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EMOSTASI TROMBOSIEMORRAGIA FASE VASCULO-PIASTRINICA COAGULAZIONE 1Ematologia - 5 - Emostasi coagulopatie e trombofilia.

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1 EMOSTASI TROMBOSIEMORRAGIA FASE VASCULO-PIASTRINICA COAGULAZIONE 1Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

2 PIASTRINE TROMBOSI EMORRAGIA piastrinosipiastrinopenie piastrinopatie 2Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

3 PIASTRINE CIRCOLANTI CONSOLIDAMENTO ADESIONE PIASTRINICA AGGREGAZIONE PRIMARIA REAZIONE DI LIBERAZIONE AGGREGAZIONE SECONDARIA Collageno, membrana basale ADP, fibrinogeno 3Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

4 PIASTRINOSI DEFINIZIONE GRAVITA EZIO-FISIOPATOGENESI: Piastrinosi reattive Splenectomia Stati infiammatori/neoplastici Piastrinosi primitive Sindromi mieloproliferative croniche 4Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

5 PIASTRINOPENIE DEFINIZIONE GRAVITA MANIFESTAZIONI CLINICHE EZIO-FISIOPATOGENESI Da ridotta produzione Da aumentata distruzione Da aumentato consumo Da aumentato sequestro 5Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

6 PIASTRINOPATIE DEFINIZIONE MANIFESTAZIONI CLINICHE CONGENITE Difetto di adesione (Bernard-Soulier) Difetto di aggregazione (Glanzman) Difetto della reazione di liberazione ACQUISITE Da farmaci antiaggreganti Sindromi mieloproliferative Uremia/eccesso di FDP/… 6Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

7 ENDOTELIO Ruolo emostatico attivo Principale sede dei processi emostatici Circa 1 mq di superficie Circa 100 g di peso totale Responsabile di opposte funzioni (azione pro e anticoagulante) 7Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

8 ENDOTELIO Fattori anticoagulanti Prostaciclina Acido 13-idroxioctadecadienoico t-PA Trombomodulina Eparan solfato Proteina S AT-III ADP-asi Fattori procoagulanti FT PAI-1 PAF PDGF ATP vWF Fattore V, IX, X Alterazioni strutturali … 8Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

9 ENDOTELIO TROMBOSI EMORRAGIA Alterazioni strutturali Deficit fattori anticoagulanti Alterazioni strutturali Deficit fattori procoagulanti 9Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

10 COAGULAZIONE TROMBOSI EMORRAGIA Fattori pro-coagulanti Fattori pro-fibrinolitici Fattori pro-coagulanti Fattori della coagulazione Fattori di regolazione Fattori della fibrinolisi 10Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

11 superfici attivanti Via fisiologica della coagulazione del sangue 1) Inizio con esposizione del fattore tissutale (TF) espresso sulla superficie cellulare. 2) Legame TF- fattore VII: attivazione VII (VIIa). 3) TF-VIIa attiva i fattori IX (IXa) e X (Xa). (Linibitore della via del fattore tissutale (TFPI) è un importante inibitore dell'attività del TF-VIIa). 4) Il complesso VIIIa-IXa amplifica grandemente la produzione di Xa dal X. 5) La generazione di trombina dalla protrombina mediante lazione del complesso Xa-Va porta alla formazione di fibrina La trombina inoltre: 6) Attiva il fattore XI, che incrementa il IXa 7) Cliva il fattore VIII dalla sua molecola carrier, il fattore di von Willebrand (VWF), attivando così il fattore VIII e aumentando molto la produzione di Xa mediante il complesso VIIIa-IXa. 8) Attiva il fattore XIII a XIIIa, che stabilizza il tappo di fibrina Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

12 FATTORI DI CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE FORMAZIONE DI TROMBINA LEGAME TROMBINA-TROMBOMODULINA ATTIVAZIONE SISTEMA PROTEINA C/S ATTIVAZIONE COAGULAZIONE INIBIZIONE FATTORE Va E VIIIa ANTITROMBINA 12Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

13 FATTORI DI CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE AT-III 75% potere anticoagulante del plasma Inibisce tutti i fattori della coagulazione con leccezione del VIIa Complesso stechiometrico 1:1 con la trombina La presenza di eparina velocizza il legame AT-III e trombina Proteina C Attivata dal complesso trombomodulina-trombina Inibisce fattori Va e VIIIa Vitamina K dipendente Proteina S Cofattore proteina C 13Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

14 FIBRINOLISI 1)Degradare i complessi solubili di fibrina 2)Limitare la formazione del tappo emostatico nelle sedi del danno vascolare 3)Rimuovere la fibrina al termine dei processi riparativi Attivazione intrinseca: Callicreina; Fattore XII Attivazione estrinseca: t-PA; urochinasi; streptochinasi Inibitori: PAI; ANTI UK; ANTI SK; ANTIPLASMINA 14Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

