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Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapia Maria Leone Maria Leone Specializzanda in Neurologia Università degli Studi di Modena e Reggio.

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Presentazione sul tema: "Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapia Maria Leone Maria Leone Specializzanda in Neurologia Università degli Studi di Modena e Reggio."— Transcript della presentazione:

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2 Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapia Maria Leone Maria Leone Specializzanda in Neurologia Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena Divisione di Neurologia Direttore: Prof. Paolo Nichelli Realizzato in collaborazione con la dr.ssa Giuliana Galassi, responsabile dellAmbulatorio Neuromuscolare della divisione di Neurologia

3 La Giunzione Neuromuscolare

4 Canali nei recettori dellACh

5 Recettore dellACh LAChR è una grande glicoproteina composta di 5 subunità (due subunità, una e una, oltre ad una subunità nella forma fetale del recettore o una subunità nella forma adulta) sistemate intorno ad un canale centrale che attraversa la membrana muscolare. I siti di legame dellACh sono presenti su entrambe le subunità.

6 Anticorpi anti-AChR (Drachman 1994) Gli anticorpi anti-AChR possono essere individuati nel sangue della maggior parte dei pazienti con MG. Questi anticorpi sono eterogenei, ma è probabile che la maggior parte di essi sia diretta contro una regione della porzione extracellulare della subunità dellAChR*, definita Regione Immunogenica principale (MIR). Levento iniziale della MG probabilmente è costituito da una rottura della tolleranza immunologica alla MIR, a cui seguono la produzione di anticorpi e la lisi mediata dal complemento della membrana muscolare postsinaptica.*

7 Produzione di anticorpi e lisi mediata dal complemento con danno alla Membrana Post-sinaptica (Engel et al, 1977; 1987) Il complemento lega i complessi Ab-AChR Membrane-attack complex (MAC) si formano sulla membrana La membrana post-giunzionale viene danneggiata: Si riduce il n° di digitazioni post-sinaptiche Si riduce il n° di recettori post-sinaptici Si allarga lo spazio sinaptico

8 Osservazioni che sottolineano leziopatogenesi immunomediata della MG (Drachman, 1994) La rimozione dei fattori circolanti, compresi gli anticorpi, causa un rapido e netto miglioramento in molti pazienti con MG. La reinfusione di componenti linfatici a elevato peso molecolare, probabilmente IgG, può far regredire questo miglioramento entro 30 minuti. Si può ottenere il trasferimento passivo del blocco neuromuscolare della MG iniettando agli animali IgG di pazienti affetti. La miastenia neonatale transitoria è una forma di trasferimento passivo presente in condizioni naturali; in tale situazione, gli anticorpi di madri miasteniche passano la placenta raggiungendo il feto, causando una forma temporanea di miastenia che si risolve quando gli anticorpi vengono eliminati dal neonato. Gli anticorpi anti-AChR aumentano la degradazione dell AChR quando applicati a tessuto muscolare in coltura.

9 Gli anticorpi si legano ai AChRCross-linked AChRs vengono rapidamente endocitati I AChR vengono degradati Pochi AChR restano sullamembrana Post-giunzionale Modulazione dei recettori post-sinaptici dellAch da parte di anticorpi anti-AChR : degradazione AChR

10 MG sieronegative Sebbene i livelli di anticorpi anti-AChR siano usualmente piu elevati nei pazienti con malattia più grave, esiste alta variabilita tra i pazienti. Vi sono circa 20% di pazienti adulti con MG generalizzata e bambini nei quali gli anti-AChR non sono individuati. E possibile che il livello di anticorpi nel siero non rifletta la quantità di anticorpi attaccati alla placca muscolare ( Engel et al. 1977; Engel & Arahata 1987 ). In un recente lavoro, Hoch et al. (2001), hanno individuato, nel 70% di casi di MG sieronegative, la presenza di anticorpi rivolti contro altri recettori a sede sulla superficie della membrana muscolare i c.d. recettori MuSK. Il rilievo di anticorpi anti-MuSK nel 70% di MG negative, ha consentito di ipotizzare lesistenza di due forme immunologicamente distinte della malattia ( Hoch et al ).

