFICAZIONI DEI NEUROTRASMETTITORI

33 MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA

34 BCAA/AAA SHUNTS PORTOSISTEMICI IPERTENSIONE PORTALE CIRROSI EPATICA MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA GH GH ESTROGENI ATROFIA MUSCOLARE OSTEODISTROFIA ATROFIA TESTICOLARE IGF-1, IGFBP-3, IGF-1, IGFBP-3, IGFBP1 IGFBP1 IPOTALAMO FALSI NEUROTRASMETTITORI SEROTONINA ACETILCOLINA IPOFISI SENSIBILITA GHRH TRH SRIH

35 IPOFISI TIROIDE (ALTERATA MORFOLOGIA) CIRROSI EPATICA SCOMPARSA RITMO CIRCADIANO TSH PULSATILITA TSH ALCOL VIRUS AUTOIMMUNITA TRH PULSATILITA ? TSH T 3 T 4 FT 4 rT 3 TSH T 3 T 4 FT 4 rT 3 TSH T 3 T 4 FT 4 TSH T 3 T 4 FT 4 IPOTIROIDISMO LATENTE IPOTALAMO MALNUTRIZIONE IL-1, IL-6, TNF- MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA

36 IPOTALAMO IPOFISI GONADI CIRROSI EPATICA ALCOL E2 E1 E2 E1 LH FSH LH FSH GnRH GnRH GINECOMASTIA, IMPOTENZA, LIBIDO, OSTEOPOROSI, MASSA MUSCOLARE CELLULE STELLATE CELLULE STELLATE FIBRILLOGENESI FIBRILLOGENESI HCC HCC TESTOSTERONE TESTOSTERONE REGRESSIONE ONTOGENETICA (citochine) IPERTENSIONE PORTALE HCC HCC MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA E2 E1 E2 E1 IGF-I IGF-I

37 KAYMAKOGLU, J GASTROENTEROL 1995 MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA

38 RAMBALDI, AM J GASTROENTEROL 2002

39 Un giorno Brown-Séquard racconta all Accademia di Medicina di Parigi che un suo paziente gli aveva narrato che quando egli si procurava delle eccitazioni voluttuose, ma non tali da giungere alla piena soddisfazione del bisogno sessuale, provava dopo un benessere insolito… Brown-Séquard allora pensa che, dunque, il succo segregato dai testicoli deve avere una azione benefica sul sistema nervoso… e che, per conseguenza, l iniezione di sperma doveva far bene ai nervosi…. Ebbene, sopra idee tali, gabellate per esperienza, si sono fabbricati preparati, si sono fondati gabinetti di cura, si sono quasi creati dei medici specialisti, sono state deluse le speranze e alleggerite le tasche di mille malati. Augusto Murri

40 Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: Infezione da HCV Associazione dellepatopatia a sindromi complesse Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) Ipertensione portale Colestasi

41 Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Correlate a: Infezione da HCV Associazione dellepatopatia a sindromi complesse Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica) Ipertensione portale Colestasi

42 COLESTASI Ridotto flusso biliare verso lintestino Ridotta concentrazione intestinale di sali biliari Malassorbimento Ritenzione/Rigurgito Acidi biliariColesteroloBilirubina PruritoXantomatosiIttero

43 Malassorbimento Colestasi Vit A Vit D Calcio Fatt.VII Vit K Vit E Emeralopia Alterzioni cutanee Osteodistrofia Difetti coagulazione Neuropatie

44 Non cè fenomeno quasi che non possa mancare in malattie nelle quali esso pare essenziale, e che non possa esistere in malattie, dove par non debba esserci. Augusto Murri

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46 DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA % HCV nei B-LNH 25.7USA NO 1.4USA Missouri USA LA 0.2Canada 11.3Giappone 0UK 29/23Romania/Ungheria Francia Spagna 9.4Svizzera 19.8Italia Negri,2004 Int J Cancer:111, 1-8

47 Perché una differente distribuzione? Fattori genetici/etnici Prevalenza di HCV nella popolazione generale Genotipo virale Istologia del LNH

48 Ipotesi patogenetiche LINFOTROPISMO dell HCV: ruolo oncogeno diretto (?) STIMOLO CRONICO DEL SISTEMA IMMUNITARIO DELLOSPITE: facilitazione allo sviluppo e selezione di cloni abnormi

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58 LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF ALGORITMO DIAGNOSTICO GENERALE DELLA COLESTASI Sospetto di colestasi (sotria clinica, test biochimici, prurito, ittero) Vie biliari non dilatate CPR M Biopsia epatica Ecografia epato- biliare Tests specifici per colestasi intraepatiche Ostacolo visualizzato Vie biliari dilatate CPR E Ostacolo non visualizzato CPR E CPR M EUS CPR E

59 LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF CRITERI DIAGNOSTICI PER CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Criteri maggioriCriteri minori AMA positività > 1:40 (IF indiretta)prurito che rihiede trattamento Biopsia epatica con lesioni deiittero con normalità della coagulazione dotti interlobulari compatibili con CBPFA > a 2 volte i valori normali IgM superiori a 2.8 g/dl Schirmer test + (<10 mm di secrezione lacrimale in 5 min) Diagnosi definitiva di CBP: 2 criteri maggiori + 2 criteri minori oppure 1 criterio maggiore + 4 criteri minori Diagnosi probabile di CBP: 2 criteri maggiori oppure 1 criterio maggiore + 2 criteri minori

