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IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO DORGANO HLA DR HLA A-B APC T4+ cells T8+ cells APC T4 Classe II T3 Ag T8 Classe I T3 B2 T Helper T Citotossiche Macrofago IL-1.

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2 IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO DORGANO HLA DR HLA A-B APC T4+ cells T8+ cells APC T4 Classe II T3 Ag T8 Classe I T3 B2 T Helper T Citotossiche Macrofago IL-1 IL

3 IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO DORGANO 1999 Self antigen presenting cell Alloantigen presenting cell TCR Self MHC classe II + Allopeptide CD4 T cell CD4 T cell TCR RICONOSCIMENTO INDIRETTO Allo MHC Classe II RICONOSCIMENTO DIRETTO CD4 T cell citochine + espansione clonale Macrofago attivato B cell CD 8 TCR Graft cell MHC class I Citotossicità diretta Produzione alloanticorpi Ipersensibilità ritardata

4 Il riconoscimento solo dellantigene non è sufficiente ad attivare pienamente i CD4, occorre un secondo segnale costimolatore che proviene da altre interazioni recettoriali. LFA1 ICAM-1 CD28 B7 APC CD3 TCR MHC Classe II CD4CD45 ? CD154 CD40 CD2 LFA3 ICAM-1 LFA1 INTERAZIONI COSTIMOLANTI MEGLIO CARATTERIZZATE: - CD 28/B7 - CD 154/CD40 T cell Anticorpi monoclonali o agenti bloccanti questi recettori di superficie a livello ancora sperimentale sono effettivamente immunomodulatori

5 PER UNA BUONA SOPRAVVIVENZA DEL TRAPIANTO RENALE. Riduzione delle crisi di rigetto acuto (attualmente 25%) Ripresa diuretica immediata (brevi tempi di ischemia fredda, evitare nefrotossicità) Matching HLA ? Trapianto da vivente anche da non apparentato Dose nefronica ottimale

6 SIERO ANTILINFOCITARIO ALG SIERO ANTITIMOCITICO ATG MONOCLONALI OKT3 DACLIZUMAB BASILIXIMAB STEROIDI AZATIOPRINA CICLOSPORINA MICOFENOLATO TACROLIMUS SIROLIMUS SDZ-RAD FTY 720

7 ATG/ALG Target molecolare Antigeni multipli o cellule linfoidi Effetti molecolari Lisi complemento mediata Opsonizzazione e clearance Modif. recettori di superficie Side effects Malattia da siero Piastrinopenia Granulocitopenia OKT3 CD3 T cells Lisi complemento mediata Opsonizzazione e clearance Modifiche recettore CD3 Cytokine release syndrome (febbre cefalea, edema polm) DACLIZUMAB BAXILIXIMAB Anticorpi monoclonali umanizzati che bloccano una sub -unità del recettore dellIL2 Lunga emivita, rarissimi effetti collaterali.

8 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo

9 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo STEROIDI

10 ANTICALCINEURINE CICLOSPORINA FK 506 (TACROLIMUS)

11 CyA Refreshing CyA Refreshing

12 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo Ciclofillina CyA

13 CICLOSPORINA Microemulsione (Neoral) - Maggiore biodisponibilità e stabilità ematica Effetti collaterali: NEFROTOSSICITA (anticalcineurina) Irsutismo Ipertrofia gengivale (soprattutto se associata a Calcio antagonisti) Iperuricemia Iperglicemia Ipercolesterolemia Disturbi neurologici (tremori soprattutto) Tendenza ad ipertensione e ritenzione idrosodica Ipomagnesiemia Target trough levels T2 > 800 ng/ml -

14 CICLOSPORINA CURIOSITA Stimola la produzione di TGF-Beta: - Aumento matrice mesangiale - Induzione in vitro di transdifferenziazione neoplastica ACE inibitori e ANGIO II inibitori a livello sperimentale riducono lespressione di TGF-beta

15 CICLOSPORINA Interferenze Farmacologiche Livelli ematici Cimetidina Ciprofloxacina Clotrimoxazolo Eritromicina Diltiazem Conazolici Ca-Antagonisti Naringenina Barbiturici Anticonvulsivanti Rifampicina Isoniazide Induttori enzimatici

16 FK 506 some news FK 506 some news

17 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo FK binding protein FK 506

18 FK 506 (Tacrolimus) Anticalcineurina molto più potente della Ciclosporina forse per maggiore affinità di legame Minor dipendenza dal ricircolo entero-epatico e maggiore stabilità ematica (più lenta la modificazione dei levels 48 h) Minor incidenza di rigetti acuti nei trial controllati Impiegato per os nel rescue treatment dei rigetti o conversioni mirate, oppure quando si vuole sospendere lo steroide Dose 0.2 mg/Kg/die Trough level 8-15 ng/ml Recentemente usato il succo di pompelmo per aumentare la dose di picco ai cattivi assorbitori

19 FK 506 (tacrolimus) Effetti collaterali: NEFROTOSSICITA (Anticalcineurina) NEUROTOSSICITA IPERGLICEMIA Bassa incidenza di: Iperlipidemia Irsutismo Ipertensione arteriosa