11 Ruolo dei Linfociti T nella patogenesi della MG ( Drachman 1994 ) Nei pazienti miastenici sono stati identificati Ab IgG anti-AChR sia nel siero sia legati a livello della placca terminale; è verosimile, pertanto, che cellule T inducano cellule B anti-AChR a sintetizzare isotipi di IgG. Nel siero e nel timo dei pazienti miastenici sono state trovate anche cellule T CD4+ reattive anti-AChR. La timectomia, che determina un miglioramento in molti pazienti con MG, riduce la reattività anti-AChR delle cellule T circolanti.

12 Ruolo del Timo nella MG (Hohlfeld & Wekerle, 1994; Schonbeck et al. 1992) Il timo ha un ruolo fondamentale, sebbene non del tutto identificato, nella MG. Esso è anormale in circa il 75% dei pazienti con MG: in circa il 65% è iperplastico, con la presenza di centri attivi germinativi, mentre il 10% dei pazienti hanno tumori timici (timomi). Le cellule simil muscolari allinterno del timo (cellule mioidi), che portano AChR sulla loro superficie, possono funzionare come sorgente di antigene e scatenare la reazione autoimmune entro la ghiandola timica che poi conduce alla malttiua.

13 Epidemiologia Colpisce tutte le razze. Incidenza: 1: ab/anno Prevalenza: / ab. F>M Fascia detà colpita aa. Distribuzione bimodale:20-30 aa F aa M

14 Manifestazioni Cliniche allEsordio (Simpson 1960) mm. oculare estrinseca (ptosi palpebrale, diplopia) 60% mm. laringo-faringo-palatina (disfonia, disartria, disfagia) 20% mm. distale arti sup., prossimale arti inf.8-12%

15 Manifestazioni Cliniche allEsordio (Joint 1998) Ptosi, diplopia, visione offuscata53 % Ipostenia aa inferiori10 % Astenia generalizzata9 % Disfagia6 % Voce nasale5 % Difficoltà a masticare4 % Ipostenia della m. faccia3 % Ipostenia dei m. del collo3 % Ipostenia della m. delle braccia3 %

16 Forme Cliniche (Osserman 1958; Osserman/Jenkins 1971) I. Miastenia oculare (15-20%). II. a) Miastenia generalizzata di grado lieve (30%), esordio graduale, con frequente inizio alla muscolatura oculare estrinseca e successivo interessamento di quella bulbare, senza, tuttavia, interessamento respiratorio; buona risposta alla terapia anticolinesterasica. b) Miastenia generalizzata di grado medio (20%); modalità di esordio e diffusione come in a, ma minore risposta alla tp. anticolinesterasica. III. Miastenia acuta fulminante (11%); grave ipostenia della muscolatura bulbare, scheletrica e precoce deficit della muscolatura respiratoria. Evoluzione rapida, con crisi miastenica entro sei mesi. IV. Miastenia tardiva grave (9%): sono casi appartenenti al gruppo I e II in cui, almeno due anni dopo linizio, il quadro clinico si aggrava improvvisamente o gradualmente sino talora a quadri del tipo III.

17 Decorso e prognosi Distretti muscolari coinvolti nel corso della malattia M. oculare estrinseca 90 % M. laringo-faringo-palatina 80 % M. prossimale arti sup 80 % M. distale arti sup./prossimale arti inferiori 70 % Le ricadute possono essere provocate dagli stessi fattori implicati nellesordio (affaticamenti, infezioni, vaccinazioni, mestruazioni, gravidanza, ecc.). Nei casi ad inizio oculare, se dopo due anni il disturbo non ha interessato altri distretti, vi sono buone probabilità che la miastenia rimanga confinata ai muscoli oculari, e che la prognosi sia benigna; il 20% dei casi apparterrebbero a questo tipo.