15 FIBRINOLISI ATTIVATORI HMWK XII PRECALLICREINA t-PA (cellule endoteliali) UROKINASI (UK) STREPTOKINASI (SK) PLASMINOGENO PLASMINA INIBITORI PAI ANTI UK ANTI SK ANTIPLASMINA DEGRADAZIONE FIBRINA 15Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

16 Processo selettivo localizzato solo sul trombo In presenza di fibrina il plasminogeno si lega al trombo e la plasmina (formatasi ad opera degli attivatori) degrada la fibrina In assenza di fibrina la plasmina viene degradata dallantiplasmina Ruolo chiave della fibrina: Concentra sulla propria superficie plasminogeno e t-PA Attiva t-PA Protegge il t-PA dallinattivazione del PAI-1 Compete con lantiplasmina FIBRINOLISI 16Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

17 Formazione di un coagulo ostruente un vaso venoso o arterioso Triade di Virchow 1.Danno parete del vaso 2.Stasi 3.Ipercoagulabilità Trombosi arteriosa: più frequentemente causa di IMA o di stroke ischemico. Danno vascolare (ateroma) + altri fattori di rischio (PA, DM, fumo, dislipidemia, obesità) Trombosi venosa: immobilizzazione + trombofilia; TVP alle gambe ± EP sono le manifestazioni più frequenti TROMBOSI 17Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

18 Incidenza annuale di trombosi venose 1/ in età pediatrica 1/100 in età adulta TROMBO-EMBOLISMO Convergenza di trombofilia + fattori acquisiti precipitanti TROMBOFILIA: predisposizione genetica riscontrabile in circa il 50% dei pazienti con eventi tromboembolici 18Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

19 Rischi acquisiti per trombosi venosa Età avanzata Cardiopatia, infarto miocardico Immobilità Lupus anticoagulant Malignità Obesità Contraccettivi orali (estrogeni) Gravidanza o puerperio Trauma o chirurgia Vene varicose Sindrome nefrosica Iperomocisteinemia Stato di iperviscosità Malattie mieloproliferative Emoglobinuria parossistica notturna Sindrome di Behçet 19Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

20 CLINICA Dolore e dolorabilità al polpaccio Rigonfiamento con edema di gamba e/o coscia Aumento temperatura cutanea Dilatazione vene superficiali Cianosi in caso di ostruzione severa LABORATORIO D-Dimero Emocromo (piastrine, ematocrito, leucociti) Studio fattori procoagulanti 20Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

21 TROMBOSI: TERAPIA (1) MIRATA IN BASE ALLA EZIO-FISIOPATOLOGIA, ALLA GRAVITA, AI FATTORI DI RISCHIO NB. PREVENZIONE NEI SOGGETTI A RISCHIO 21Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

22 AGENTI ANTI-PIASTRINICI Ac. acetil salicilico Ticlopidina Clodiprogel Inibitori Gp IIB/IIIA … ANTICOAGULANTI Dicumarolici Eparina non frazionata Eparina a basso peso molecolare Inibitori trombina Inibitori fattore X TROMBOLITICI Streptochinasi Urokinasi t-PA … 22Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

23 TROMBOSI: TERAPIA ANTICOAGULANTE (Fase coagulativa) (2) EPARINA Glicosaminoglicano peso variabile da 5-30 kDa LMWH: 1-10 kDa Aumenta di 1000 volte lattività dellAT-III ( e quindi la sua azione inibente su trombina, Xa, IXa, XIa, XIIa) Monitoraggio PTT ANTICOAGULANTI ORALI (WARFARIN, DICUMAROLO) Antagonisti della vitamina K Fattori II, VII, IX, X (vit. K dipendenti, carbossilazione) Monitoraggio PT (INR) 23Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

24 Con emostasi normale (esempi) Alterazione secondaria emostasi (esempi) Alterazione primitiva emostasi (esempi) Ulcera pepticaCirrosi epaticaTeleangectasia emorragica Malattie apparato uro- genitale Piastrinopenie secondarie PTI Fragilità locus Valsalvae Aplasie midollari, LAEmofilie EMORRAGIA 24Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

25 Coagulopatie acquisite Malattia epatica Deficit dei fattori vitamina K dipendenti Malattia emorragica del neonato Ostruzione biliare Malassorbimento di vitamina K, ad es. sprue, malattia celiaca Terapia antagonista alla vitamina K, ad es. dicumarolici, indanedione Coagulazione intravascolare disseminata Inibizione della coagulazione Inibitori specifici, ad es. anticorpi anti-componenti del fattore VIII Inibitori non-specifici, ad es. anticorpi trovati nel lupus eritematosus sistemico, artrite reumatoride Miscellanea Malattie con produzione di componente monoclonale L-asparaginasi Terapia con eparina, agenti defibrinati o trombolitici Sindrome da massiva trasfusione 25Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

26 COAGULOPATIE CONGENITE DEFICIT FIBRINOGENO DEFICIT PROTROMBINA DEFICIT FATTORE V DEFICIT FATTORE VII DEFICIT FATTORE VIII(EMOFILIA A, M. VON WILLEBRAND) DEFICIT FATTORE IX(EMOFILIA B) DEFICIT FATTORE X DEFICIT FATTORE XI(EMOFILIA C) DEFICIT FATTORE XII DEFICIT FATTORE XIII 26Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