20 Riassunto complicanze potenziali degli inibitori delle calcineurine CyA FK506 Nefrotossicità Neurotossicità Intoll. Glucidica Irsutismo Ipertensione Iperplasia Gengivale Dislipemia ++ +

21 AGENTI ANTIPROLIFERATIVI AZATIOPRINA MICOFENOLATO SIROLIMUS

22 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo

23 A Z A T I O P R I N A mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm mmmmmmm

24 AZATIOPRINA Analogo delle purine che inibisce la sintesi del DNA impiegato sin dal Ricordarsi sempre dellinterazione nefasta sul midollo dellassociazione con lallopurinolo perché ne aumenta a dismisura lemivita non essendo in grado di degradarla Principale effetto collaterale: soppressione midollare Curiosità: Esistono demetilatori veloci e lenti dellazatioprina e questo ne spiega la particolare sensibilità midollare in alcuni individui

25 MICOFENOLATO Alternative? MICOFENOLATO Alternative?

26 MICOFENOLATO MOFETILE Inibitore altamente selettivo reversibile e non competitivo della inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Enzima cruciale nella sintesi de novo della guanosina I linfociti proliferanti sono avidi e completamente dipendenti dalla sintesi de novo della guanosina. Mentre molte altre cellule vivono benissimo sfruttando la sola via di salvataggio I nucleotidi della guanosina sono anche implicati nella glicosilazione delle molecole di adesione linfocitaria e monocitaria. Questo sarebbe il razionale per cui il micofenolato dovrebbe teoricamente ridurre la proliferazione di matrice extracellulare (vedi sclerosi e rigetto cronico)

27 MICOFENOLATO MOFETILE Dosaggi: max impiegati attualmente 2 g/die, mantenimenti con 1 g/die Effetti collaterali: Gastrolesivo (utile associazione con inibitori pompa protonica) Diarrea (riducendo la dose migliora) Meno frequentemente: leucopenia, epatopatia Possibilità di maggiori infezioni (CMV principalmente) Curiosità: probabilmente inibisce un enzima che è alla base della crescita dello Pneumocistiis Carinii Ricordarsi aggiustamento posologia in IRC (non codificato) Non interferenze con lallopurinolo

28 MICOFENOLATO MOFETILE Riduzione dei rigetti acuti del 50% e minori dosi di steroide Follow-up a tre anni no improvement of long-term graft survival Impressione clinica: Immunodeprime più dellazatioprina, ma se per questa la conta leucocitaria era un marker di immunodepressione, con il micofenolato esponiamo i pazienti a overimmunosuppression senza accorgercene (tumori) e le bassi dosi a volte sono meno immunosoppressive dellazatioprina stessa..

29 RAPAMICINA News RAPAMICINA News

30 APC Costimolazione Stimolo antigenico TCR Ca2+ Calcineurina attivata NFAT P Interleukin-2 gene promoter Interleuchina 2 Recettore interleuchina 2 Ciclo cellulare G1 M S G2 Sintesi purine de novo mTOR FKBP RAPAM FKBP

31 RAPAMICINA (Sirolimus) La rapamicina blocca la progressione del ciclo cellulare e non è NEFROTOSSICA La sua attività non si limita alle cellule linfoidi, ma in vitro inibisce la proliferazione di cellule tumorali non linfoidi e dei fibroblasti (a concentrazioni + elevate) Sembrerebbe più razionale il suo impiego in associazione a Ciclosporina che FK506 vista laffinità recettoriale Dose in mg 2-8 mg/die Commercializzata a Marzo Trough levels variabili ancora in base ai trial e dosaggio centralizzato in Inghilterra al momento

32 Studi clinici in Fase III hanno evidenziato: Associazione CyA + Steroide + Rapa max 10% di rigetti acuti Ad un anno lo steroide è praticamente sospeso a tutti i pazienti RAPAMICINA (Sirolimus)

33 Effetti collaterali IPERLIPIDEMIA PIASTRINOPENIA ARTRITI (potenziano la CIPS?)

34 RAPAMICINA (Sirolimus) INTERFERENZE FARMACOLOGICHE CONOSCIUTE AUC Ketoconazolo Diltiazem Neoral FK506? Barbiturici Rifampicina

35 SDZ- RAD

36 FTY 720 The Future? FTY 720 The Future?

37 Ancora scarse le informazioni ma: Dovrebbe partire un trial fase IIb a Torino Modificherebbe l homing linfocitario Nessun effetto collaterale sinora dimostrato Compresse per os Utilizzato in associazione a CyA FTY 720

38 Alcune pozioni attualmente in uso

39 Induzione: Baxiliximab Mantenimento: Ciclosporina + micofenolato + steroide FK steroide FK azatioprina + steroide FK Micofenolato + Steroide Ciclosporina + rapamicina + steroide (poi sospensione CyA) Ciclosporina + RAD + steroide per otto giorni Possibili conversioni: Ciclosporina vs FK sospensione steroide Rapamicina + riduzione dose CyA + sospensione steroide Micofenolato + riduzione dose CyA + sospensione steroide

40 Sarà teoricamente possibile un trapianto senza inibitori delle calcineurine attualmente nefrotossici

41 E già possibile concertare terapie di mantenimento con sospensione rapida dello steroide (ottava giornata)

42 Grazie per la vostra attenzione !!!!


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