18 Diagnosi Storia clinica EON Positività ad almeno due dei tre test diagnostici, preferenzialmente quello sierologico ed elettrofisiologico (il test farmacologico, rispetto ai precedenti è meno sensibile e scpecifico). Tra gli altri test diagnostici, in genere non richiesti, possono essere utili: Biopsia muscolare. Test di movimenti oculari. Valutazione genetica per difetti nelle subunità di AChR.

19 Test con anticolinesterasici Si usa ledrofonio, per la rapida insorgenza (30s) e la breve durata (circa 5 min) del suo effetto. Si somministra una dose iniziale di 2 mg di edrofonio per via e.v. Se si verifica un miglioramento definito, il test è considerato positivo e concluso. Se non ci sono modificazioni, si da al paziente una dose addizionale di 8 mg per via e.v. La dose è somministrata in due parti perché alcuni pazienti reagiscono alledrofonio con spiacevoli effetti collaterali quali nausea, diarrea, salivazione, fascicolazioni e raramente sincope. Latropina (0,6 mg) dovrebbe essere a portata di mano per essere somministrata per via e.v.

20 Test al Tensilon Falsi positivi si verificano saltuariamente in pazienti con altri disturbi neurologici, come la sclerosi laterale amiotrofica e in quelli che reagiscono al placebo. Possono anche verificarsi falsi negativi o test equivoci. In alcuni casi è utile usare un farmaco a lunga durata dazione come la neostigmina, data per via orale, dato che questa concede più tempo per una valutazione dettagliata della forza. PrimaDopo

21 Anticorpi antirecettori acetilcolinici Anticorpi antirecettori acetilcolinici Gli anticorpi anti-AChR sono individuabili nel siero di circa l80% di tutti i pazienti con MG generalizzata, ma solo in circa il 50% dei pazienti con MO. La presenza di anticorpi anti-AChR è diagnostica di MG, ma se assenti non escludono la malattia. Il livello di anticorpi anti-AChR che si misura non correla esattamente con la gravità della MG nei diversi pazienti. Una diminuzione del livello di anticorpi provocata dalla terapia spesso si correla con un miglioramento clinico.

22 Esami elettrodiagnostici La stimolazione ripetitiva del nervo spesso offre utile evidenza diagnostica di MG. La terapia anticolinesterasica dovrebbe essere interrotta almeno 6 h prima del test. È meglio testare i muscoli ipostenici o i gruppi muscolari prossimali. Il nervo viene stimolato 10 volte con impulsi aventi una frequenza di 2 o 3 Hz. Negli individui normali, lampiezza dei potenziali dazione Motori Composti (CMAP) non cambia a queste frequenze di stimolazione. Nei pazienti miastenici cè una riduzione nellampiezza delle risposte evocate superiore al 15 % tra I e IV-V stimolazione a riposo. Potenziamento PT e esaurimento dopo 2 min.

23 EMG a singola fibra E riservata a pazienti selezionati in cui altri test sono risultati negativi o equivoci. normale jitter aumentato in MG

24 Diagnosi differenziale Sindrome di Lambert-Eaton: Clinica: risparmia la MOE; ipo-areflessia OT Patogenesi: presinaptica, paraneoplastica nel 60% dei casi (microcitoma polmonare), nel 33% non si riscontra alcuna neoplasia di base * EMG: incremento della risposta alla stimolazione ripetitiva alla frequenza di 20 Hz

25 Diagnosi differenziale Oftalmoplegia esterna progressiva: Clinica: ptosi palpebrale e paralisi dei nervi oculomotori Patogenesi: metabolica Diagnosi: biopsia muscolare e indagini genetiche Botulismo: Clinica: quadro di ipostenia arti e tronco con coinvolgimento della muscolatura oculare intrinseca (pupille dilatate) e sintomi vegetativi da blocco colinergico Patogenesi: tossica Diagnosi: importanza del dato anamnestico Prognosi: decorso rapido ed infausto

26 Diagnosi differenziale M. di Graves: Clinica: diplopia, esoftalmo, segni di ipertiroidismo Patogenesi: autoimmune Compressione estrinseca dei nervi cranici: Coinvolgimento di più nervi cranici Valutazione TC o RMN encefalo Miastenia indotta da farmaci (penicillamina, curaro, chinino, procainamide, beta- bloccanti, amminoglicosidi)

27 Approccio Terapeutico La strategia terapeutica della Miastenia si propone due obiettivi essenziali: migliorare la trasmissione neuromuscolare ridurre o neutralizzare la risposta autoimmune.

