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Chemioterapia Insieme dottrinale e metodologico volto alla ricerca di sostanze chimiche artificiali e naturali dotate di tossicità selettiva nei confronti.

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Presentazione sul tema: "Chemioterapia Insieme dottrinale e metodologico volto alla ricerca di sostanze chimiche artificiali e naturali dotate di tossicità selettiva nei confronti."— Transcript della presentazione:

1 Chemioterapia Insieme dottrinale e metodologico volto alla ricerca di sostanze chimiche artificiali e naturali dotate di tossicità selettiva nei confronti di cellule procariote o eucariote responsabili di infezioni, infestazioni, neoplasie o disordini immunologici. (P. Ehrlich, 1910)

2 IN FUNZIONE DEI DIVERSI BERSAGLI SI DISTINGUONO TRE SETTORI DELLA CHEMIOTERAPIA: 1) ANTIMICROBICA (antibatterica, antivirale, antimicotica) 2) ANTIBLASTICA 3) IMMUNOMODULANTE Dall'introduzione dei primi agenti chemioterapici (1935) la mortalità per malattie infettive e parassitarie si è ridotta drasticamente.

3 Mortalità per malattie infettive e parassitarie nel mondo industrializzato

4 Le 10 più importanti cause di morte negli Stati Uniti nel 1900 e 1997 Le 10 più importanti cause di morte negli Stati Uniti nel 1900 e 1997

5 Chemioterapia antimicrobica Chemioterapici: farmaci ottenuti per sintesi chimica (es. sulfamidici) Antibiotici: farmaci di origine naturale o semisintetica prodotti come metaboliti secondari da varie specie di microrganismi, funghi ed attinomiceti capaci di inibire la crescita di (batteriostatici) o di uccidere (battericidi) altri microrganismi (anche farmaci la cui struttura è simile a quelli naturali, ma di origine totalmente sintetica)

6 Chemioterapia antimicrobica Poiché il bersaglio della terapia chemioterapica antimicrobica è l'agente eziologico della malattia infettiva (batterio, virus, protozoo, micete o elminta) i farmaci usati a questo scopo sono "selettivi" e ben si applica a queste molecole il concetto di "tossicità selettiva" (Paul Erlich) Principali bersagli della chemioterapia nella cellula procariotica ed eucariotica

7 FATTORI DI TOSSICITA SELETTIVA

8 Spettro dazione : alcuni antibiotici (es. penicillina) agiscono prevalentemente sui batteri Gram+, altri (es. lisoniazide) agiscono solo sui batteri della tubercolosi, altri (es. le tetracicline) agiscono su un maggior numero di agenti patogeni. Questi sono chiamati antibiotici a largo spettro. Questi possono provocare pericolo disuperinfezione (es. da Candida) in quanto la distruzione della normale flora batterica può portare alla invasione delle mucose da parte di batteri patogeni Azione batteriostatica : il farmaco impedisce la moltiplicazione dellagente patogeno (es. sostanze cha alterano la sintesi proteica). Agiscono su microorganismi in fase di attiva moltiplicazione. Le difese immunitarie dellorganismo sono quelle che poi vincono linfezione. Azione battericida : il farmaco uccide lagente patogeno (e. sostanze che alterano la struttura della parete batterica).

9 Differenze molecolari tra cellule pro- ed eucariote e possibili bersagli della terapia antimicrobica Struttura cellulare ProcariotiEucariotiFarmaci Membrana cellulare Pochi steroliMolti steroliPolimixina Ribosomi 70S80SMacrolidi, Lincomicina, cloramfenicolo Parete cellulare Peptidoglicanoassenzaβ-lattamine, vancomicina

10 Penicilline, cefalosporine Polimixine Mupirocina Aminoglicosidi Tetracicline Diaminopiridina Sulfamidici Inibitori della girasi Nitroimidazoli Rifampicina Cloramfenicolo Macrolidi

