L'appropriatezza di impiego dei nuovi farmaci target: sicurezza e tossicità delle target therapies Marta P.Trojniak Farmacista.

L'appropriatezza di impiego dei nuovi farmaci target: sicurezza e tossicità delle target therapies
Marta P.Trojniak Farmacista

Outline Reazioni avverse nelle target therapies
Tossicità degli schemi terapeutici nella pratica clinica Modalità di valutazione di efficacia/sicurezza eseguite dalle agenzie regionali-nazionali

Targeted cancer therapies
Abramson et al., AJR:200, March EGFR = epidermal growth factor receptor, ErbB2 (formerly, HER2) = human epidermal growth factor, VEGF = vascular endothelial growth factor, VEGFR = VEGF receptor, KIT = stem cell factor receptor, ALK-FP = anaplastic lymphoma kinase fusion protein.

Targeted therapy toxicities
Current targeted agents exhibit the same frequency and severity of toxicities as traditional cytotoxic agents main difference is the nature of the toxic effects Chemotherapy toxicities alopecia Myelosuppression Mucositis Nausea vomiting Target therapy toxicities Vascular Dermatologic Endocrine Coagulation Immunologic Ocular Pulmonary CA Cancer J Clin 2013;63: VC 2013 American Cancer Society, Inc. Advances in genomics and molecular biology have identified aberrant proteins in cancer cells that are attractive targets for cancer therapy. Because these proteins are overexpressed or dysregulated in cancer cells compared with normal cells, it was assumed that their inhibitors will be narrowly targeted and relatively nontoxic. However, this hope has not been achieved. CA Cancer J Clin 2013;63:

Major drug toxicities can be grouped into several categories: hypersensitivity or immune reaction; on-target pharmacology (mechanism-associated toxicity); off-target pharmacology (toxicity related to the class of agent, e.g. antibody reaction or TKI side effect, or the activation of toxic metabolites; individual genetic predisposition that impacts drug metabolism, disposition, immune responses and end-organ responsiveness. Sariah Liu ⇑, Razelle Kurzrock, Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 883–891. Toxicities are a major problem in drug development. They are also of interest because, in some cases, side effects correlate with response. Understanding mechanisms of toxicity could yield ways to circumvent them and/or enable exclusion of patients who might be prone to the most severe ones Tyrosine kinase inhibitors and antibodies are two important categories of targeted agents. The intracellular domain of epidermal growth factor receptor (EGFR), vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and many other receptors has tyrosine kinase activity, and can be selectively targeted by TKIs, leading to inhibition of protein phosphorylation and ultimately blockage of signal transduction and cell arrest [3,4]. Antibodies can also target these receptors or their ligands, and are generally more specific than TKIs. Compared to conventional chemotherapy, targeted therapies are better tolerated; however they have their unique adverse effect profile. Some of these side effects correlate with target impact and may serve as surrogates for anti-tumor response [5]. Other toxicities, may be due effects of the class of agent administered, e.g., antibodies vs small molecular inhibitors, or effects on targets not relevant to tumor response (Table 1). Herein, the current state of knowledge regarding major side effects associated with targeted therapy will be reviewed with an emphasis on correlation between adverse effects and clinical response, as well as genetic variations (Table 2) that impact the susceptibility to side effects. Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 883–891.

Toxicities Associated With Signal Transduction Inhibitors
FIGURE 1. Toxicities Associated With Signal Transduction Inhibitors.*Associated predominantly with monoclonal antibodies. ATE indicates arterial thromboembolism; CSR, central serous retinopathy; HZV, herpes zoster virus; LV, left ventricular; PAH, pulmonary arterial hypertension; PAOD, progressive arterial occlusive disease; RVO, retinal vein occlusion; SCC, squamous cell cancer; VTE, venous thromboembolism. CA Cancer J Clin :242013; *Associated predominantly with monoclonal antibodies. ATE indicates arterial thromboembolism; CSR, central serous retinopathy; HZV, herpes zoster virus; LV, left ventricular; PAH, pulmonary arterial hypertension; PAOD, progressive arterial occlusive disease; RVO, retinal vein occlusion; SCC, squamous cell cancer; VTE, venous thromboembolism. 6

Toxicities Associated With Drugs Modulating the Immunologic Response
Toxicities Associated With Drugs Modulating the Immunologic Response. CTLA4 indicates cytotoxic T-lymphocyte antigen 4; IMiDs, thalidomide and its analogues; MHC, major histocompatibility complex; PD-1, programmed death 1; PD-L1, programmed death ligand. CA Cancer J Clin :242013; , Toxicities Associated With Drugs Modulating the Immunologic Response. CTLA4 indicates cytotoxic T-lymphocyte antigen 4; IMiDs, thalidomide and its analogues; MHC, major histocompatibility complex; PD-1, programmed death 1; PD-L1, programmed death ligand 7

Mechanism-based toxicities as a biomarker of efficacy
Defining mechanism-based toxicity. In addition to being present in tumor cells, many targets of signal transduction inhibitors are also found in normal tis- sue. Side effects attributable to the mechanism of action of molecular targeted agents thus represent “on-target” mod- ulation in normal tissues. These mechanism-based toxicities can be pharmacodynamic effects of pathway inhibition and, in tumors depending on the inhibited pathway for proliferation, might be biomarkers of efficacy. The development of rash with tyrosine kinase inhibitors or monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor is associated with superior outcomes in lung, head and neck, colorectal, and pancreatic cancer studies. Corre- lated with superior efficacy in retrospective analyses of large studies in advanced colorectal, breast, and renal cell carcinoma, arterial hypertension as an adverse event of an- tiangiogenic agents may also be a marker of effective target inhibition. An association between hypothyroidism and theactivity of multitargeted tyrosine kinase inhibitors has been identified in renal cell carcinoma patients. Tumor growth addiction to the specific pathway that is effectively targeted may be the link between a mechanism-based toxicity and efficacy. The biological basis for this correlation can be pharmacological, with higher drug exposure being associated with greater toxicity and antitumor activity, and can also be genetic, because single nucleotide polymorphisms play an important role in drug pharmacokinetic and pharmacodynamic processes. Investigators have proposed that interpatient differences and associated toxicities can be exploited for dose selection and titra- tion, and clinical trials are currently exploring intrapa- tient “dosing-to-toxicity” strategies. Ultimately, the predictive value of a side effect of molecular targeted therapies requires validation in prospective trials. The Oncologist 2011;16:1729 –1740 The mechanism-based toxicities can be correlated with clinical benefit when the drug has high selectivity and adequate potency to hit the target and the tumor is addicted to the inhibited pathway. The Oncologist 2011;16:1729 –1740

Predictive value of a side effect
Differentiating between side effects that may correlate with efficacy vs those that do not Correlated with outcome Not correlated with outcome side effects that are due to the class of drugs (e.g., antibody side effects or TKI side effects) or off-target toxicities side effects between different classes of drugs are distinct, despite the same targets, they may be less likely to represent a target-based side effect managed by dose reduction, though supportive/supplemental care to ameliorate toxicities should always be considered target-based side effects side effects that are shared between antibodies and TKIs that impact the same target have been correlated with outcome management of the toxicity rather than dose reduction In general, targeted therapies are well tolerated. However, a variety of side effects are still commonly observed: rash, diarrhea, hypertension, hypothyroidism, proteinuria, depigmentation, hepatotoxicity, ocular toxicity, hyperglycemia, dyslipidemia, etc. Toxic- ities can be caused by several mechanisms including, but not limited to: (i) hypersensitivity or immune reaction; (ii) mechanism/target-related toxicity; and (iii) off-target effects that may be related to the class of agent, e.g. antibody reaction or TKI side effect, or the activation of toxic metabolites. Mechanism/target- related toxicity and off-target toxicities due to the class of agent or toxic metabolites can be due to elevated blood levels that may in turn be caused by genetic polymorphisms affecting metabolism. Alternatively, end organ sensitivity may be operative. A crucial challenge associated with toxicity is differentiating between side effects that may correlate with efficacy vs those that do not. In order to maximize salutary effects, the former would require management of the toxicity rather than dose reduction, while the latter might optimally be managed by dose reduction,though supportive/supplemental care to ameliorate toxicities should always be considered. For instance, hypertension has been associated with better outcome after administration of angiogenesis inhibitors (both VEGFR TKIs and anti-VEGF antibodies) [34,35,38–40,44] (Table 1). The fact that hypertension correlates with response is especially relevant since many studies of anti- angiogenesis agents mandated that patients discontinue drug if they developed hypertension. Hence, it is conceivable that treatment was stopped early in patients who might have done best with these agents. A better strategy might be aggressive management of side effects, especially in the setting of metastatic cancer where effective treatments are few. This issue also highlights the need to be able to differentiate between target-based side effects, i.e., those likely to be associated with outcome, vs side effects that are due to the class of drugs (e.g., antibody side effects or TKI side effects) or off-target toxicities, since the latter are less likely to be important for response. Of interest in this regard is the observation that side effects that are shared between antibodies and TKIs that impact the same target have been correlated with outcome. For instance, hypertension is associated with both VEGFR TKIs and VEGF antibodies and, similarly, both EGFR TKIs and EGFR antibodies produce similar rashes. Both hypertension and development of rash correlates with longer PFS and survival for VEGF/VEGFR inhibitors/antibodies and EGFR TKIs/antibodies, respectively [7–9,14– 16]. On the other hand, when side effects between different classes of drugs are distinct, despite the same targets, they may be less likely to represent a target-based side effect. As an example, diarrhea and hepatotoxicity are associated with a variety of TKIs, but rarely with antibodies that impact the same target. These observa- tions argue against the likelihood of diarrhea or hepatotoxicity being an on-target side effect. Not unexpectedly, to date, neither diarrhea nor liver toxicity has been shown to be associated with outcome, but the caveat is that there is also a lack of reports on this issue. Furthermore, hypothyroidism is a side effect of VEGFR TKIs but not the VEGF antibody bevacizumab; yet it has been correlated with response. Preventing the development of on-target response-irrelevant or off-target toxicities may be crucial to patient well-being and might be accomplished by several mechanisms. For instance, certain genetic polymorphisms in HLA or in drug metabolism enzymes may be associated with hepatotoxicity after TKI administration [70,71]; Patients with the latter polymorphisms might have elevated blood levels of drug and they may do better with lower doses. Monitoring drug levels in these patients, with appropriate adjustments, might be a unique way to attenuate toxicity and personalize treatment, and has preliminarily been shown to be effective with drugs such as imatinib, taxanes and 5-fluorouracil [105–107]. Eg. hypertension has been associated with better outcome after administration of angiogenesis inhibitors (both VEGFR TKIs and anti-VEGF antibodies) Similarly, both EGFR TKIs and EGFR antibodies produce similar rashes Eg. diarrhea and hepatotoxicity are associated with a variety of TKIs, but rarely with antibodies that impact the same target. Hypothyroidism is a side effect of VEGFR TKIs but not the VEGF antibody bevacizumab The Oncologist 2011;16:1729 –1740