60 Interferone (IFN) IFN naturale leucocitario IFN Linfoblastoide IFN -2a ricombinante IFN -2b ricombinante Beta IFN IFN peghilato

61 IPERTRANSAMINASEMIA PREVALENZA NEGLI STATI UNITI: 7.9% Solo il 31% ad eziologia definita 43.6% alcol 22.6% HCV 11% possibile emocromatosi 3.1% HBV 19% combinazione di più di uno di questi fattori - altre patologie Am J Gastroenterol 2003 STUDIO DYONISOS (ITALIA): prevalenza di enzimi epatici elevati nella popolazione generale del 21.3 % Hepatology 1994

62 Malattia da HCV Manifestazioni sistemiche e associazioni Crioglobulinemia Linfomi Glomerulopatie Neuropatie periferiche Lichen planus Porfirie Tireopatie Diabete Psoriasi Artrite reumatoide M. di Sjogren S. di Behcet

63 Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Comprende pazienti con semplice accumulo di grasso epatico (STEATOSI) o pazienti con steatosi + infiammazione ovvero con STEATOEPATITE (NASH). Il consumo di alcol deve essere < 20 g/die. Recente classificazione in 4 classi su base istologica: CLASSE 1: steatosi semplice (soprattutto macrovescicolare) CLASSE 2: steatosi con infiammazione lobulare CLASSE 3: come classe 2 + degenerazione epatocitaria balloniforme CLASSE 4: come classe 3 + fibrosi perisinusoidale e/o corpi di Mallory CLASSE 3 E CLASSE 4 = NASH

64 Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Epidemiologia In USA (studio autoptico) : Steatosi nel 70% degli obesi nel 35% dei non-obesi NASH nel 18.5% degli obesi nel 2.7% dei non obesi Wanless, Hepatology 1990 In Italia (studio ecografico - progetto DIONYSOS) : Steatosi nel 16.4% dei soggetti sani normopeso nel 75.8% dei soggetti obesi Bellentani Ann Intern Med 2000 In Giappone (studio ecografico nella cittàdi Okinawa) NAFLD nel 21% della popolazione Nomura Jpn J Med 1988

65 Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Storia naturale Il rischio a 5 anni di sviluppare cirrosi in pazienti in classe NAFLD 3 e 4 è del 15%. Il 10% di HCC in cirrosi criptogenetiche derivano probabilmente da NASH evolute Predittori clinici di istologia avanzata: età > aa, obesità severa, diabete, dislipidemia (soprattutto ipertrigliceridemia). Anche se esistono ancora pochi studi longitudinali sulla NASH la sopravvivenza a 5 e 10 aa è stimata essere rispettivamente 67% e 59% Studi preliminari sembrano suggerire un decorso migliore per i pazienti in classe NALFLD 1 e 2.

66 Fisiopatologia Acidi grassi liberi TNFalfa Deficit di leptina o resistenza Predisposizione genetica Insulino-resistenza Altri fattori: farmaci tossici (es. solventi idrocarburi) deficit di colina Accumulo di grasso Danno cellulare (steatoepatite) Fibrosi - cirrosi Infiammazione Cambiamenti morfologici danno diretto degli acidi grassi liberi stress ossidativo anomalie mitocondriali Polimorfismi (citochine?) Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

67 IPERTRANSAMINASEMIA Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici Vista lassociazione con linsulino-resistenza è sempre bene stimare la sensibilità allinsulina mediante uno dei seguenti metodi: HOMA index calcolato come: insulina a digiuno x glicemia a digiuno / 22.5 Rapporto c-peptide / insulina Test di tolleranza al glucosio Glicemia a digiuno > 126 mg/dl = diabete Se dopo 2 h da un carico di 75 g di glucosio orale glicemia >140 < 200 mg/dl = intoll gluc glicemia > 200 mg/dl=diabete

68 IPERTRANSAMINASEMIA Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Terapia Regole generali Stop alcol Stop farmaci potenzialmente lesivi (es. amiodarone, tamoxifene, triciclici, steroidi) Aumentare lattvità fisica Diminuire lapporto calorico (ridurre grassi animali)

69 IPERTRANSAMINASEMIA Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Terapia Agenti citoprotettiviAcido ursodesosicolico Agenti antiossidantiVitamina E S-adenosil-metionina N-acetilcisteina Betaina Agenti anti-diabeticiMetformina Tiazolidinedioni (pioglitazone) Tutti hanno presentato risultati promettenti in esperienze preliminari si attendono risultati da trial randomizzati in corso

70 IPERTRANSAMINASEMIA DANNO EPATICO CRONICO – altre cause Tratti clinici salientiTest di screening Test probanti Emocromatosimalattia autosomicaSat transferr >45% Studio mutaz recessiva 1:200Aum. Ferritinemia C282Y M. Di Wilsonmalattia autosomicaBassa ceruplasmina Cupremia recessiva, 1:30000 Cupruria anemia emolitica analisi genetica Epatiti autoimmuni18% delle epatiti non viraliANA Biopsia giovani donne, g.globul Cirrosi biliare primitivaDonne di mezza età, FAAMA Biopsia associazione con altre pat autoimmuni Colangite sclerosanteGiovani uomini, FAC-ANCA Imaging biliare associazione con IBDanche SMA, ANA Deficit di Mal autosomica recessivastudio del fenotipo alfa-1-antitripsina1:2000dellalfa1antitripsina Fegato da stasiscompenso congestizioeco: dilataz HV ecocardio


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