11 Sulfamidici (1935) e Trimetoprim (1962) Spettro antimicrobico dei sulfamidici (batteriostatici) Streptococco pyrogenes, streptococco pneumoniae, chlamydiae, shigelle* *molti ceppi di Shigelle sono resistenti Effetti collaterali cristalluria, nausea, vomito, reazioni di ipersensibilità (cute), anemia emolitica (0.05%), agranulocitosi. NH2 SO 2 NH2 PABA Antagonisti del folato

12 Indicazioni terapeutiche tipiche dei Sulfamidici Sono poco utilizzati

13 Sulfametoxazolo + Trimetoprim Cotrimossazolo (Bactrim) Il cotrimossazolo ha uno spetto più ampio. Ha effetti battericidi Resistenza minore Effetti collaterali nausea, vomito, Stomatite, glossite reazioni di ipersensibilità (cute), anemia megaloblastica, neutropenia, citopenia Interazioni col Warfarin.

14 Indicazioni terapeutiche del Cotrimossazolo

15 Inibenti la sintesi della parete cellulare

16 Parete cellulare nelle specie Gram+ e Gram-

17 E il principale gruppo di antibiotici; allinterno di questa categoria i più importanti sono la penicillina, le cefalosporine, la bacitracina, la vancomicina ed altri più recenti. Inibiscono il processo di costruzione del peptidoglicano un indispensabile componente della parete cellulare dei batteri (in particolare di quelli Gram+).Gram La penicillina è il più rappresentativo degli antibiotici e se ne considerano due categorie: naturale e semisintetica. Quella naturale è ricavata direttamente da muffe.muffe Le seconde sono prodotte artificialmente o derivate dalla penicillina naturale per modifica o aggiunta di radicali in grado di conferire nuove proprietà allantibiotico aumentandone lo spettro dazione comprendendo anche i batteri Gram-. Le cefalosporine sono una classe di antibatterici prodotti da un fungo marino che presentano uno spettro dazione battericida simile alla penicillina semisintetica. Questi antibiotici, le penicilline e le cefalosporine, vengono chiamati b-lattamici.cefalosporineb-lattamici Inibenti la sintesi della parete cellulare

18 Formula di struttura della Penicillina G Anello beta lattamico Punto di idrolisi dalle beta-lattamasi (resistenza batterica) Gli antibiotici beta-lattamici inibiscono la sintesi del peptidoglicano, e bloccano la sintesi della parete batterica. Sono antibiotici battericidi. Hanno pochi effetti sui batteri a riposo, sono letali per i batteri in fase di moltiplicazione, poichè le pareti batteriche non ben sintetizzate non permettono la vita dei batteri in condizioni ipotoniche.

19 Indicazioni della penicillina G

20 Betalattamine e reazioni allergiche INCIDENZA REAZIONI ALLERGICHE PENICILLINA1-10% dei trattati CEFALOSPORINE0,9-3,2% dei trattati INCIDENZA REAZIONI ANAFILATTICHE PENICILLINA1/ trattati morte1/ / CEFALOSPORINEnon determinata, ma definita molto rara REATTIVITA CROCIATA Reazioni allergiche alle CEFALOSPORINE in pazienti allergici alla PENICILLINA: 4- 15% Ipersensibilità e manifestazioni allergiche con rash cutanei, dermatiti, fino a shock anafilattico. Le penicilline e i loro prodotti catabolici possono legarsi alle proteine e funzionare da apteni, stimolando la formazione di anticorpi. Allergia crociata tra penicilline e cefalosporine.