Skin rash is commonly associated with targeted agents
Skin rash is commonly associated with targeted agents. Acnei- form rash is the main manifestation of EGFR inhibitors-associated rash, while MEK inhibitors or PI3K/AKT/mTOR inhibitors usually present with macular–papular rash. With EGFR TKIs and antibodies, the presence of skin rash correlates with higher responses rates and better outcomes [7–9,14–16]. The pathophysiology of skin toxicity may involve inflammatory changes within epidermis as a reaction to pathway inhibition, leading to loss of skin barrier protection and secondary infections [82]. Hypertension is commonly associated with angiogenesis inhibitors including VEGFR TKIs and VEGF antibodies; it therefore appears to be related to the common target of VEGF inhibitors (Table 1). The incidence rate of hypertension, based on approved labeling, is typically in the order of 20–30% but may be higher with some agents such as pazopanib and axitinib (about 40%) [5]. Mech- anism of VEGF-inhibitors-related hypertension may involve increased production of nitric oxide and prostacyclins [5], vascular rarefaction [88] and decreased glomerular filtration rate [89]. Diarrhea is another common side effect associated with TKI treatment. The incidence of grade 1 or 2 erlotinib-related diarrhea is in the range of 19–36%, with grade 3–5 being about 6% [27]. Sim- ilar incidence rates of diarrhea were observed in TKIs against a variety of targets, such as VEGFR, MEK, Raf and PI3K [22,29–31]. In contrast, diarrhea is rare with the EGFR antibody cetuximab [32] or VEGF antibody bevacizumab [33]. This dichotomy suggests that TKI-related diarrhea may be a side effect of small molecule TKIs in general, rather than an effect related specifically to target inhibition. Mechanism of TKI-related diarrhea may involve excess chloride secretion or altered gut motility [5] S. Liu, R. Kurzrock, Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 883–891

Typical Rash - EGFR TK Inhibitors Typical Rash - PI3K Inhibitors Typical Hand–Foot Skin Reaction - Multikanase Inhibitors. CA Cancer J Clin 2013;63: 11

Preventing the development of on-target response-irrelevant or off-target toxicities may be crucial to patient well-being and might be accomplished by several mechanisms. For instance, certain genetic polymorphisms in HLA or in drug metabolism enzymes may be associated with hepatotoxicity after TKI administration [70,71]; Patients with the latter polymorphisms might have elevated blood levels of drug and they may do better with lower doses. Monitoring drug levels in these patients, with appropriate adjustments, might be a unique way to attenuate toxicity and personalize treatment, and has preliminarily been shown to be effective with drugs such as imatinib, taxanes and 5-fluorouracil [105–107]. CA Cancer J Clin :242013;

Treatment algorithm for irAEs
This treatment algorithm may be followed to enable patients with melanoma to complete their 12-week course of ipilimumab. Two recent approvals for systemic therapy in melanoma have provided promise and are changing the treatment landscape, and the range of toxicity observed. These treatments can be broadly categorized aseither targeted TKIs (vemurafenib) or immunomodulatory agents (ipilimumab). The safety profile of these new agents is quite different with respect to traditional agents. TKIs are associated with fatigue, whereas immunomodulatory agents have a spectrum of almost patho- gnomonic adverse events known as irAEs. he most common adverse events seen were irAEs, which occurred in nearly 78% of patients who received ipilimumab plus dacarbazine (compared with 38.2% of patients who received placebo plus dacarbazine). In these patients, the most common irAE was elevated liver enzymes, followed by diarrhea, rash, and pruritus. American Journal of Therapeutics (2015) 22(1)

Outline Reazioni avverse nelle target therapies
Tossicità degli schemi terapeutici nella pratica clinica Modalità di valutazione di efficacia/sicurezza eseguite dalle agenzie regionali-nazionali

l nuovo modello di ricerca e sviluppo del mercato farmaceutico
dai block busters (farmaci per il trattamento delle patologie ad alta prevalenza epidemiologica e basso prezzo), ai niche busters (farmaci per il trattamento delle patologie a bassa prevalenza epidemiologica e ad alto prezzo), ovvero a farmaci specialistici (H) per la terapia di pazienti non responders, ai bisogni terapeutici inevasi (unmet clinical needs) e ai farmaci orfani per malattie rare. extension line delle indicazioni – acquisizione di ulteriori quote di mercato a partire dalla prima autorizzazione. l costante incremento della spesa farmaceutica ospedaliera non deriva da modifiche delle quote di mercato o da una sistematica iperprescrizione specialistica, ma si basa su un processo internazionale di cambiamento, da parte delle aziende farmaceutiche, del modello di ricerca e sviluppo e della metodologia della drug discovery: dai block busters (farmaci per il trattamento delle patologie ad alta prevalenza epidemiologica e basso prezzo), ai niche busters (farmaci per il trattamento delle patologie a bassa prevalenza epidemiologica e ad alto prezzo), ovvero a farmaci specialistici (H) per la terapia di pazienti non responders, ai bisogni terapeutici inevasi (unmet clinical needs) e ai farmaci orfani per malattie rare. Secondo il nuovo modello, l’acquisizione di ulteriori quote di mercato, a partire dalla prima autorizzazione, avviene attraverso la procedura di extension line delle indicazioni. In questo contesto rientrano i nuovi farmaci in oncologia, gli anticorpi monoclonali, i farmaci biologici e i farmaci per l’HIV che oggi coprono oltre il 70% della spesa farmaceutica ospedaliera. LA SFIDA Uso appropriato dei nuovi farmaci Gestione dell’incertezza nella fase di determinazione di prezzo e rimborso Gestione dell’accesso alle terapie innovative in maniera sostenibile

AIFA- negoziazione P&R
Ufficio HTA Aziende Farmaceutiche per medicinali approvati con: Procedura Nazionale Procedure Comunitarie: mutuo riconoscimento centralizzata EMA decentrata CTS stabilisce: Place in Therapy Innovatività Regime di fornitura Proposta schema rimborsabilità Il tema dell’efficiente allocazione delle risorse, del governo dell’innovazione tecnologica e della sostenibilità economico-finanziaria è presente nell’agenda di tutti i sistemi sanitari. regolazione di rimborsabilità e prezzo - coerenza tra impegno economico richiesto dai nuovi farmaci e valore (beneficio) aggiunto HTA / raccomandazioni/linee guida :il posizionamento in terapia di un nuovo farmaco, la definizione del/i comparatore/i più appropriato/i, l’identificazione degli endpoints significativi,la valutazione di rilevanza del beneficio incrementale rispetto alle alternative disponibili sul mercato. Delibera C.d.A n. 7 del 20 gennaio 2014 Regolamento recante norme sull'organizzazione e il funzionamento della Commissione consultivaTecnico Scientifica e Comitato Prezzi e Rimborso CPR: parte economica PREZZO DEL FARMACO IN ALTRI PAESI EUROPEI PAZIENTI INTERESSATI AL. TRATTAMENTO MERCATO TOTALE DELLO SPECIFICO SETTORE TERAPEUTICO STIMA QUOTA DI MERCATO/ANNO DEL PRODOTTO NEI PRIMI anni DI RIMBORSABILITÀ STIMA SPESA SSN IN € ANALOGHI RIMBORSATI E COSTO TERAPIA STUDI DI FARMACOECONOMIA (qualora presenti) RAPPORTO INCREMENTALE DI COSTO EFFICACIA (ICER) PARERE SEGRETARIATO HTA Parte clinica (CTS) •AUTORIZZAZIONE IN ALTRI PAESI extra UE ed EVENTUALI RESTRIZIONI/CONDIZIONI INQUADRAMENTO TECNICO SCIENTIFICO DEL MEDICINALE • EPIDEMIOLOGIA DELLA PATOLOGIA • PAZIENTI INTERESSATI AL TRATTAMENTO LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI • TRATTAMENTI DISPONIBILI E DEFINIZIONE DEI COMPARATORI • QUALITÀ, EFFICACIA e SICUREZZA dagli STUDI REGISTRATIVI •PARERE SEGRETARIATO HTA CPR: Contratta prezzo e condizioni negoziali di rimborsabilità Stesura e firma accordo negoziale Delibera finale AIC e pubblicazione

