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CARATTERIZZAZIONE DI NUOVI MECCANISMI CHE SOTTENDONO ALLA COMPARSA E RICORRENZA DELLE CRISI NELLEPILESSIA: SVILUPPO PRECLINICO DI TRATTAMENTI ANTI-INFIAMMATORI.

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1 CARATTERIZZAZIONE DI NUOVI MECCANISMI CHE SOTTENDONO ALLA COMPARSA E RICORRENZA DELLE CRISI NELLEPILESSIA: SVILUPPO PRECLINICO DI TRATTAMENTI ANTI-INFIAMMATORI PER CONTROLLARE LE CRISI FARMACORESISTENTI Dr Annamaria Vezzani, PhD Laboratorio di Neurologia Sperimentale Isitituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, Italy

2 Disordine neurologico caratterizzato da convulsioni spontanee e ricorrenti che originano dalla sincronizzazione aberrante di gruppi di neuroni a sua volta risultante da un fenomeno di alterata eccitabilità Lepilessia affligge circa l1% della popolazione ( persone in Italia) Epilessia IL 30% DEI PAZIENTI NON RISPONDE AI FARMACI ANTICONVULSIVANTI RICERCA DI NUOVE TERAPIE FARMACOLOGICHE Bersaglio terapeutico: INFIAMMAZIONE CEREBRALE

3 Perche studiare linfiammazione cerebrale nellepilessia? Numerose evidenze sperimentali e cliniche indicano il coinvolgimento dellinfiammazione nella eziopatogenesi delle crisi epilettiche In risposta a eventi patologici associati con un elevato rischio di sviluppare epilessia (cioè dopo trauma cerebrale, ictus, convulsioni febbrili, infezioni, stato epilettico), nel cervello si osserva una robusta risposta infiammatoria che si manifesta con la produzione di una vasta gamma di molecole pro- ed anti-infiammatorie. Pronunciati processi infiammatori si osservano nel tessuto umano epilettico in casi clinici di epilessia farmacoresistente. CHE FUNZIONE SVOLGONO LE MOLECOLE INFIAMMATORIE NEL TESSUTO EPILETTICO? STUDI NEI MODELLI ANIMALI Le molecole infiammatorie sono rapidamente indotte nel cervello in modelli sperimentali di epilessia in seguito allinsorgenza di crisi.

4 Ruolo delle molecole infiammatorie nellepilessia: studi nei modelli animali Negli animali da laboratorio è possibile indurre crisi ricorrenti tramite iniezione di sostanze chimiche convulsivanti, oppure tramite la stimolazione elettrica di determinate aree cerebrali La ricerca sperimentale che svolgiamo, si articola in varie fasi : 3-Meccanismo dazione A-Iniettare la molecola infiammatoria dinteresse ed analizzarne il suo effetto sulleccitabiltà neuronale; B-Interferire farmacologicamente con la molecola infiammatoria ed analizzarne il suo effetto sulleccitabilità neuronale. 1-Espressione In quali cellule la molecola infiammatoria dinteresse è espressa dopo le crisi? (animali di laboratorio, evidenze cliniche) 2-Farmacologia

5 IL-1beta: studi di espressione nei modelli animali e nel tessuto epilettogeno umano Nei pazienti affetti da epilessia farmacoresistente e negli animali con convulsioni spontanee, IL-1beta e IL-1R1 sono significativamente indotti nelle aree epilettogeniche. IL-1beta e IL-1R1 sono prodotti dalle cellule gliali (astrociti e microglia) e dai neuroni. Cellule che rispondono alla IL-1beta IL-1beta IL-1R1: recettore Cellule che producono la IL-1beta IL-1 Neun Microglia Astrociti Neuroni Astrociti Neuroni Animali con convulsioni spontanee Tessuto epilettico umano AstrocitiMicroglia Neuroni Astrociti Microglia Neuroni

6 Liniezione intracerebrale di IL-1beta ha effetti proconvulsivanti nei roditori La somministrazione della IL-1 nel cervello del roditore, a concentrazioni paragonabili a quelle prodotte endogenamente durante le crisi, aumenta la ricorrenza delle crisi indotte da vari agenti chemoconvulsivanti. Il trattamento con inibitori della sintesi della IL-1beta, riducono nei topi la frequenza e la durata delle crisi resistenti ai farmaci anticonvulsivanti. Laumento endogeno dei livelli cerebrali di IL-1 contribuisce allo sviluppo delle crisi. Liniezione intracerebrale dellantagonista recettoriale della IL-1beta (IL-1ra/Anakinra) riduce in maniera significativa le crisi

7 Questi dati sperimentali sono alla base del recente sviluppo di un protocollo clinico che si prefigge di valutare leffetto antiepilettico di un farmaco anti-infiammatorio che blocca la produzione della IL-1beta, in pazienti con crisi farmacoresistenti. (ClinicalTrials.gov Study of VX-765 in subjects with treatment- resistant partial epilepsy, NCT , 2010).http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ Traslazionalità della nostra ricerca

8 HMGB1 è un peptide che rappresenta un segnale di pericolo rilasciato dai neuroni e dalla glia in seguito ad un danno cerebrale, allo scopo di allertare il microambiente cerebrale dellimminente sviluppo di un processo patologico, e quindi attivare dei meccanismi omeostatici di difesa. HMGB1 interagisce con 2 recettori: TLR4 e RAGE. La produzione cronica o incontrollata di HMGB1 contribuisce alla precipitazione e ricorrenza delle crisi nei modelli sperimentali. RAGE TLR4 Danno tissutale Infiammazione High mobility group box 1 (HMGB1)

9 HMGB1: studi di espressione nei modelli animali e nel tessuto epilettogeno umano Nei pazienti affetti da epilessia farmacoresistente e negli animali con convulsioni spontanee, HMGB1 è rilasciato dalle cellule gliali, mentre TLR4 è significativamente indotto nei neuroni e negli astrociti. Cellule che rispondono ad HMGB1 HMGB1 Cellule che rilasciano HMGB1 Tessuto epilettico umano TLR4:recettore Animali con convulsioni spontanee Neuroni Astrociti Microglia Astrociti Microglia Astrociti Neuroni Astrociti

10 La somministrazione di HMGB1 nel cervello del roditore, anticipa la comparsa delle convulsioni e aumenta la ricorrenza delle crisi indotte da vari agenti chemoconvulsivanti. Liniezione intracerebrale di HMGB1 ha effetti pro-convulsivanti nei roditori Leffetto pro-convulsivante di HMGB1 è mediato dal recettore TLR4. Farmaci che bloccano i recettori di HMGB1 e TLR4 hanno attività anticonvulsivante nei modelli sperimentali di epilessia.

11 Conclusioni Queste evidenze sperimentali e cliniche indicano che linfiammazione cerebrale è un fattore patologico associato alle crisi epilettiche che potrebbe contribuire significativamente alla patologia epilettica indipendentemente dalle cause che lhanno indotta.


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