21 Effetti indesiderati delle penicilline TIPO DI EFFETTOINCIDENZA % Reazioni locali (uso parenterale)5-30 Disturbi gastroenterici (uso orale)5-20 Tossicità immunoimmediata (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre) 0,7-10 Shock anafilattico0,004-0,04 Disordini dellemostasi (alterazioni fattori coagulazione, trombocitopenia) Rara Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non) Rara Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche) 0,002-5 Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni) Dose dipendente

22 Lampicillina (Amplital) è attiva nei confronti di alcuni batteri Gram+ e Gram-, ma è inattivata dalle penicillinasi. Quasi tutti gli stafilococchi, il 50% dei ceppi di E. coli e il 15% dei ceppi di Haemophilus influenzae sono resistenti. Leventualità di resistenza dovrebbe quindi essere considerata prima di scegliere lampicillina per il trattamento delle infezioni; in particolare, non dovrebbe essere impiegata per i pazienti ricoverati senza prima aver fatto un antibiogramma che ne dimostri lefficacia in vitro. Lampicillina può essere somministrata per bocca, ma ha bassa biodisponibilità, e lassorbimento è ridotto dalla presenza di cibo. Lamoxicillina (Velamox, Zymox) è un derivato dellampicillina e ha uno spettro antibatterico simile. Per bocca è assorbita meglio dellampicillina e mostra concentrazioni plasmatiche e tessutali più alte; inoltre lassorbimento non è influenzato dalla presenza di cibo nello stomaco.

23 Lassociazione amoxicillina e acido clavulanico (Augmentin) consiste nellunione di una penicillina con un inibitore delle betalattamasi. Lacido clavulanico da solo non ha unattività antibatterica significativa ma, inattivando le betalattamasi, non permette la degradazione degli antibiotici che normalmente sono un substrato di questo enzima. Lassociazione dovrebbe essere riservata al trattamento di infezioni probabilmente o certamente causate da ceppi resistenti allamoxicillina produttori di betalattamasi. Associazione amoxicillina e acido clavulanico

24 Le cefalosporine (Cefacloro, Cefalexina) sono antibiotici ad ampio spettro usati per il trattamento di setticemia, polmonite, meningite, infezioni delle vie biliari, peritonite e infezioni delle vie urinarie. Hanno tutte uno spettro antibatterico simile, nonostante i singoli farmaci abbiano unattività differente nei confronti di alcuni microrganismi. La farmacologia delle cefalosporine è simile a quella delle penicilline, con unescrezione in prevalenza renale. Le cefalosporine penetrano in modo scarso nel liquido cerebrospinale a meno che le meningi non siano infiammate; la cefotaxima è comunque utilizzabile per le infezioni del sistema nervoso centrale (per esempio la meningite). Leffetto indesiderato principale delle cefalosporine è lipersensibilità; circa il 10% dei pazienti allergici alle penicilline lo è anche alle cefalosporine. Ad alcune cefalosporine sono state associate emorragie causate da uninterferenza con i fattori della coagulazione. Cefalosporine

25 Attivi sulla membrana batterica Ne fanno parte le polimixine, nistatina e amfotericina B. Sono antibiotici battericidi che agiscono sulla membrana batterica rendendola più debole e facendo quindi fuoriuscire il contenuto cellulare con la conseguente morte del batterio. Alcuni di questi antibiotici sono sostanze abbastanza tossiche e perciò se ne consiglia un uso locale. La polimixina può essere utilizzata per via sistemica in caso di gravi infezioni quali la sepsi.

26 Inibitori la sintesi proteica Vi appartengono antibiotici antisettici, fanno parte a questo gruppo il cloramfenicolo, le tetracicline, i macrolidi (eritromicina, claritromicina, azitromicina) e gli aminoglicosidi (gentamicina, amikacina, neomicina, tobramicina).macrolidiaminoglicosidi Sono gli antibiotici più largamente utilizzati per le infezioni batteriche; essi vanno a colpire i batteri inibendo la sintesi delle proteine. Più precisamente vanno ad impedire che le informazioni genetiche contenute nellRNAm vengano tradotte nei ribosomi e vadano a formare la catena di aminoacidi. Lantibiotico più rappresentativo di questa categoria è la streptomicina che ha la caratteristica di essere attiva sui batteri resistenti alla penicillina e ai sulfamidici. Il cloramfenicolo, leritromicina e le tetracicline sono antibiotici con un largo spettro di azione che colpiscono batteri sia Gram+ che Gram-, in particolare leritromicina è attiva su gran parte dei batteri resistenti alla penicillina e alla streptomicina, e le tetracicline non hanno effetto sui batteri dei generi Proteus, Pseudomonas e Salmonella.streptomicinasulfamidicicloramfenicolotetracicline