AIFA - regolazione P&R Negoziazione simultanea di prezzo e rimborso
Assenza (attuale) di criteri di valutazione innovatività Basso grado di trasparenza: non esistono linee guida al completamento del dossier di P&R; non esiste alcun documento di ‘appraisal’ che descriva il razionale delle scelte; Registri farmaco ed uso più esteso di MME (soprattutto di payment by result) Rinegoziazione dei prezzi in caso di nuova indicazione Rapporto con le regioni Con riferimento alle politiche nazionali vengono inquadrate le principali novità in campo regolatorio, quali:  l’attivazione della Classe C(nn),  la previsione, qualora le imprese richiedano la riunione delle procedure di rilascio dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e di classificazione ai fini della rimborsabilità e del prezzo (richiesta possibile per farmaci orfani / di eccezionale rilevanza terapeutica / ad uso esclusivo ospedaliero), che la decisone da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) su prezzo e rimborso avvenga in cento giorni,  la richiesta ad esperti del settore da parte di AIFA di revisione del cosiddetto “Algoritmo” dell’innovatività, nel più ampio contesto della politica del farmaco in Italia, caratterizzato;  da un forte orientamento al contenimento della spesa farmaceutica, la cui incidenza sulla spesa sanitaria pubblica si è ridotta dal 18,2% nel 2001 al 15,1% nel 2012;  dalla presenza di tetti sulla spesa farmaceutica territoriale ed ospedaliera, con regole specifiche di gestione degli eventuali sfondamenti, aspetto che ha rafforzato le iniziative di contenimento della spesa, ma ha contribuito a diffondere logiche di silos budgeting nel SSN;  dalla simultanea negoziazione delle condizioni di prezzo e rimborso dei farmaci, con una sistematica presenza di accordi negoziali di managed market entry (sconti; tetti di spesa per prodotto; tetti di spesa per classi; sconti sui primi cicli di terapia; rimborsi in caso di mancata risposta dei pazienti), ma con un basso livello di trasparenza del processo negoziale, non essendo disponibili pubblicamente documenti di “appraisal”, ovvero di sintesi delle evidenze e del razionale delle decisioni negoziali prese;  da tempi di accesso al mercato a livello nazionale più lunghi rispetto ad altri paesi europei. In Italia la negoziazione di prezzo e rimborsabilità avviene simultaneamente (12) sulla base, tra gli altri aspetti, del valore terapeutico aggiunto. Ad oggi il percorso di valutazione dell’innovatività (13) già approvato a luglio 2007 dalla CTS (Commissione Tec- nico-Scientifica) dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) (14) non viene più formalmente richiesto nel dossier prezzi-rimborso per il riconoscimento dell’innovatività stessa, in attesa della possibile introduzione di un nuovo percorso di valutazione dell’innovatività.Non esistono specifiche linee guida sulla scelta dell’eventuale comparatore da parte delle imprese nella sottomissione del dossier di prezzo e rimborso alla CTS e CPR (Comitato Prezzi-Rimborso) dell’AIFA. Come sopra specificato, la negoziazione delle condizioni di prezzo e rimborso è spesso associata ad accordi di rimborso condizionato, con una estesa applicazione per i farmaci in oncologia di accordi di perfomance linked reimbursement. Tali accordi hanno consentito alle imprese di mantenere i prezzi nominali dei nuovi farmaci in oncologia a un livello accettabile per casa madre e la possibilità per i farmaci a costo elevato di accedere al mercato con tassi di penetrazione, rispetto alla popolazione target, più elevati rispetto ai farmaci senza accordi (15). L’Italia è poi l’unico paese ad avere introdotto un sistema di registri farmaco finalizzati al monitoraggio d’uso e a cui sono stati collegati gli accordi di rimborso condizionato alla risposta individuale dei pazienti. n Italia, invece, è stata introdotta, con Decreto 158/2012 (convertito in Legge 189/2012) la Classe C(nn), che consente alle imprese di commercializzare il farmaco prima che venga assunta da AIFA la decisione di prezzo e rimborso, lasciando quindi l’onere della decisione sull’acquisto del farmaco a livello locale, non essendovi, a differenza di altri paesi, un fondo specifico nazionale per la copertura di tali acquisti (es. Cancer Fund inglese), con il rischio di una frammentazione del sistema e di una differenziazione nell’accesso. La reale disponibilità dei farmaci si è effettivamente realizzata in realtà in pochi casi, generalmente collegati al rilevante place in therapy del farmaco e alle evidenze di beneficio importante per il sistema. Inoltre, non essendo definite le condizioni di prezzo e rimborso a livello nazionale, l’eventuale accesso avviene sulla base di prezzi di acquisto negoziati a livello locale, con possibili differenziazioni basate sulle disponibilità di budget e un maggiore potere contrattuale da parte delle imprese: per questo motivo in alcuni casi (ad esempio per pertuzumab) sono stati raggiunti accordi che prevedono la copertura da parte delle imprese dell’eventuale differenza tra prezzo negoziato a livello locale e prezzo successivamente negoziato in AIFA. l governo dell'assistenza farmaceutica in Italia ha avuto ed ha come importante driver il controllo della spesa. L'Italia è l'unico Paese in cui esistono due tetti specifici sulla spesa farmaceutica, calcolati come quota delle risorse assegnate al SSN (Servizio Sanitario Nazionale) e con meccanismi pre-definiti di copertura dello sfondamento. indicatore importante di successo nel raggiungimento dell'obiettivo di contenimento della spesa. A fronte di questo risultato, vanno però fatte due osservazioni. La prima è che l'introduzione di tetti per fattori produttivi (cosiddetti silos budget) non riconosce il potenziale impatto di un fattore produttivo (il farmaco) su altri fattori produttivi o, più generalmente, livelli e sottolivelli assistenziali cui concorrono altri fattori produttivi. In altri termini, nella valutazione di impatto economico di un farmaco (che contribuisce a definirne il valore) vengono esclusi tutti i risparmi che si ottengono grazie al migliore profilo rischio-benefici rispetto ad alternative disponibili sul mercato. In secondo luogo, un sistematico intervento sulla spesa farmaceutica tende a non rendere attrattivo il nostro Paese per l'industria nel contesto competitivo internazionale. E' vero che gli investimenti delle imprese in ricerca, sviluppo e produzione e la loro localizzazione dipendono da diversi fattori (dalle condizioni di accesso alla ricerca clinica, al comportamento dei comitati etici, alla standardizzazione dei contratti, alla capacità organizzativa delle aziende sanitarie, ecc.), ma un quadro complesso di accesso al mercato non contribuisce all’attrattività del nostro contesto nazionale (Jommi & Paruzzolo, 2007). Un secondo elemento che caratterizza il nostro paese sono i lunghi tempi e la complessità di accesso dei farmaci. Secondo gli ultimi dati dell'European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (Efpia), aggiornati ad Aprile 2010 (Efpia, 2010), il tempo medio tra l'approvazione UE e la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale della Determina AIFA di prezzo e rimborso è di 326 giorni. I tempi di approvazione delle condizioni di prezzo e rimborso in Italia sono inferiori solo a Belgio, Portogallo e Spagna. A questi lunghi tempi di accesso a livello nazionale si aggiungono ulteriori valutazioni a livello regionale e locale. Le valutazioni di rimborso e prezzo richiedono ovviamente del tempo, anche in un contesto in cui gran parte delle informazioni viene prodotta dalle imprese ed il ruolo del pubblico è quello di valutare criticamente tali evidenze nel contesto degli obiettivi di politica del farmaco perseguiti. Non è quindi immaginabile un ingresso immediato sul mercato, a meno che tale ingresso non preveda alcuna valutazione del terzo pagatore; laddove tale ingresso immediato avviene (UK e Germania), e formalmente l'intervallo temporale approvazione e rimborso è nullo, esiste, rispettivamente, un processo molto stringente di valutazione della compatibilità di un nuovo farmaco con i valori soglia di costo-efficacia e, dal 2011, una negoziazione di sconti rispetto al prezzo di lancio di un nuovo prodotto basata sulla valutazione di beneficio incrementale. I tempi medi di accesso di quasi un anno sembrano però troppo elevati per tale processo di valutazione, in previsione anche di una successiva rivalutazione a livello regionale. La Parte I del presente rapporto ha analizzato il trend della spesa e dei consumi di farmaci biotecnologici. Per quanto tale capitolo confermi l'opinione diffusa che i farmaci biotecnologici rappresentano una importante componente della spesa farmaceutica, la relativa spesa non è cresciuta più di quanto non sia avvenuto per i farmaci complessivamente acquistati dalle aziende sanitarie. Una apparente soluzione a tale problema è stata l'introduzione (Legge 189/2012) della classificazione dei farmaci approvati e non (ancora) negoziati in una nuova classe, detta C(nn). Tale classificazione rende il farmaco disponibile (i) per i pazienti di quelle Regioni / aziende sanitarie che intendono acquistarlo (ii) a carico dei pazienti delle altre Regioni / aziende sanitarie che non intendano procedere alla copertura della relativa spesa. L'applicazione della Legge 189/2012 ai primi casi di farmaci classificati in C(nn) (ovvero aflibercept, indicato per il carcinoma colorettale metastatico resistente o in progressione dopo un regime contenente oxaliplatino, ed il biotecnologico pertuzumab, indicato in associazione con trastuzumab e docetaxel in pazienti adulti con carcinoma mammario HER2 positivo, non operabile, metastatico o localmente recidivato, non trattati in precedenza con terapia anti-HER2 o chemioterapia per la malattia metastatica) ha generato diverse polemiche, rispetto alla presunta ipotesi (non ancora verificata da dati concreti) di accessi differenziati in relazione alla disponibilità dei pazienti a pagare per tali farmaci ad alto costo. Per quanto tale polemica presenti elementi strumentali, è indubbio che la Classe C(nn) pone dei problemi di elevata potenziale iniquità di accesso sia inter-regionale che all'interno delle Regioni che decidono di non fornire ai pazienti un farmaco in C(nn) a carico del Servizio Sanitario Regionale (SSR). Ai problemi di potenziale iniquità, si aggiungono aspetti di rilevante impatto nei processi di valutazione dei farmaci. Da una parte le Regioni avrebbero l'opportunità teorica di valutare per prime il "valore" del farmaco, anche in termini di coerenza tra proposta di prezzo e valore e di sostenibilità economica. Dall'altra le imprese avrebbero la possibilità di lanciare un farmaco in tempi molto rapidi, e testare sul territorio delle condizioni contrattuali che non potrebbero non essere poi considerate nel processo di negoziazione con AIFA. Si tratta di elementi innovativi nel sistema di valutazione che, tuttavia, pongono dei grossi problemi di fattibilità in considerazione di due semplici domande: quanto le imprese sono disposte a proporre sconti rispetto al prezzo da loro liberamente determinato per avere accesso ai mercati regionali, se poi questi sconti vengono considerati nel processo negoziale con AIFA? E quanto le Regioni hanno la possibilità di valutare la coerenza tra proposta di prezzo e valore, in un contesto in cui è per loro difficile disporre delle risorse per finanziare quelli approvati? Questi interrogativi ed il rischio di un ulteriore incremento dei costi amministrativi generati da processi di valutazione frammentati, renderebbero forse più accettabile (i) la definizione di tempi certi per la negoziazione di prezzi e rimborso a livello centrale, (ii) una maggiore trasparenza nell'esplicitazione del razionale delle decisioni prese a livello centrale, affinché le stesse non vengano rimesse in discussione a livello regionale e locale, (iii) una maggiore focalizzazione delle Regioni e delle aziende sanitarie sulle condizioni per il raggiungimento di appropriatezza nel comportamento prescrittivo e sulla sostenibilità finanziaria per il SSR nel suo complesso di un nuovo farmaco. Il tema poi dell'accesso a livello locale è collegato alla grande variabilità delle politiche locali (regionali e delle Aziende Sanitarie): i prontuari regionali rappresentano solo una delle dimensioni del potenziale accesso differenziato. Una volta che i farmaci biotecnologici sono stati inseriti nei prontuari, il loro accesso e diffusione nei SSR dipende dalle diverse modalità distributive, dai processi e criteri di acquisto da parte delle aziende sanitarie e dalle azioni di governo del comportamento prescrittivo. Il terzo aspetto critico della politica del farmaco in Italia è l'attuale relativa indeterminatezza della misurazione del grado di innovatività di un prodotto. Si tratta di un aspetto importante per tre ordini di motivi: (a) la valutazione del grado di innovatività, in assenza d'uso di (o in integrazione a) indicatori che rapportino il costo incrementale al beneficio incrementale, quali il rapporto incrementale di costo-efficacia, consente di valutare (e rendere esplicito) se la proposta di prezzo di un farmaco è coerente con il suo valore; (b) i farmaci a maggiore innovatività avrebbero un percorso preferenziale nell'ingresso nei prontuari regionali / locali; (c) i farmaci a maggiore innovatività avrebbero un budget ad hoc disponibile ex-ante e non comparteciperebbero al payback dello sfondamento dei tetti ex-post. Su questo aspetto l'Italia è stata senza dubbio uno dei primi Paesi, fin dalla revisione radicale del Prontuario Farmaceutico Nazionale entrata in vigore nel 1994, ad avere introdotto alcuni principi cardine del concetto di innovatività nella prospettiva del sistema sanitario, ovvero che (i) sia necessario, in un contesto di risorse scarse, focalizzarsi sulle patologie rilevanti e che per le patologie "minori" i sistemi sanitari non possano intervenire come terzi pagatori (soluzione adottata in Italia) o debbano chiedere elevate compartecipazioni ai pazienti (soluzione adottata in diversi altri Paesi europei); (ii) l'innovatività debba intendersi in senso terapeutico, ovvero che debba esserci un valore terapeutico aggiunto per poter riconoscere un premio di prezzo ad un nuovo farmaco; (iii) che sia necessario, per quanto specificato prima, un confronto con eventuali alternative disponibili sul mercato; (iv) che la disponibilità di un nuovo farmaco senza valore aggiunto sia da considerare positiva, in quanto viene fornita un'ulteriore possibilità ad un paziente, ma che su questo nuovo farmaco le imprese non possono richiedere un prezzo superiore alle alternative disponibili sul mercato; (v) che il valore terapeutico aggiunto debba essere inclusivo di parametri, quali l'"accettabilità" della terapia per il paziente, che non si traducono in endpoint misurati in studi clinici. Una prima categorizzazione del grado di innovazione (importante, moderata, modesta e potenziale) è avvenuta nel Tale categorizzazione ha avuto un'importante applicazione immediata per il punto (c) di cui sopra (budget ad hoc per i farmaci a innovazione importante) e, indirettamente (anche mai esplicitato in modo formale) nella negoziazione di prezzi e rimborso. Tre anni dopo, la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province Autonome di Trento e di Bolzano (Atto n.197/CSR - Conferenza Stato-Regioni,18 novembre 2010) ha sancito per le Regioni e le Provincie Autonome di Trento e Bolzano l'immediata disponibilità agli assistiti, anche senza il formale inserimento dei prodotti nei prontuari terapeutici ospedalieri regionali, dei farmaci a innovatività importante / potenziale. Tale atto formale della CSR è stato ribadito dalla Legge 189/2012. In parallelo l'AIFA ha avviato un percorso di ridefinizione del processo di valutazione dell'innovatività che ha previsto da Aprile una fase di consultazione semi-pubblica, ovvero potenzialmente aperta a tutti, ma con accesso attribuito da AIFA agli esperti del settore, sulla base di specifiche informazioni/credenziali richieste. L'avvio di un nuovo percorso di valutazione dell'innovatività ha di fatto congelato l'applicabilità del precedente percorso, con il risultato che diverse imprese non hanno inserito nel proprio dossier la proposta di ranking dell'innovatività (importante, moderata, modesta, potenziale), creando quindi un periodo di "vacatio" di un criterio unico di valutazione del grado di innovatività. L'aspetto però più critico è l'assenza di trasparenza nel processo e nel razionale della valutazione dell'innovatività. Tale assenza di trasparenza è critica non solo in confronto con il contesto internazionale in cui viene prodotta documentazione pubblica che illustra il risultato ed il razionale del ranking di innovatività attribuita (ad esempio, Amélioration du service médical rendu da parte di Commission de la transparence della Haute Autorité de Santé in Francia, Der Zusatznutzen da parte di G-BA - Der Gemeinsame Bundesausschuss in Germania), ma anche rispetto ai processi di rivalutazione regionale che trovano un loro fondamento anche nella mancata esplicitazione delle evidenze a supporto delle decisioni prese da AIFA. La speranza è che con l'avvio del nuovo percorso di valutazione dell'innovatività, che dovrebbe giustamente includere elementi di analisi della coerenza tra costo e beneficio, si possa avere anche nel nostro SSN una maggiore trasparenza sul processo decisionale. L'Italia è stata poi uno dei primi Paesi ad avere introdotto degli accordi di rimborso condizionato per i farmaci, denominati in letteratura internazionale accordi di "risk-sharing" o "managed-market- entry". La stessa letteratura, sintetizzata in Jommi (2012) ha ampiamente analizzato tali accordi sotto il profilo tassonomico, del razionale, dei vantaggi e degli svantaggi e delle condizioni operative affinché possano essere gestiti. Nel nostro SSN sono stati diffusamente introdotti tali accordi, nella corretta presunzione che da una parte fosse necessario rendere i farmaci accessibili e che dall'altra le evidenze di impatto clinico, clinico-economico e finanziario non fossero sufficientemente complete da poter prendere una decisione definitiva sulle condizioni di prezzo / rimborso e, più in generale, di accesso dei farmaci. Nell'ambito degli accordi outcome-based, ovvero con rimborso/prezzo condizionato alla valutazione di esito clinico (positivo), applicati essenzialmente ai farmaci oncologici, l’AIFA ha in particolare optato per modelli centrati sulla risposta individuale dei pazienti (performance-linked reimbursement), rispetto alla conduzione di studi post-marketing tesi ad una valutazione statistica della risposta su popolazione in real-life. Tale scelta ha degli indubbi vantaggi tra cui quello di collegare in modo specifico il rimborso alla risposta (individuale) del paziente, ma richiede (i) un importante sforzo del sistema ad alimentare i sistemi informatico-informativi (nello specifico, i registri) (ii) e un elevato livello di trasparenza, affinché il sistema sia in grado di percepire che gli accordi vengano applicati in modo rigoroso ed omogeneo in tutte le realtà del SSN. Sarebbe inoltre auspicabile che la massa critica dei dati derivanti da tali registri venisse messa a disposizione del sistema della ricerca sanitaria per la conduzione di studi di diversa natura. Purtroppo ad oggi il livello di informazione / conoscenza sui registri oncologici è ancora piuttosto carente: di fatto è stato pubblicato un solo rapporto sul registro dei farmaci oncologici (AIFA, 2008). Poichè gli accordi di rimborso condizionato hanno garantito in Italia l'accesso a farmaci che in altri Paesi (ad esempio Inghilterra e Scozia) non sono stati raccomandati per il loro costo-beneficio non coerente con valori soglia ivi definiti21, ed hanno garantito la potenziale produzione di evidenze post-marketing, sarebbe auspicabile che tali accordi venissero mantenuti nei prossimi anni. Ciò però rende necessario un aumento della trasparenza nella loro gestione, una sistematica manutenzione degli stessi (prevedendo, ad esempio, una loro dismissione, non appena si siano prodotte delle evidenze sufficienti per poter rinegoziare le condizioni di prezzo e rimborso complessive) ed una verifica dell'effettiva implementazione delle procedure a livello territoriale. A fronte delle criticità sopra menzionate nella valutazione dei nuovi farmaci e nella negoziazione di condizioni di rimborso / prezzo coerenti con il valore degli stessi, l'Italia, insieme ad altri Paesi, sta assistendo da alcuni anni e, sempre più in prospettiva, ad una modifica dell'assetto competitivo dei mercati dei farmaci biotecnologici, con l'avvento dei biosimilari. La speranza riposta nell'attivazione di meccanismi concorrenziali è che un abbassamento dei prezzi unitari, derivante dalla concorrenza, produca effetti benefici in termini di accesso ai farmaci soggetti alla concorrenza di prezzo e di disponibilità di risorse per nuovi farmaci lanciati sul mercato e caratterizzati non solo da valore aggiunto, ma anche da un prezzo elevato. Nel nostro SSN, si sono moltiplicati gli sforzi a livello nazionale e, soprattutto locale, per ottenere tali benefici.