28 Approccio Terapeutico Lapproccio di base prevede luso di farmaci anticolinesterasici che, prolungando la disponibilità a livello sinaptico di ACh, migliorano la trasmissione neuromuscolare. È chiaro che quando la reazione immunopatologica ha ridotto il numero dei recettori funzionanti necessari per la trasmissione, luso di farmaci anticolinesterasici non è più efficace. La risposta alluso di anticolinesterasici diviene pertanto un utile parametro di giudizio sulla gravità della malattia e sulla necessità di un trattamento aggiuntivo.

29 Bromuro di Piridostigmina (Mestinon 60 mg) ( 1 ora 3-4 ore) 30 mg ogni 4 h o dosaggio e frequenza in base a risposta individuale del pz + eventualmente Mestinon R 180 mg (1/2-1 cp la sera) Assenza di risposta o peggioramento clinico può precedere una crisi respiratoria Ricovero ospedaliero. Quando anticolinesterasici non sono più in grado di compensare il difetto di trasmissione NM Intraprendere trattamento PEX e\o immunosoppressivo

30 Trattamento immunosoppressivo

31 Indicazione al trattamento steroideo Forma puramente oculare. Forme generalizzate, ed in particolare con compromissione della muscolatura ad innervazione bulbare. Il trattamento steroideo, tenuto conto del possibile peggioramento iniziale, andrebbe gradualmente instaurato, nonostante le opinioni discordanti riportate in letteratura. Andrebbe gradualmente ridotto fino al raggiungimento della minima dose efficace. Particolare attenzione agli effetti collaterali, in particolare: cataratta, diabete mellito, aumento ponderale, osteoporosi, ipertensione.

32 Plasmaferesi Crisi miastenica Deterioramento clinico legato allinizio del trattamento steroideo o periodo di non efficacia iniziale del trattamento con altri farmaci immunosoppressori Preparazione allintervento di timectomia Principali indicazioni al suo impiego

33 Plasmaferesi Tra i vari schemi proposti lo scambio dell % del volume plasmatico in due sedute a giorni alterni (sostituiti con soluzione fisiologica e albumina al 5%) è risultato particolarmente efficace e ben tollerato dai pazienti. La Plasmaferesi va comunque concepita sempre in associazione con un trattamento immunosoppressivo al fine di prolungarne nel tempo gli effetti.

34 Timectomia I risultati clinici delle principali casistiche sino ad oggi pubblicate sono talvolta discordanti, ma le esperienze più accreditate consigliano inequivocabilmente la timectomia nei pazienti con timoma. Non viene consigliata per i pazienti senza timoma, affetti da forme puramente oculari. Nelle forme generalizzate (non associate a timoma), i migliori risultati sono stati osservati in pazienti con età di esordio della malattia inferiore ai 40 anni. In particolare sembrano trarne particolare beneficio i pazienti nei quali lintervento è stato effettuato molto precocemente e comunque entro il primo anno dallesordio. Particolarmente importante è la radicalità dellintervento: viene quindi consigliato lapproccio transternale allargato al fine di ottenere la rimozione di eventuali frammenti ectopici di tessuto timico.

35 Ambulatorio Malattie Neuromuscolari Da gennaio 2000 a Ottobre 2001 sono stati visti 25 miastenici Maschi (10)Femmine (15) età media 60 ± 5 57 ± 20 MO 41 MG 614

36 Classificazione Miastenia

37 Pazienti sieronegativi (4 25) Nel paziente con MG SN il trattamento isolato con anticolinesterasico non ha sortito alcun effetto Ha tratto beneficio dalla terapia cortisonica ed immunosoppressiva MG MO


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