27 Bersagli ribosomiali di antibiotici RIBOSOMA 70S RIBOSOMA 80S (procariotico) (eucariotico) TETRACICLINE AMINOGLUCOSIDI CLORAMFENICOLO ERITROMICINA CICLOEXIMIDE PUROMICINA 30 S 60 S 40 S 50 S

28

29 Aminoglicosidi Prodotti dagli actinomicetei (batteri del terreno) o derivati semi-sintetici. Attivi sui Gram- Streptomicina Kanamicina Neomicina Gentamicina Il ribosoma batterico a 70S differisce da quello eucariotico a 80S. Gli aminoglicosidi si legano alla subunità 30S del ribosoma batterico e interferiscono col complesso di iniziazione causando lettura sbagliata del mRNA.

30 Tetracicline Sono prodotti naturali derivati da attinomiceti del suolo, o derivati semisintetici Clortetracicline (Aureomicina) Oxytetracicline (Terramicina) Doxicicline Le tetracicline si legano alla subunità 30S del ribosoma batterico. Prevengono il trasferimento degli aminoacidi attivati al ribosoma, terminando la sintesi proteica. Sono assorbite in modo incompleto dopo somministrazione orale. Tuttavia lassunzione di questi farmaci con il lette e derivati fa diminuire lassorbimento a causa della formazione di chelati non assorbibili. Chelati si formano anche con altri cationi.

31 Applicazioni terapeutiche delle tetracicline

32 La tossicità selettiva delle tetracicline come risultante di una elettiva concentrazione nella cellula batterica BATTERIO CELLULA ANIMALE TETRACICLINE Trasporto attivo (proteine di trasporto) Diffusione passiva

33 Principali effetti tossici delle tetracicline BERSAGLIOTIPO Apparato gastrointestinale Neusea, vomito, diarrea, stomatite, glossite, proctite FegatoTossicità letale Rene> azotemia, sindrome di Fanconi, diabete insipido nefrogenico CuteFototossicità, onicolisi, rash DentiColorazione, disgenesie OssaDiminuzione temporanea accrescimento SangueAnemia, neutropenia, eosinofilia, ritardata coagulazione MetabolismoEffetti catabolici SuperinfezioniCandida, stafilococchi resistenti e batteri Gram-negativi AllergiaRash, orticaria, reazioni anafilattiche, edema angioneurotico Vari> pressione endocranica, vertigini (minociclina)

34 Macrolidi Anche i Macrolidi sono prodotti naturali degli attinomiceti o sono derivati semi-sintetici. Si legano alla subunità 50S del ribosoma batterico e bloccano luscita della catena peptidica in formazione. attinomiceti Eritromicina azitromicina (Zithromax®), claritromicina (Biaxin®) sono macrolidi prescritti comunemente. Classificazione dei macrolidi in uso clinico Naturali Eritromicina Oleandomicina Spiramicina Josamicina Midecamicina Semisintetici Roxitromicina Claritromicina Fluritromicina Diritromicina Azitromicina Miocamicina Rokitamicina

35 Applicazioni terapeutiche dei macrolidi Interazioni farmacocinetiche delleritromicina

36 Effetti indesiderati dei macrolidi DISTURBI GASTROENTERICI (E 28%; R 3,1%; A 9,6%; C 8,7%) dolori addominali, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, REAZIONI ALLERGICHE (0,5%) eruzioni cutanee EPATOTOSSICITA'epatite colostatica OTOTOSSICITA'tinnito, sordità temporanea REAZIONI LOCALI somministrazione parenterale