Logica value-based Impatto clinico Impatto economico
Rilevanza della patologia Alternative terapeutiche esistenti Bisogno insoddisfatto Valore (terapeutico) aggiunto Impatto economico Costo/efficacia: il farmaco è «value for money» per il singolo paziente (in relazione a disponibilità a pagare)? Budget Impact: ho i soldi per sostenere la spesa incrementale per tutti i pazienti? Per costo-efficacia si intende il rapporto tra costo incrementale ed efficacia incrementale di due alternative per lo stesso problema di salute, dove costo ed efficacia vengono misurati nel lungo periodo, ovvero fino a quando gli effetti diffe- renziali delle due alternative si sono esauriti (la prospettiva temporale nelle analisi di costo-efficacia è spesso lifetime). L’esito finale di un’analisi di costo-efficacia è rappresentato dal Rapporto Incrementale di Costo-Efficacia (RICE) ovvero dalla differenza di costo rispetto alla differenza di beneficio (ΔC/ΔB). Il problema decisionale ovviamente nasce se un nuovo farmaco è contemporaneamente più efficace e più co- stoso. Oltre alla definizione di un valore puntuale del RICE, è importante capire quanto il RICE vari al variare, entro range ragionevoli, del valore dei diversi parametri inseriti nel modello (analisi di sensibilità) e/o quale sia la probabilità che il nuovo farmaco venga accettato per diverse soglie di accettabilità del RICE. L’obiettivo dell’analisi di costo-efficacia è di esprimere un giudizio sul value-for-money, ovvero sull’investimento necessario per produrre un’unità di beneficio incrementale. L’analisi di costo-efficacia non consente quindi di valutare la sostenibilità della spesa in senso assoluto. La costo-efficacia rappresenta un utile parametro di riferimento, come strumento di valutazione del value-for-money, a fini decisionali per raccomandazioni generali, negoziazione di rimborsabilità e prezzo del singolo farmaco, definizione di sequenze terapeutiche, ecc. Si tratta infatti dell’unico strumento di valutazione di impatto economico che integra la componente di costo e di beneficio in termini comparativi. L’uso della costo-efficacia a fini decisionali è stato associato a volte alla definizione di valori-soglia di accettabi- lità del RICE, valori-soglia che richiedono un indicatore di beneficio omogeneo per tutte le terapie oggetto di valutazione. Ricetta: introdurre la costo-efficacia con eventuali range di valore soglia in un quadro però di valutazione multi-criterio : rilevanza della patologia, alternative disponibili e place in therapy, valore terapeutico aggiunto, trade-off prezzi-volumi, budget impact nella prospettiva del SSN.

Real World (effectiveness)
RCTs (efficacy) Real World (effectiveness) Can it work? Does it work in practice? Sperimentazioni Cliniche Pre-marketing Pratica Medica Quotidiana Numero illimitato pazienti Campione non selezionato Patologie multiple Durata variabile Polifarmacia Scarsa compliance Numero limitato pazienti Campione selezionato Monitoraggio intenso Durata limitata 20

Real World (effectiveness)
RCTs (efficacy) Real World (effectiveness) Divya Mishra, Jesal Vora. Non interventional drug studies in oncology: Why we need them? Perspectives in Clinical Research October-December 2010; 1 (4)

Elementi critici degli studi RCT
I risultati sono validi? I risultati sono rilevanti ? I risultati sono estrapolabili? Validità interna Forza disegno sperimentale Randomizzazione Cecità Gruppo controllo Completezza Follow-up Analisi sottogruppi Rilevanza del dato Statistica Clinica Validità esterna Rappresentatività del campione (Criteri inclusione/esclusione) Eterogenicità di esposizione (compliance, appropriatezza) Eventi rari/eventi a lungo termine-sicurezza Comparabilità degli ambienti Disponibilità dei trattamenti Studi in oncologia net clinical benefit accelerated approval surrogate enpoints Jirillo A., Trojniak MP, Evaluations of New Drugs a fter they reach the market. Health Affairs, 30:10,2011