27 EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (1) STORIA CLINICA Età Familiarità Comorbidità 27Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

28 ESAME OBIETTIVO Petecchie, ecchimosi Ematomi Emartri Gengivorragia Epistassi Ematemesi Emoftoe Melena Rettorragia Ematuria … EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (2) 28Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

29 Manifestazioni obiettive Patologia vasculo-piastrinica Patologia plasmatica Petecchie Ecchimosi Ematomi Emartri Sanguinamento da ferita Caratteristico Raro Immediato e profuso Raro Frequenti Caratteristico Ritardato e modesto 29Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

30 30Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

31 ESAMI DI LABORATORIO FASE VASCULO-PIASTRINICA Emocromo, TE, prove di funzionalità piastrinica FASE PLASMATICA PTT (XII, XI, IX, VIII, X, V, II) PT (II, VII, X, V); INR (international normalized ratio) dosaggi specifici (fattori coagulazione, …) EMORRAGIA: INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO (3) 31Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

32 EMOFILIA A LA PIU COMUNE COAGULOPATIA CONGENITA DIFETTO FATTORE VIII TRASMISSIONE X-LINKED, RECESSIVA (MASCHI AMMALATI, FEMMINE PORTATRICI) INCIDENZA: 1 / 5000 MASCHI EMORRAGIE PRINCIPALMENTE ARTICOLARI (EMARTRI) E SOTTOCUTANEE (EMATOMI) DIAGNOSI:PTT ALLUNGATO (VIA ESTRINSECA!) PT NORMALE RIDOTTI LIVELLI FATTORE VIII 32Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

33 EMOFILIA A 33Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

34 EMOFILIA A 34Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

35 EMORRAGIA: TERAPIA (1) MIRATA IN BASE ALLA EZIO-FISIOPATOLOGIA, ALLA GRAVITA, AI FATTORI DI RISCHIO PLT > /mmc PLT /mmc PLT /mmc PLT < /mmc PIASTRINOPENIA 35Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

36 PLATELET COUNT AND SYMPTOMS >50x10 9 /LASYMPTOMATIC 30-50x10 9 /LBRUISING ON TRAUMA 10-20x10 9 /LSPONTANEOUS BRUISES MENORRHAGIA PROLONGED BLEEDING WITH INJURY <10x10 9 /LMUCOSAL BLEEDING RISK FOR CNS BLEEDING 36Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

37 EMORRAGIA: TERAPIA (2) DEFICIT COAGULAZIONE Norme di prevenzione Terapia sostitutiva mirata (ad es. F. VIII ricombinante) Trasfusione di plasma Desmopressina 37Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

38 Predisposizione ad andare in contro a fenomeni trombotici Sistema venoso: tromboembolismo = TVP +/- EP Sistema arterioso: IMA, ictus, arteriopatia obliterante Età giovanile Familiarità Patogenesi multifattoriale Recidiva trombotica TROMBOFILIA 38Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

39 Cause ereditarie di trombofilia Stabilite come ereditarie Resistenza alla proteina C attivata (fattore V:R506Q, V Leiden) Deficit di proteina C Deficit di proteina S Deficit di antitrombina Iperomocisteinemia Elevati livelli di protrombina (mutazione G20210A) Non stabilite come ereditarie Elevati livelli di fattore VIII Deficit del cofattore II eparinico Deficit di plasminogeno Elevato inibitore 1 dellinattivazione del plasminogeno Disfibrinogemia 39Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

40 TERAPIA CONTRACCETTIVA O ORMONALE SOSTITUTIVA Incrementa il rischio di trombosi in donne con trombofilia congenita Aumento rischio di 4 volte nelle donne normali e di 35 volte in quelle con eterozigosi per il fattore V Leiden Rischio trombotico 30% nelle portatrici di defict di AT-III vs 3% Luso di contraccettivi è controindicato nelle donne con stato trombofilico o pregressa storia di trombosi NB: storia familiare! 40Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

41 SCREENING PER TROMBOFILIA QUALI SONO I CANDIDATI: 1.Pazienti giovani con episodi trombotici non giustificati 2.Pazienti con recidiva di trombosi 3.Pazienti con familiarità 4.Pazienti con cofattori di rischio vascolare 41Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia

42 PROFILASSI/TERAPIA IDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI (PROFILASSI) INDIVIDUAZIONI SITUAZIONI DI MAGGIORE RISCHIO TROMBOTICO SCELTA DEL FARMACO (NB situazioni contingenti) Eparina Dicumarolici Nuovi farmaci anticoagulanti (inibitori trombina, fattore X) DURATA DEL TRATTAMENTO MONITORAGGIO EFFICACIA / TOSSICITA DEL FARMACO ( INR, PTT) 42Ematologia Emostasi coagulopatie e trombofilia


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