37 Fluorochinoloni I fluorochinoloni bloccano lazione dellenzima batterico DNA girasi che apre lelica di DNA batterico quiando lelica viene aperta in preparazione di replicazione, trascrizione o riparazione.replicazionetrascrizioneriparazione Gli Eucarioti non hanno la DNA girasi. Entrano nelle cellule batteriche mediante lazione di porine. Ciprofloxacin (Cipro®), levofloxacin moxifloxacin Cipro è lantibiotico di scelta per chi è stato esposto allantrace, anche se altri antibiotici sembrano ugualmente efficaci.antrace

38 Applicazioni terapeutiche dei fluorochinoloni

39 Inibenti il metabolismo degli acidi nucleici (DNA & RNA): sono particolari antibiotici che interferiscono con il metabolismo degli acidi nucleici sia delle cellule batteriche, sia delle cellule dellorganismo ospite. Per questo motivo sono tossici anche per luomo e quindi vengono raramente utilizzati. Di questo gruppo fanno parte due tipi di antibiotici: inibenti la sintesi del DNA : gli antibiotici che fanno parte di questo gruppo, come la mitomicina, agiscono impedendo che nella cellula avvenga il processo di duplicazione del DNA; inibenti la sintesi dellRNA : gli antibiotici di questo gruppo, come lactinomicina e la rifampicina, agiscono impedendo che nella cellula abbia luogo la trascrizione del DNA, il processo durante il quale le informazioni genetiche del DNA vengono trascritte sotto forma di RNA.rifampicinatrascrizione In questultima categoria lunico antibiotico a non risultare tossico per luomo è la rifampicina (utilizzata nella tubercolosi), in quanto inibisce la sola RNA-polimerasi batterica, lenzima che nei batteri dà luogo alla trascrizione del DNA.rifampicina

40 Meccanismo dazione dei principali antimicrobici Classe di antimicrobiciMeccanismo dazione β-lattamici (penicilline, cefalosporine, ecc.); Peptidici (vancomicina, teicoplanina, bacitracina) -Inibizione transpeptidasi, e legame PBP alterazione struttura parete cellulare e lisi; - inibizione sintesi parete cellulare (vari mecc.) Polipeptidi ciclici (polimixina) Alterazione della membrana cellulare Chinolonici (Ciprofloxacina, ac. Nalidissico) Inibizione replicazione DNA per interazione con DNA girasi e topoisomerasi IV (continua)

41 Meccanismo dazione dei principali antimicrobici Classe di antimicrobiciMeccanismo dazione Tetracicline Blocco sintesi proteica per legame subunità ribosomiale 30S Macrolidi (Eritromicina, Claritromicina) Blocco sintesi proteica per legame subunità ribosomiale 50S Amminoglicosidi (Streptomicina, neomicina, gentamicina) Blocco subunità ribosomiale 30S ed errori nella traduzione mRNA proteica (continua)

42 Meccanismo dazione dei principali antimicrobici Classe di antimicrobiciMeccanismo dazione In.sintesi ac. nucleici (Sulfamidici) (Trimetoprim) In. sintesi tetraidrofolico In.diidropteroato sintetasi; In.deidrofolato reduttasi Rifamicine (rifampicina) Inibizione sintesi RNA per DNA-RNA polimerasi Nitroimidazoli (Metronidazolo) Danni sul DNA

43

44 β-lattamine, aminoglicosidi, Tetracicline β-lattamine,sulfamidici, macrolidi

45 MODIFICA DEL BERSAGLIO Betalattamine Macrolidi Cotrimoxazolo Glicopeptidi Fluorochinoloni RIDOTTA PERMEABILITA (porine, efflusso) Fluorochinoloni Betalattamine Macrolidi Tetracicline Aminoglucosidi Cotrimoxazolo INATTIVAZIONE ENZIMATICA Betalattamine Aminoglucosidi Macrolidi MECCANISMI DI CHEMIORESISTENZA BATTERICA

46 Meccanismi di sviluppo della resistenza ai farmaci antimicrobici Uso improprio dei farmaci in medicina umana e veterinaria; Uso improprio di farmaci per scopi non terapeutici.