AIFA – FARMACOVIGILANZA FASE IV POST-MARKETING SURVEILLANCE
sicurezza dei farmaci permettendo così l'adozione delle sicurezza dei farmaci permettendo così l'adozione delle sicurezza dei farmaci permettendo così l'adozione delle sicurezza dei farmaci permettendo così l'adozione delle Identificazione di reazioni avverse Identificazione di reazioni avverse Fornire informazioni sulla Allegato 1, D.Lvo 95/03 Allegato 1, D.Lvo 95/03 misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci vorevole vorevole vorevole vorevole sulla sulla sulla sulla , in , in , in , in E' l'insieme delle attività il cui obiettivo è quello modo continuativo, le migliori informazioni possibili modo continuativo, le migliori informazioni possibili per la popolazione. utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischio fa per la popolazione. E' l'insieme delle attività il cui obiettivo è quello utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischio fa per la popolazione. utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischio fa modo continuativo, le migliori informazioni possibili modo continuativo, le migliori informazioni possibili per la popolazione. utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischio fa AIFA – FARMACOVIGILANZA FASE IV POST-MARKETING SURVEILLANCE di fornire di fornire E' l'insieme delle attività il cui obiettivo è quello di fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci, permettendo così l'adozione delle misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio rischio favorevole per la popolazione. Allegato 1, D.Lvo 95/03 "Attuazione della direttiva 2000/38/CE relativa alle specialità medicinali" rare non evidenziate durante gli studi rare non evidenziate durante gli studi sicurezza e l’efficacia dei Identificazione di reazioni avverse rare non evidenziate durante gli studi pre-marketing Monitoraggio delle reazioni avverse note (Post-licensure Monitoring) Identificazione dei fattori di rischio o di condizioni pre-esistenti che possono promuovere le reazioni avverse Fornire informazioni sulla sicurezza e l’efficacia dei farmaci nel tempo. Nuova Normativa di Farmacovigilanza La normativa europea in materia di farmacovigilanza è stata modificata con l’adozione nel 2010, del Regolamento UE 1235/2010, la cui applicazione sarà operativa a partire dal prossimo 2 luglio 2012, e della Direttiva 20 10/84/UE, attualmente in fase di recepimento.Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale. Di fatto, con tale definizione, che è indipendente dal tipo di uso del medicinale, saranno oggetto di segnalazione le reazioni avverse, incluse anche quelle derivanti da interazione,errore terapeutico, abuso, misuso, uso off label, overdose ed esposizione professionale presenti nel campo n. 7 presente nella nuova scheda di sospetta reazione avversa. Pertanto si avrà un incremento delle segnalazioni a cui corrisponderà una maggiore attività di monitoraggio.La reazione avversa viene definita come:“Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale • conformemente alle indicazioni contenute nell’autorizzazione all’immissione in commercio,• agli errori terapeutici• agli usi non conformi alle indicazioni contenute nell’autorizzazione all’immissione in commercio,• incluso il sovradosaggio,• l’uso improprio,• l’abuso del medicinale,• nonché associato all’esposizione per motivi professionali”.Il sistema nazionale di farmacovigilanza è gestito dall’AIFA per lo svolgimento delle funzioni di farmacovigilanza a livello nazionale e per la partecipazione alle attività di farmacovigilanza dell’Unione europea.E’ stato inoltre utilizzato per raccogliere informazioni sui rischi dei medicinali in relazione alla salute dei pazienti o alla salute pubblica. Le informazioni si riferiscono in particolare alle reazioni avverse nell’uomo, derivanti sia dall’utilizzo del medicinale conformemente alle condizioni contenute nell’AIC sia dall’uso al di fuori delle condizioni di autorizzazione in questione, nonché alle reazioni avverse associate all’esposizione per motivi professionali.La segnalazione deve essere effettuata da un medico o da un altro operatore sanitario (farmacista, infermiere, ecc.) che nel corso della propria attività professionale osservino un evento avverso attribuibile all’uso di un farmaco, attraverso la compilazione di un'apposita scheda. Con la Nuova Normativa si assiste ad un maggiore coinvolgimento nella farmacovigilanza delle figure interessate attraverso la segnalazione diretta delle ADR sospette da parte del paziente e inclusione dei pazienti e degli operatori sanitari nel processo decisionale; • Rafforzamento della trasparenza della sicurezza dei farmaci e della comunicazione, in modo da migliorare la comprensione e la fiducia dei pazienti e degli operatori sanitari. L’AIFA facilita le segnalazioni dei pazienti offrendo loro formati alternativi di segnalazione oltre a quelli in formato elettronico misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci "Attuazione della direttiva 2000/38/CE relativa all "Attuazione della direttiva 2000/38/CE relativa all e specialità medicinali" e specialità medicinali" pre-marketing pre-marketing farmaci nel tempo. disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di

METODICHE DI FARMACOVIGILANZA
Segnalazione spontanea Studi di coorte Studi caso-controllo Monitoraggio intensivo Record linkage Banche dati su morbilità/mortalità

Il vecchio registro gestito attraverso l'accordo AIFA- Cineca
Il nuovo registro gestito attraverso piattaforma La nuova struttura dei registri consente una focalizzazione sulla patologia anziché sul farmaco e la possibilità di effettuare analisi sui risultati dello strumento. Complessivamente i registri prevedono la compilazione di sei schede per paziente: (1) la scheda di registrazione contenente dati anagrafici del paziente, regione e ospedale dove avviene il trattamento, nome del clinico che segue il paziente, data di inizio dei trattamenti; (2) la scheda di diagnosi specifica per ogni farmaco e per ogni indicazione monitorata; (3) il modulo di richiesta del farmaco in cui è indicato il dosaggio; (4) la scheda di dispensazione del farmaco compilata dal farmacista; (5) la scheda di follow up; (6) la scheda di fine trattamento (De Ambrosis, 2008). Le informazioni raccolte attraverso i registri sono sia di carattere clinico che economico- amministrativo. Sono rilevati il numero di pazienti eleggibili, il numero di pazienti trattati, la durata della terapia, la fine del trattamento, le segnalazioni di reazioni avverse ed effetti collaterali per farmaco o per indicazione. Sono inoltre monitorati il numero di confezioni dispensate per AIC, la spesa (per paziente, patologia, struttura) e la spesa rimborsata attraverso gli accordi di rimborso condizionale (Nigro, 2010). Come menzionato precedentemente esistono tre tipi di accordi, il cost-sharing, il risk-sharing e il payment-by-result (Gallo, 2010). Il primo rientra nella categoria di accordi non outcome- based, ovvero in cui l’efficacia del farmaco, così come si manifesta quando usato al di fuori dei trial clinici, non è il parametro valutativo per la risoluzione dell’accordo. Negli accordi di cost-sharing, infatti, viene applicata ex-ante una riduzione di prezzo fino al 50% per i primi cicli di trattamento, con l’intenzione di aggiornare l’accordo dopo uno specifico periodo di tempo. Nel risk-sharing e nel payment-by-result, invece, l’accordo dipende dall’esito in termini di salute del paziente: nel primo caso l’azienda farmaceutica deve effettuare una compensazione del 50% del costo del farmaco se il paziente non risponde alla terapia, mentre nel secondo caso sostiene l’intero costo del trattamento nel caso il farmaco non si rivelasse efficace (Gallo, 2010). Gli accordi di rimborso condizionato hanno avuto negli ultimi anni un'ampia diffusione nei Paesi ove le condizioni di prezzo e rimborsabilità dei farmaci sono regolamentate (Carlson et al, 2010). L'Italia è uno dei Paesi dove maggiore è stata l'applicazione di tali accordi ed in cui si è scelto che la rivalutazione, nell'ambito degli accordi outcome-based, avvenga su singolo paziente e non sulla popolazione nel suo complesso nell'ambito di studi osservazionali post- marketing (Jommi, 2012). L’accesso “governato” ai dati dei registri, previa considerazione degli aspetti di privacy, è quindi un tema importante per realizzare a pieno il potenziale dei registri. Questo aspetto è ancor più rilevante se si considera che registri potenzialmente completi a livello nazionale (quali i registri AIFA sui farmaci) non solo non sono accessibili, ma hanno anche prodotto informazioni di sintesi disponibili su web o in pubblicazioni scientifiche davvero limitate.

Registri AIFA ed uso di MEA
Managed Entry Agreements (MEA) POPULATION LEVEL PATIENT FINANCIAL /UTILISATION BASED (FBA) Sconti Accordi prezzo -volume Capping ai costi per paziente Cost-sharing - sconti sui primi cicli di terapia PERFOMANCE BASED (PBA) Coverage with evidence Development (CED) Payment by result Risk-sharing Obiettivo dei registri AIFA è il monitoraggio dell’utilizzo dei farmaci innovativi ad alto costo, al fine di assicurare il rispetto delle condizioni registrative iniziali, descrivere la popolazione che ne fa uso e raccogliere dati sulla sicurezza dei trattamenti (De Nigro, 2010). L’elevato costo di questi farmaci, la rapidità dei processi di registrazione a livello europeo e la scarsa predittività della risposta clinica hanno reso necessario promuovere l’appropriatezza prescrittiva e raccogliere dati post-marketing per stabilire l’efficacia dei trattamenti. I registri rappresentano inoltre lo strumento operativo attraverso cui vengono gestiti gli accordi di rimborso condizionato, che sono stati classificati da AIFA in: cost-sharing (compartecipazione dell'industria al finanziamento dei primi cicli di terapia), risk-sharing (rivalutazione del paziente sulla base di parametri e tempistiche concordati e rimborso del 50% del costo terapia in caso di mancata risposta del paziente) e payment-by-result (rivalutazione del paziente sulla base di parametri e tempistiche concordati e rimborso del 100% del costo terapia in caso di mancata risposta del paziente). Tali accordi vengono negoziati tra AIFA e impresa titolare della AIC al momento della contrattazione di prezzo e rimborso. Attraverso questi accordi il rischio di fallimento post-marketing non ricade più interamente sul terzo pagatore, ma è condiviso con le aziende produttrici (Jommi, 2012). La Tabella 6 illustra il funzionamento dei registri AIFA.Prescrizione Dispensazione Rivalutazione dei trattamenti Chiusura del trattamento Attivazione dei meccanismi di rimborso Fonte AIFA Il medico dell’UO compila la scheda di registrazione e la scheda di diagnosi al fine di richiedere l’eleggibilità del paziente al trattamento. Se il sistema segnala il caso come eleggibile al trattamento, il medico può compilare la scheda di richiesta del farmaco La richiesta viene notificata per alla farmacia ospedaliera. Il farmacista completa i dati indicando la specialità, la data e la quantità erogata Il clinico è tenuto ad una rivalutazione della risposta del paziente ad intervalli regolari prima di poter erogare ulteriori prescrizioni Il clinico deve motivare l’interruzione del trattamento e indicare il tipo di valutazione dell’esito eseguita Esistono tre tipi di accordi di condivisione del rischio tra AIFA e le aziende produttrici: - Cost sharing Viene effettuato uno sconto sul prezzo dei primi cicli di terapia per tutti i pazienti eleggibili al trattamento secondo le indicazioni terapeutiche - Risk sharing Viene applicato uno sconto del 50% sul prezzo terapia per tutti i pazienti eleggibili che non sono responsivi ai primi cicli di terapia - Payment by result In caso di fallimento della terapia, il prezzo viene totalmente coperto dall’azienda produttrice

Registri AIFA come opportunità
appropriatezza clinico-normativa / eleggibilità pazienti registrazione analitica dei trattamenti e controlli di dosaggio/ tossicità / ADR rivalutazioni clinico-diagnostiche e controlli dati di esito - termine di trattamento calcolo e controllo delle componenti economiche/effectiveness (cost sharing, risk sharing, payment by result, success fee) utilizzo dati per studi epidemiologici e di outcome research

