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Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti.

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Presentazione sul tema: "Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti."— Transcript della presentazione:

1 Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti

2 2 1/9/ pmeSlide - P Template - Blue - No Logo Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti Il ruolo dei co-recettori delle chemochine di HIV. –Cosa sintende per tropismo del co-recettore? Utilizzo del co-recettore di HIV nei pazienti naive e nei pazienti già trattati con ARV (pazienti experienced).

3 3 1/9/ pmeSlide - P Template - Blue - No Logo Adesione di HIV, legame al co-recettore e bersagli molecolari per linibizione dellingresso Legame al co-recettore CCR5/CXCR4 (R5/X4) CCR5 antagonisti (es. maraviroc, vicriviroc, PRO 140) Fusione virus-cellula Inibitori della fusione (es. enfuvirtide) gp41 gp120 Loop V3 Legame a CD4 CD4 Membrana cellulare Inibitori del legame al recettore CD4 (es. TNX-355) Adattato da Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:

4 4 1/9/ pmeSlide - P Template - Blue - No Logo Superficie del linfocita T CCR5 CD4 CXCR4 Berger EA, et al. Nature 1998; 391: 240 CCR5 e CXCR4 agiscono da co-recettori per il legame e lingresso di HIV

5 5 1/9/ pmeSlide - P Template - Blue - No Logo Schemi di utilizzo dei co-recettori da parte di HIV Virus R5 Utilizzano solo il co-recettore CCR5 Prevalenti nelle fasi precoci dellinfezione Predominano per tutta la durata dellinfezione Virus X4 Utilizzano solo il co-recettore CXCR4 Emergono nelle fasi tardive dellinfezione Associati a più rapido declino delle cellule CD4+ e a progressione della malattia Virus a tropismo duplice Sfruttano indifferentemente i co-recettori CCR5 o CXCR4 Popolazione virale a tropismo misto

6 6 1/9/ pmeSlide - P Template - Blue - No Logo Valore prognostico del fenotipo SI*: Coorte Amsterdam Studio prospettico 225 uomini con infezione da HIV, seguiti per una media di 25 mesi a partire da maggio /225 (16,4%) hanno ricevuto zidovudina 12% dei ceppi virali isolati al basale nei pazienti non trattati di tipo SI Progressione a AIDS (% pazienti): virus SI : 70,8% virus NSI : 15,8% ( P <0,001) Analisi multivariata Rischio relativo di AIDS in pz con: virus SI 6,7 (CI 95% 3,5-12,7) (+) p244,9 (CI 95% 2,4-10,0) CD4 <3004,3 (CI 95% 2,3-8,0) Adattato da Koot M, et al. Ann Intern Med 1993;118: Conta CD4 (cellule/mm 3 ) Impatto del virus SI sulla conta delle cellule CD4+ Tempo (mesi) –48 –36 –24 – Conversione da NSI a SI NSI (n=45) SI (n=45) *SI ~ D/M o X4 NSI ~ R5

7 7 1/9/ pmeSlide - P Template - Blue - No Logo Per tutta la durata dellinfezione prevale lutilizzo del co-recettore R5 da parte di HIV Studio/FontePopolazioneNR5R5/X4X4 Coorte Homer 1 Naive97982%18%<1% Coorte C & W 2 Naive40281%19%<1% Demarest 3 Naive29988%12%0% Pfizer Naive142885%15%<1% TORO 1/2 5 Experienced61262%34%4% ACTG Experienced39148% 4% SCOPE 7 Experienced18259%40,5%0,5% MOTIVATE 1 & 2 4 Experienced256056%41%3% 1. Brumme ZL, et al. J Infect Dis 2005;192: Moyle GJ, et al. J Infect Dis 2005;191: Demarest J, et al. ICAAC Abstract H-1136 * Questa tabella può non comprendere tutti i dati disponibili resi noti. La maggior parte dei dati proviene da isolati del sottotipo B. 4. Coakley E, et al. 2 nd Viral Entry Workshop, Abstract 8 5. Whitcomb JM, et al. CROI Abstract Wilkin T, et al. CROI Abstract Hunt et al. J Infect Dis. 2006;194:926-30

8 8 1/9/ pmeSlide - P Template - Blue - No Logo Larricchimento delle popolazioni virali X4 è ampiamente spiegato dal ridotto nadir di conta delle cellule CD Pazienti con virus D/M o X4 (%) NS P<0,001 Naive Experienced Nadir CD4+ (cellule/mm 3 ) (n=182)(n=45) (n=109)(n=45) (n=52)(n=47) 17>176 (n=633)(n=45) 20 % di pazienti con HIV di tipo D/M o X4 in funzione del nadir pretrattamento della conta CD4+ e dellesposizione agli ARV Adattato da Hunt PW, et al. J Infect Dis 2006; 194:

9 9 1/9/ pmeSlide - P Template - Blue - No Logo La risposta virologica e immunologica allHAART è analoga fra pazienti con virus R5 e X4 Tempo alla risposta virologica Tempo dallinizio dellHAART (mesi) Percentuale di pazienti con HIV RNA <50 copie/mL R5X4/R R5 n= X4/R5 n= Aumento della conta dei CD4 R5 n= X4/R5 n= Tempo dallinizio dellHAART (mesi) Conta CD4 (cellule/mm 3 ) R5X4/R5 Waters L, et al. ICAAC Abstract H-1667


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