47 Uso improprio di farmaci antimicrobici per scopi non terapeutici

48 Uso improprio di farmaci antimicrobici in medicina umana e veterinaria Antibiotico inadeguato; Dose inefficace o scarsamente efficace; Durata della terapia non congrua con labbattimento della popolazione patogena; Uso inadeguato di antimicrobico in assenza di elementi clinici e/o epidemiologici di infezione; Uso di antimicrobici in profilassi in quelle condizioni in cui non ne è documentata lefficacia.

49 Antibiotic resistance spread in food Nutritive and therapeutic treatment of farm animals with antibiotics, amounting to half of the world's antibiotic output, has selected for resistant bacteria that may contaminate the food produced. Antibiotic-resistant enterococci and staphylococci from animals are found in food when they survive the production processes, as in raw cured sausages and raw milk cheeses. When analysed in 1991 and 1995, this cheese brand had also contained different enterococci resistant to tetracycline, chloramphenicol, gentamycin, penicillin, erythromycin, lincomycin and vancomycin This cheese was the source of a Listeria monocytogenes epidemic in 20 patients in 19955……….. To preserve the life-saving potential of antibiotics, the spread of resistance genes at all levels must be stopped. Distribution routes like those between animals, food and consumers have to be interrupted. In this example, it could be achieved by using pasteurized milk for cheese making. The situation might also be helped by stopping the inappropriate use of the selective antibiotics in animal husbandry…… VINCENT PERRETEN, FRANZISKA SCHWARZ, LUANA CRESTA, MARIANNE BOEGLIN, GOTTFRIED DASEN & MICHAEL TEUBER Laboratory of Food Microbiology, Department of Food Science, Swiss Federal Institute of Technology, ETH-Zentrum, CH8092 Zurich, Switzerland Nature 389, (1997)

50 Efficacia clinica di un farmaco CHEMIOTERAPICO a) Tipo di meccanismo d'azione b) Distribuzione agente antimicrobico nella sede di infezione c) Raggiungimento di concentrazioni efficaci (>MIC) per tempi adeguati d) Acquisita resistenza delle specie microbiche farmaco-sensibili

51 Chemioprofilassi antimicrobica preoperatoria in chirurgia Fattori di prevenzione delle infezioni secondarie da intervento chirurgico: a.Tecnica operatoria; b.Selezione del paziente; c.Immunocompetenza dellospite; d.Entità contaminazione batterica nel campo operatorio; e.Adeguati livelli tissutali di antimicrobici (>MIC) attivi nei confronti di agenti batterici più frequentemente responsabili di infezione delle ferite operatorie per ciascun tipo di intervento chirurgico.

52 Rischio di complicanze infettive in funzione del tipo di chirurgia Tipo di chirurgia Otorinolaringoiatra Gastrica Colorettale Urologica Ginecologica Ortopedica Infezione % Feritaa distanza

53 Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia Perchè….. Rischio di infezione >5% Estrema gravità delle complicanze Pazienti immunodepressi

54 Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia ……….con quale farmaco ideale. Largo spettro; Bassa tossicità ed alta tollerabilità; Parametri farmacocinetici favorevoli (alta penetrabilità nei tessuti, lunga emivita); Battericida dose-dipendente;

55 Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia …………e quando….. Somministrazione subito prima dellintervento (1 h).

56 Chemioprofilassi antimicrobica in chirurgia

57 Sintesi della parete Metabolismo dellacido folico Duplicazione del DNA (DNA girasi) RNA polimerasi DNA-dipendente Sintesi proteica (inibitori del ribosoma 50S) Sintesi proteica (inibitori del ribosoma 30S) Membrana cellulare


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