Il modello EUnetHTA Il modello EUnetHTA Domain (Dimensioni): serve ad inquadrare il contesto all’interno del quale si inserisce la tecnologia, fornendo un’ampia visuale sul funzionamento e sui possibili effetti/conseguenze della stessa. Domain valutate nel Core Model di EUnetHTA: 1) Inquadramento del problema sanitario e uso corrente della tecnologia in esame 2) Descrizione e caratteristiche tecniche della tecnologia 3) Efficacia reale (Effectiveness) 4) Sicurezza 5) Costi e valutazione economica 6) Aspetti Etici 7) Aspetti organizzativi 8) Aspetti Sociali 9) Aspetti legali L’obiettivo dell’analisi di costo-efficacia è di esprimere un giudizio sul value-for-money, ovvero sull’investimento necessario per produrre un’unità di beneficio incrementale. L’analisi di costo-efficacia non consente quindi di valutare la sostenibilità della spesa in senso assoluto. L’analisi di costo-efficacia presenta diverse problematiche di tipo metodologico e interpretativo, sulle quali si rimanda alla letteratura di riferimento (1). Tra gli aspetti indagati assumono particolare rilievo la prospettiva di analisi adottata, gli indicatori di esito, l’uso di dati sperimentali versus dati di real-life, i modelli utilizzati nell’analisi. La prospettiva di analisi è particolarmente rilevante nell’analisi dei costi. Adottare una prospettiva ampia (sociale) ha il vantaggio di incorporare tutti i costi, indipendentemente dal soggetto che li sostiene. Ai fini della confrontabilità di diversi valori di costo-efficacia, l’unità di misura dell’efficacia dovrebbe essere la stessa, ovvero gli anni di vita salvati, eventualmente cor- retti per la qualità di vita (QALY). In realtà, la sopravvivenza e, soprattutto, la qualità di vita, difficilmente rappresentano gli endpoints primari di uno studio clinico registrativo: al momento del lancio del prodotto sul mercato i dati di sopravvivenza e qualità di vita devono essere quindi estrapolati dagli studi speri mentali, aumentando il livello di incertezza sulla dimen sione della costo-efficacia. È noto infine come i dati di real-life possano differire da quelli di studi sperimentali. Questo avviene sia per l’efficacia e il rischio, sia per i costi. In campo oncologico, ad esempio, essendo il prezzo dei farmaci e il costo per ci-clo di trattamento a dosaggio standard piuttosto elevati, l’effettivo dosaggio per ciclo e il numero di cicli possono sensibilmente differire tra trial e real-life e, nell’ambito della real-life, tra paziente e paziente.

Appropriatezza prescrittiva e governo della spesa a livello regionale
Prontuari aziendali/regionali Linee guida / PDTA/Indirizzi prescrittivi Obiettivi e Indicatori di appropriatezza Mercato off-patent Sistemi di remunerazione farmaci utilizzati nell’ambito di prestazioni, extra-tariffa Tetti di spesa aziendali Monitoraggio farmaci e patologie target olitiche regionali, l’analisi distingue tra quelle: che hanno agito sulle condizioni di rimborso dei farmaci (prontuari e sistemi di remunerazione dei farmaci utilizzati nell’ambito di prestazioni – di ricovero o ambulatoriali – tariffate) che impattano sulle dinamiche di mercato (azioni finalizzate a rendere più concorrenziale il mercato off-patent – cfr. supra) e sulla domanda e comportamento prescrittivo (linee-guida e percorsi diagnostico-terapeutici-assistenziali), rafforzare il monitoraggio dell’utilizzo dei farmaci e della patologie target (registri farmaco e patologia). L’analisi rileva importanti differenze nella disponibilità di farmaci nei prontuari regionali. Inoltre, mentre per i farmaci soggetti a registro e, in parte, per quelli ad alto costo, non si rilevano particolari ritardi nel loro inserimento, la designazione di farmaco orfano non sembra essere un elemento preferenziale per il loro inserimento immediato nei prontuari. E’ possibile, tuttavia, che l’accesso dei pazienti ai farmaci orfani sia indipendente dalla loro inclusione nei prontuari, anche se ciò non è esplicitamente previsto nei regolamenti delle commissioni terapeutiche regionali. La seconda azione di governo ad impatto sull’accesso ai farmaci è rappresentata dal loro finanziamento. Diversi farmaci biotecnologici sono acquistati dalle aziende sanitarie e somministrati nell’ambito di prestazioni di ricovero diurno o ambulatoriali. Tali prestazioni sono remunerate a tariffa e, data la variabilità dei dosaggi e del numero di cicli per paziente, accade in diverse circostanze che le tariffe non coprano il costo della terapia farmacologica. In questo caso, le direzioni aziendali saranno poco propense a rendere disponibili tali farmaci. Per questo motivo diverse realtà regionali hanno previsto il finanziamento retrospettivo dei farmaci, per tramite di flussi informativi specifici (File F), utilizzati, tra gli altri, per i farmaci a distribuzione diretta e per conto. Tali iniziative regionali, a volte accompagnate dalla definizione di budget per tali farmaci, sono state poi estese, per alcuni farmaci oncologici, alla compensazione della mobilità interregionale. Un ambito di particolate interesse nelle azioni di governo del comportamento clinico e, indirettamente, della domanda di prestazioni è rappresentato dalle linee-guide a dai percorsi indagati con riferimento alle esperienze regionali e, quindi in una prospettiva limitata, essendo escluse le iniziative a livello di singole aziende sanitarie. Sono stati individuati 23 tra linee-guida (8) e percorsi (15) focalizzati su patologie neoplastiche, autoimmuni e diabete e con una forte concentrazione in poche realtà regionali (Piemonte ed Emilia Romagna sono le regioni con la maggiore presenza di linee-guida e percorsi regionali). Tali linee-guida e percorsi sono spesso focalizzati sulla terapia farmacologica, in cui vengono comunque richiamate (con alcune eccezioni, soprattutto riferite all’estensione in prima linea, di solito in associazione, di antitumorali di natura anticorpale) le indicazioni AIFA. In altri termini, la definizione di linee-guida e percorsi non sembra rappresentare, nella maggior parte dei casi, un’occasione di ridefinizione o di maggiore specificazione delle sequenze terapeutiche. In generale si assiste ad uno sforzo di integrazione nei percorsi di elementi critici organizzativi e di setting assistenziale per la gestione integrata del paziente, differenziandoli quindi in modo specifico dalle linee-guida. Con riferimento infine ai registri (nazionali e locali), la relativa mappatura ha avuto per oggetto sia i registri farmaco (in particolare - ma non solo - quelli AIFA) sia i registri patologia che, potenzialmente, consentono di rilevare aspetti di natura epidemiologica (prevalenza ed incidenza), di burden of disease (mortalità, qualità della vita), di appropriatezza dell’uso delle prestazioni, di sicurezza ed efficacia in real-life, di percorso dei pazienti e di costo. L’analisi, nello specifico, è stata finalizzata ad evidenziare alcune dimensioni di processo (soggetti promotori, governance, accesso ai relativi dati) e di esito (ad esempio, pubblicazioni). Sono stati identificati ed analizzati 102 registri concernenti farmaci biotecnologici (19), prevalentemente nazionali (essenzialmente registri AIFA) e patologie per le quali sono previste terapie biotecnologiche (83 registri, di cui il 70% a livello locale e concentrati sulle neoplasie). Nonostante la ricchezza delle iniziative, il quadro che emerge è una sostanziale frammentarietà delle stesse, con riferimento sia alla copertura geografica, sia ai dati raccolti. Inoltre, gli studi condotti attraverso il lavoro di raccolta dati dei registri di patologia si limitano in molti casi ad analisi di carattere epidemiologico e all’indagine sui fattori di rischio e non vanno ad esplorare tematiche di carattere sanitario ed economico. Questa lacuna può essere in parte dovuta alla scarsa integrazione dei registri con i flussi informativi sanitari, integrazione che permetterebbe una lettura più completa di una patologia e della risposta a questa data dal sistema sanitario. L’esistenza di prontuari terapeutici locali [prontuari terapeutici regionali (PTR), di area vasta o di aziende sanitarie] agisce come sistema di governo da parte dei SSR dell’accesso ai farmaci, in un contesto di risorse limitate e di responsabilità delle Regioni sulla spesa. Il progressivo rafforzamento del carattere vincolante dei prontuari a livello regionale nei confronti delle aziende sanitarie rispecchia la devoluzione dei poteri alle Regioni in tema di sanità. Con questo strumento le Regioni creano propri percorsi di valutazione rispetto alle decisioni prese dall’AIFA in tema di autorizzazione dei farmaci, determinazione delle indicazioni d’uso e dei meccanismi di prezzo e rimborso, in aggiunta alla partecipazione dei propri rappresentati nella Commissione Tecnico Scientifica (CTS) e nel Comitato Prezzi Rimborso (CPR) presso l’AIFA stessa (SIFO, 2012). Alcuni studi (Gori et al., 2011; Russo et al., 2010) hanno analizzato l'impatto dei prontuari regionali sull’accesso, misurato come presenza di un farmaco in PTR, come tempi di inclusione in PTR o come utilizzo effettivo del farmaco nel sistema sanitario. L’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) ha valutato in maniera qualitativa l’impatto dei PTR sull’accesso ai farmaci oncologici ad alto costo (Gori et al., 2011). L’analisi individua come possibili motivi di disparità di accesso eventuali differenze di giudizio clinico tra le Commissioni Regionali, l’inefficienza nella gestione delle procedure formali, la diversa frequenza con cui le Commissioni si riuniscono e la considerazione dell'impatto economico dei nuovi farmaci. Russo e colleghi (2010) propongono un'analisi quantitativa specifica per i farmaci oncologici, per tramite di un modello di regressione, individuando le variabili predittive delle tempistiche di accesso ai farmaci a livello regionale e considerando anche come "indicatore" di accesso i tempi entro cui la popolazione eleggibile al trattamento viene parzialmente coperta dal farmaco, ovvero entro cui il farmaco raggiunge una certa quota di mercato. L’analisi individua nella presenza di un accordo di rimborso condizionato (per maggiori dettagli sugli accordi cfr. II.4.1) un fattore predittivo di rapido accesso e nella presenza di prontuari vincolanti tempi di accesso più lunghi. Altre variabili che rallentano il processo sono la presenza di un elevato prezzo ex-factory e una previsione di impatto economico consistente per il SSN nei primi 3 anni dall’immissione del prodotto sul mercato, previsione formulata dalle imprese stesse in fase di negoziazione di prezzo e rimborsabilità. Il tema dell’accesso, e delle potenziali barriere ad un corretto accesso che i prontuari locali possono rappresentare, è stato a lungo motivo di dibattito nel contesto nazionale, soprattutto in riferimento a farmaci considerati innovativi. Senza entrare nel dettaglio cronologico dei diversi provvedimenti, il tema è stato affrontato recentemente dal Decreto Legge n. 158 del 13 settembre 2012, convertito in Legge 189/2012. Al fine di garantire i livelli essenziali di assistenza (LEA) il decreto sancisce che deve essere assicurata “l'immediata disponibilità agli assistiti dei medicinali a carico del Servizio sanitario nazionale erogati attraverso gli ospedali e le aziende sanitarie locali che, a giudizio della Commissione consultiva tecnico-scientifica dell'Agenzia italiana del farmaco, di seguito AIFA, possiedano, alla luce dei criteri predefiniti dalla medesima Commissione, il requisito della innovatività terapeutica come definito dall'articolo 1, comma 1, dell'accordo sancito in sede di Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano 18 novembre 2010, n.197/CSR” (articolo 10, comma 2). L'Accordo Stato-Regioni prevede che sia garantito l’accesso immediato per i farmaci a innovatività terapeutica “importante” o “potenziale”22, secondo quanto già previsto dal sistema di valutazione sviluppato dal gruppo di lavoro guidato dal Professor Nicola Montanaro (Università degli Studi di Bologna; Motola et al. 2005) e approvato a Luglio 2007 dalla CTS dell'AIFA. Tale sistema di valutazione prevedeva due principali criteri per l’attribuzione del grado di innovatività terapeutica: la presenza di trattamenti per la stessa patologia e l’entità dell’effetto terapeutico. Sulla base di questi parametri è attribuito ad ogni farmaco un livello di innovatività (importante, moderata, modesta o potenziale, per quei farmaci che presentano un nuovo meccanismo d’azione “farmacologica” ma la cui innovatività terapeutica è ancora da testare). Sembrerebbe quindi attivato un meccanismo di garanzia per i farmaci a innovazione importante e potenziale (ma non per quelli a innovazione moderata e modesta) che prevede che il clinico possa richiederne l'uso senza che il farmaco sia stato inserito in prontuario (e senza doverne motivare la richiesta). Esistono però due aspetti critici. Il primo è che il concetto di innovatività terapeutica come considerato dal decreto può essere oggetto di contestazione da parte delle Regioni, che hanno diritto a richiedere alla CTS la riesamina dei requisiti di innovatività riconosciuti ad un determinato farmaco (art. 10, comma 4). Inoltre, il concetto stesso di innovatività è in fase di modifica: AIFA ha recentemente (Aprile 2013) indetto una consultazione parzialmente pubblica (con richiesta e concessione di accesso) attraverso cui gli esperti del settore, che ne avranno fatto richiesta e saranno autorizzati, potranno contribuire alla ridefinizione del percorso per l’individuazione del livello di innovatività terapeutica (AIFA, 2013). Visti i tempi molto recenti di approvazione della legge 189/2012 e le problematiche collegate alla definizione del concetto innovatività, è impossibile al momento valutare quale sia stato l'impatto di tale legge. La gestione del prontuario, sia esso regionale, di area vasta o ospedaliero, è affidata ad una commissione terapeutica, che si occupa della selezione dei farmaci da inserire ai fini del rimborso e delle eventuali sottopopolazioni / condizioni limitative da considerare. Esistono 17 Commissioni Terapeutiche Regionali, 16 Commissioni Terapeutiche di Area Vasta e 184 Commissioni Terapeutiche Locali. Le commissioni sono composte prevalentemente da clinici e farmacisti, anche se tra il 5 e il 20 per cento dei membri delle commissioni risulta avere un profilo professionale di tipo economico, farmacologico o amministrativo (SIFO, 2012) La procedura di richiesta per l’inserimento in prontuario può essere inoltrata da clinici e membri delle commissioni terapeutiche e, in alcuni casi, direttamente dalle imprese farmaceutiche (Veneto, Marche, Lazio, Puglia) e dalle associazioni di pazienti (solo Regione Lazio). Oltre ad avvalersi della documentazione presentata al momento della domanda, la commissione conduce ulteriori ricerche per raccogliere dati specifici a livello locale o validare le informazioni presentate dai richiedenti. Nella valutazione viene solitamente data priorità a molecole nuove o che hanno ottenuto una nuova indicazione, mentre meno di frequente vengono considerate le nuove formulazioni. Oltre ad avvalersi della documentazione presentata al momento della domanda, la commissione conduce ulteriori ricerche per raccogliere dati specifici a livello locale o validare le informazioni presentate dai richiedenti. Nella valutazione viene solitamente data priorità a molecole nuove o che hanno ottenuto una nuova indicazione, mentre meno di frequente vengono considerate le nuove formulazioni. Le tempistiche di inserimento dei farmaci in prontuario rappresentano una variabile determinante per l’accesso dei farmaci nei sistemi sanitari regionali. In primo luogo l'Italia sconta un ritardo nelle approvazioni a livello nazionale. Da uno studio condotto dall’Efpia nell’aprile 2010 risulta che in Italia il tempo medio tra la data di approvazione da parte dell’European Medicines Agency (EMA) e l’accesso (“accessibility”, definita come la data di completamento delle procedure di prezzo/rimborso) è pari a 326 giorni (Efpia, 2010). Lo studio è stato condotto in 14 Paesi su un campione di 84 medicinali che hanno ricevuto la prima Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) a livello europeo nel periodo e le cui precedenti autorizzazioni in mercati extraeuropei non risalgono a più di 10 anni prima dell’accesso in Europa. Secondo quanto rilevato dalla FAVO rispetto ai farmaci oncologici, dal momento dell’approvazione EMA all’effettiva disponibilità dei farmaci ai cittadini delle diverse regioni italiane, trascorrono in media 2 anni. Dopo la fase di negoziazione di prezzo e rimborso occorre aspettare 7 o 8 mesi prima che il farmaco sia inserito nel PTOR dalle commissioni terapeutiche regionali (FAVO, 2012). Il tema della rivalutazione dei farmaci a livello locale (e, in particolare, regionale) rimane e rimarrà in futuro particolarmente delicato. Da una parte, tale rivalutazione pone dei quesiti di equità nell'accesso laddove le condizioni di opportunità di rimborso sono state già negoziate a livello centrale. Dall'altra, si pone il problema della coerenza tra risorse disponibili a livello regionale e disponibilità di nuovi farmaci, anche in un contesto (quello regionale) dove l'impatto economico di un farmaco dovrebbe essere valutato nella prospettiva del SSR. Il file F nasce come flusso informativo finalizzato alla compensazione della mobilità sanitaria inter- regionale e, successivamente, inter-aziendale all'interno della stessa Regione. Nel tempo però il File F ha assunto un rilievo importante per la remunerazione extra-tariffa di alcuni farmaci (tra cui numerosi biotecnologici) il cui costo non viene adeguatamente riconosciuto dalle tariffe DRG e/o ambulatoriali, non tanto perché tale costo sia elevato (sarebbe sufficiente in tal caso aumentare le tariffe), quanto a causa della forte variabilità dei costi tra pazienti, legata a dosaggi per ciclo e numeri di cicli molto diversi. Non esisterebbe quindi una tariffa che sia in grado di riconoscere il costo del farmaco, senza incorrere nel rischio di remunerare inefficienze produttive o stimolare comportamenti opportunistici. Tale problema, affrontato in diversi Paesi in cui è stato introdotto un sistema di finanziamento degli ospedali a tariffa per prestazione erogata, è stato prima affrontato dalle Regioni e poi nell'ambito della compensazione inter-regionale con l'introduzione in File F di una lista di farmaci oncologici che avrebbero una tariffa DRG corrispondente. Grazie alla specifica rendicontazione dei relativi farmaci, il File F è diventato sempre più uno strumento di programmazione della spesa e controllo (della prescrizione e della spesa) farmaceutica, in particolare ospedaliera e come tale è stato accompagnato da altre azioni di governo da parte delle Regioni quali l’istituzione ex-ante di un fondo/tetto per il finanziamento dei farmaci in file, e iniziative di monitoraggio dell’appropriatezza prescrittiva, nonché dalla esplicita esclusione dal File F delle prescrizioni off-label.

Veneto - CTRF: Pareri e raccomandazioni
La CTRF esprime un giudizio sui seguenti parametri Efficacia Sicurezza Costo Il Giudizio tiene conto del reale valore della terapia in esame delle alternative terapeutiche disponibili dei benefici incrementali di efficacia e sicurezza dei costi aggiuntivi della prevalenza attesa .la CTRF avrà il compito di: - esprimere pareri o raccomandazioni su singoli farmaci o categorie terapeutiche;redigere linee guida farmacologiche e percorsi diagnostico-terapeutici; - monitorare l’appropriatezza, la sicurezza e la spesa di medicinali, sia in ambito ospedaliero che territoriale, incluse le Residenze Sanitarie Assistenziali; - individuare e proporre alla Segreteria per la Sanità obiettivi di miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva e controllo della spesa, nonché pareri sui provvedimenti di aggiornamento e revisione dei centri autorizzati alla prescrizione di farmaci con PT/nota AIFA o di ambito specialistico; - attuare interventi finalizzati a migliorare l’appropriatezza e l’uso sicuro delle terapie farmacologiche, derivante dall’analisi delle segnalazioni e dati di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia, anche allo scopo di ridurre e prevenire gli errori terapeutici; - svolgere un ruolo di coordinamento e sorveglianza sulle attività svolte dalle Commissioni Terapeutiche Aziendali. Le attività sopra elencate saranno svolte sulla base della metodologia dell’Health Technology Assessment (HTA). Le decisioni della CTRF saranno inoltrate al Segretario per la Sanità perché provveda al controllo circa la valenza economica ed organizzativa delle stesse e all’adozione dei conseguenti provvedimenti. I provvedimenti del Segretario per la Sanità saranno vincolanti per le ASL, Aziende Ospedaliere, IRCCS e Ospedali privati accreditati e, comunque, per tutti i soggetti cui saranno destinati. erme restando eventuali ulteriori funzioni definite negli appositi regolamenti, la CTA avrà il compito di: - aggiornare regolarmente il proprio PTA (Prontuario Terapeutico Aziendale); - aggiornare e monitorare il prontuario delle Residenze Sanitarie Assistenziali territorialmente riferibili alla ASL; - attuare in autonomia la normativa nazionale obbligatoria in materia di disponibilità di farmaci - monitorare in modo congiunto la spesa farmaceutica ospedaliera e territoriale; - fornire chiare indicazioni sulle modalità di dispensazione dei farmaci (prescrizione alla dimissione, distribuzione diretta o per conto) al fine di migliorare l’assistenza al paziente; - diffondere e verificare l’applicazione delle linee guida, di indirizzo e dei percorsi diagnostico-terapeutici definiti dalla CTRF, raccogliendo e trasmettendo alla CTRF eventuali criticità; - monitorare le attività di farmacovigilanza; - svolgere programmi di formazione e informazione indipendente finalizzati a sensibilizzare gli operatori sanitari in merito a tematiche di ambito farmaceutico, soprattutto indirizzati verso quei farmaci caratterizzati da criticità di impiego e/o ad alto costo; - supportare la CTRF nella revisione dei centri autorizzati alla prescrizione di farmaci con PT/nota AIFA o di ambito specialistico; - predisporre per la CTRF rapporti sulla attività svolta. Il PTA è strumento vincolante ai fini della prescrizione e l’acquisto dei farmaci all’interno della ASL/AO/IRCCS di competenza e dovrà soddisfare le esigenze del territorio e delle aree specialistiche esistenti. Nel rispetto dell’art. 10 della legge , n. 189 (Legge Balduzzi), i medicinali che presentano requisiti di innovatività terapeutica dovranno essere resi immediatamente disponibili agli assistiti e a carico del Sistema Sanitario Nazionale, a prescindere dal loro inserimento nel PTA. I rapporti tra la CTRF e le CTA saranno gestiti dal Comitato di Coordinamento delle Commissioni Terapeutiche Aziendali (CC-CTA), che sarà presieduto dal Responsabile del Servizio Farmaceutico Regionale e composto dai Presidenti delle CTA, il coordinatore della Segreteria tecnico-scientifica di ogni CTA e rappresentanti della CTRF. Il CC-CTA si riunirà per le seguenti finalità: - valorizzare e ottimizzare il lavoro delle singole CTA; - acquisire, condividere e discutere le decisioni, modalità organizzative e attività predisposte dalle singole CTA; - condividere eventuali criticità su problematiche farmaceutiche di ambito territoriale e ospedaliero; - condividere e discutere approfondimenti o eventuali decisioni adottate dalla CTRF; - condividere nuove proposte e metodologie in ambito farmaceutico Con il termine “Percorso Diagnostico, Terapeutico ed Assistenziale” (PDTA) si definisce un piano interdisciplinare di cura, creato per rispondere alla crescente complessità dei bisogni di cura dei cittadini, nonché uno strumento di gestione clinica ed aziendale/organizzativa utilizzato dall’azienda sanitaria, che ha in carico il paziente, per individuare la miglior sequenza di azioni rivolte alla cura di una specifica patologia (Osiris, 2003). Esso è pertanto una forma di governo clinico e organizzativo che ingloba sia l’iter del paziente dal primo contatto con il sistema sanitario, alla diagnosi e successiva terapia, sia l’iter organizzativo che si realizza nell’azienda sanitaria dal momento della “presa in carico” del paziente. Il PDTA quindi dovrebbe coprire tutti i passaggi, dalla prevenzione alla riabilitazione, comprendendo tutti gli interventi realizzati anche in setting di cura diversi ed includendo anche quelli di natura più sociale ed assistenziale (Tozzi, 2003; Aiom/Cergas, 2007; Desperati e Gandini, 2010). I PDTA rappresentano la contestualizzazione di linee-guida (nazionali, internazionali, di società scientifiche) relative ad una patologia o ad una problematica di tipo clinico nell’ambito di una specifica realtà aziendale. Le linee guida specificano, sulla base della migliore evidenza clinico-epidemiologica disponibile, gli strumenti di diagnosi e i trattamenti che si dovrebbero seguire per una determinata patologia. Le linee-guida possono essere definite come “raccomandazioni di comportamento clinico, elaborate mediante un processo sistematico, con lo scopo di assistere medici e pazienti nel decidere quali siano le modalità assistenziali più appropriate in specifiche situazioni cliniche” (IOM, 1992). Sono quindi indirizzate prettamente a clinici e prescrittori. I PDTA, invece, sono modelli locali che declinano le linee guida sulla base delle risorse e dei servizi disponibili in un determinato contesto aziendale e come tali hanno come destinatari clinici e prescrittori, ma anche i responsabili dell’organizzazione dei servizi sanitari e dei loro collegamenti. In base all’ambito di cura su cui si focalizzano si possono distinguere PDTA ospedalieri, territoriali e ospedaliero-territoriali (detti anche PIC, “percorsi integrati di cura”). Lo strumento d’elezione per descrivere il PDTA è rappresentato dal “diagramma di flusso” che consente di rappresentare graficamente la sequenza di attività previste e gli snodi decisionali, identificando anche i soggetti preposti allo svolgimento di ogni singola attività e le interdipendenze esistenti tra le varie attività. I PDTA presuppongono, inoltre, l’istituzione di sistemi di valutazione che vadano a monitorare il tasso di arruolamento dei pazienti nel PDTA (confrontandolo con quello atteso o con dati epidemiologici) e il livello di aderenza di clinici, prescrittori e altri operatori alle indicazioni previste dal PDTA. Questi sistemi si servono di indicatori di input, di processo e appropriatezza, di output, di esito e di costo, che possono talvolta essere desunti dai normali flussi amministrativi in dotazione alle aziende sanitarie o che possono richiedere l’istituzione ad hoc di raccolte dati, ad esempio mediante registro. Occorre ricordare infine che, per poter essere efficaci, i PDTA non solo debbono essere condivisi, al momento della loro elaborazione, tra gli operatori che li andranno poi a rendere operativi, ma necessitano anche di strumenti di disseminazione, tra cui formazione, seminari e riscontri sulle azioni di monitoraggio, per poter essere meglio internalizzati. Esiste la possibilità di associare incentivi di natura economica per l’arruolamento del paziente nel PDTA o per l’aderenza allo stesso. Sebbene in alcuni casi (es. diabete ed incentivi ai medici di medicina generale) questi meccanismi abbiano mostrato di essere efficaci nel promuovere l’adozione dei PDTA da parte degli operatori sanitari (Lippi Bruni et al. 2009), al momento non ci sono abbastanza evidenze a riprova dell’efficacia di questo tipo di strumento. el 70% dei PDTA identificati viene fornita una definizione di PDTA che correttamente indica il rapporto tra PDTA e linee-guida (il PDTA come contestualizzazione della linea-guida) e inserisce come parti integranti del PDTA elementi di natura organizzativa, manageriale ed economica Tra le linee guida invece sono preponderanti (6/8) quelle cosiddette “terapeutiche” (Allegato 13) elaborate in Regione Emilia-Romagna. Si tratta di raccomandazioni d’uso di terapie farmacologiche per specifiche patologie tutte elaborate da gruppi multidisciplinari creati ad hoc per valutare, tramite un metodo scientifico (il metodo GRADE)57, l’evidenza clinica e le linee guida presenti in riferimento ad una certa terapia farmacologica e stilare, quindi, delle raccomandazioni d’uso (positive forti; positive deboli; negative deboli; negative forti). Come tale queste linee guida non si riferiscono al trattamento complessivo di una determinata patologia ma solo ad una sua componente, quella appunto della terapia farmacologica. In questo ambito molto interesse ha suscitato l’utilizzo dei farmaci di natura biotecnologica e alcune di queste linee guida sono state aggiornate in occasione dell’ingresso nella pratica clinica di nuovi farmaci biotecnologici. In Regione Emilia Romagna, grazie al Gruppo Regionale Farmaci Oncologici, sono presenti ulteriori raccomandazioni sull’uso in particolare di farmaci oncologici soprattutto di natura biotecnologica (es. trastuzumab, bevacizumab, cetuximab). Queste raccomandazioni non sono state considerate separatamente nella presente analisi, ma essendo incorporate nei rispettivi PDTA, sono state considerate come fonti informative per l’elaborazione dei PDTA stessi. Sulla base della numerosità, tra le dieci Regioni considerate, la Regione con il maggior numero di PDTA/linee guida regionali è l’Emilia Romagna, seguita da Piemonte, e Lombardia58 (Tabella 1). Per la Regione Campania, Lazio, Sicilia e Toscana non sono stati reperiti né PDTA né linee-guida relative alle patologie considerate. Nei 23 PDTA/linee-guida sono stati identificati sei “elementi fondamentali” a cui viene data particolare rilevanza: la diagnosi, la terapia farmacologica e/o chirurgica, l’algoritmo terapeutico (ovvero la sequenza delle terapie), la stadiazione della malattia, la clinimetria e i criteri di individuazione di pazienti ad alto rischio (Tabella 3).

Come giungere a una raccomandazione con il metodo GRADE?
1. Definizione del quesito (Patient, Intervention, Comparison, Outcome) 2. Definizione dell’importanza relativa degli esiti 3. Ricerca delle prove di efficacia 4. Valutazione della qualità delle prove per ciascun esito 5. Riassunto delle prove per ciascun esito critico o importante 6. Valutazione della qualità globale delle prove 7. Bilanciamento dei benefici e degli eventi avversi 8. Bilanciamento fra i benefici e i costi 9. Definizione della raccomandazione e della sua forza Già Sackett nel 1997 metteva in luce l’importanza del quesito clinico rispetto all’enfasi posta sulla metodologia di studio utilizzata, sostenendo che era la domanda clinica a determinare la strategia metodologica appropriata. Il GRADE è un sistema strutturato e trasparente studiato per analizzare e presentare la sintesi della qualità delle prove. Nel corso del suo sviluppo è stato studiato in un ampio ventaglio di quesiti clinici di diversa natura: diagnostici, terapeutici, prognostici (Schünemann 2008). Ora il metodo è usato ampiamente a livello internazionale ( Esso infatti richiede che si parta da un approccio strutturato alla formulazione dei quesiti, alla scelta degli esiti (outcome) di interesse, alla graduazione della loro importanza, alla valutazione delle prove e alla loro integrazione con i valori e le preferenze dei pazienti e della società, per giungere alla formulazione delle raccomandazioni. Il metodo GRADE offre quindi numerosi vantaggi che in parte sono condivisi da altri metodi di valutazione

Valutazione della qualità delle prove per ciascun esito
I fattori che possono abbassare la qualità delle prove: le limitazioni degli studi l’inconsistenza dei risultati la scarsa trasferibilità/ applicabilità delle prove l’imprecisione della stima degli effetti bias di pubblicazione I fattori che possono aumentarla qualità delle prove sono: la grande dimensione dell’effetto l’assenza di fattori di confondimento che plausibilmente potrebbero ridurre un effetto dimostrato la presenza di un gradiente dose-risposta

alta, moderata , bassa, molto bassa
Metodo GRADE Analisi critica del tipo di outcome da studi clinici esiti importanti ed essenziali, importanti ma non essenziali, non importanti Qualità degli studi alta, moderata , bassa, molto bassa Forza della raccomandazione

Percorso valutativo in Veneto
Farmaco Centro Regionale Unico Farmaco Mini Report HTA Definizione importanza Esiti Qualità delle Evidenze Esperti Clinici Comm. Tecnica Reg. Farmaco Raccomandazione Prevalenza attesa Indicatori di monitoraggio

Parere CTRF - Crizotinib
Efficacia: miglioramento clinicamente significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto ai comparator utilizzati negli studi registrativi (pemetrexed e docetaxel). Non sono disponibili dati definitivi sulla sopravvivenza globale (OS) né studi di confronto diretto con erlotinib. Sicurezza: profilo leggermente peggiore rispetto ai comparator utilizzati negli studi registrativi. Costo: incremento molto elevato rispetto alle alternative disponibili.(docetaxel, pemetrexed ) Popolazione target in Veneto: L’80% dei pazienti in stadio avanzato o metastatico sono candidabili a ricevere una terapia di 2^ linea (1.238 pz/anno) e il 4,5% di essi presenta carcinoma ALK+; è possibile stimare per la Regione Veneto un numero di pazienti eleggibili al trattamento pari a 56 casi /anno Impatto sulla spesa: spesa per crizotinib 2,8 milioni €/anno/56 casi, riarrangiamento del gene ALK € /anno

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

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