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LEUCEMIE SONO TUMORI MALIGNI DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO. ORIGINANO DA CELLULE STAMINALI. SONO DETERMINATE DA ALMENO UNA (SPESSO PIU DI UNA) ALTERAZIONE.

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1 LEUCEMIE SONO TUMORI MALIGNI DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO. ORIGINANO DA CELLULE STAMINALI. SONO DETERMINATE DA ALMENO UNA (SPESSO PIU DI UNA) ALTERAZIONE GENICA CHE GENERA UN CLONE DI CELLULE LEUCEMICHE. PROLIFERAZIONE NON CONTROLLATA MATURAZIONE DIFETTIVA SI DISTINGUONO IN MIELOIDI E LINFATICHE E IN - CRONICHE: QUANDO LA SOPRAVVIVENZA SPONTANEA SI MISURA IN ANNI MISURA IN ANNI - ACUTE: QUANDO LA SOPRAVVIVENZA SPONTANEA SI MISURA IN MESI O SETTIMANE MISURA IN MESI O SETTIMANE

2 Leucemia sangue periferico di una donna di 22 anni che mostra un grosso aumento del buffy coat (Hb 6.1 g/dL; GB 532 x 10 9 /L, Plt 6 x 10 9 /L)

3 LEUCEMIE ACUTE SONO TUMORI MALIGNI DEL SISTEMA EMOLINFOPOIETICO. ORIGINANO DA CELLULE STAMINALI RESIDENTI NEL MIDOLLO. SONO PRODOTTE DA ALTERAZIONI GENICHE SPESSO MULTIPLE CHE DETERMINANO UN DIFETTO DI MATURAZIONE (PER CUI LE CELLULE STAMINALI NON DANNO PIU ORIGINE A CELLULE FUNZIONALMENTE MATURE – NON MATURANO) E DI PROLIFERAZIONE (PER CUI LE CELLULE LEUCEMICHE PROLIFERANO IN MODO INCONTROLLATO).

4 LEUCEMIE ACUTE ACCUMULO DI CELLULE IMMATURE (BLASTICHE) NEL MIDOLLO E NEI TESSUTI NEL MIDOLLO E NEI TESSUTI CELLULE BLASTICHE NEL SANGUE (LEUCEMIA, SANGUE CELLULE BLASTICHE NEL SANGUE (LEUCEMIA, SANGUE BIANCO) BIANCO) INSUFFICIENTE PRODUZIONE D CELLULE MATURE INSUFFICIENTE PRODUZIONE D CELLULE MATURE (ERITROCITI, GRANULOCITI, PIASTRINE) (ERITROCITI, GRANULOCITI, PIASTRINE) SINTOMI E SEGNI TUMORALI (DA INFILTRAZIONE SINTOMI E SEGNI TUMORALI (DA INFILTRAZIONE ACCUMULO IN ORGANI / TESSUTI) ACCUMULO IN ORGANI / TESSUTI) SINTOMI E SEGNI DI INSUFFICIENZA MIDOLLARE: SINTOMI E SEGNI DI INSUFFICIENZA MIDOLLARE: ANEMIA, INFEZIONI, EMORRAGIE ANEMIA, INFEZIONI, EMORRAGIE

5 LEUCEMIE ACUTE CRITERI CLASSIFICATIVI 1.MORFOLOGICI (IL FENOTIPO MORFOLOGICO SI BASA SULLA MORFOLOGIA DELLE CELLULE BLASTICHE COME SI VEDONO AL MICROSCOPIO OTTICO, COLORATE COL MAY-GRUNWALD-GIEMSA) 2.IMMUNOFENOTIPICI (FENOTIPO IMMUNOLOGICO PERCHE SI BASA SUL RICONOSCIMENTO DI PROTEINE CON ANTICORPI MONOCLONALI) 3.CROMOSOMICI O CITOGENETICI (FENOTIPO CROMOSOMICO, CHE SI BASA SULLA PRESENZA DI ALTERAZIONI CROMOSOMICHE MICROSCOPICAMENTE RILEVABILI) 4.GENOTIPICI (GENOTIPO) CHE SI BASA SU ALTERAZIONI GENICHE SPECIFICHE (GENI DI FUSIONE, DELEZIONI GENICHE)

6 LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE LEUCEMIA ACUTA LINFOIDE

7 PER INQUADRARE LE LEUCEMIE ACUTE 1.LA CLINICA 2.LEMOCROMO 3.LA CITOLOGIA / ISTOLOGIA DEL MIDOLLO 4.IL FENOTIPO IMMUNOLOGICO 5.IL GENOTIPO (CITOGENETICA, BIOLOGIA MOLECOLARE)

8 1.LA PROLIFERAZIONE SENZA MATURAZIONE DELLE CELLULE BLASTICHE LEUCEMICHE DETERMINA - INFILTRAZIONE E DANNO DI TESSUTI E ORGANI: LINFONODI, MILZA, CUTE, SISTEMA NERVOSO CENTRALE, SCHELETRO, ECC. (SINTOMI E SEGNI TUMORALI). - INFILTRAZIONE E DANNO DI TESSUTI E ORGANI: LINFONODI, MILZA, CUTE, SISTEMA NERVOSO CENTRALE, SCHELETRO, ECC. (SINTOMI E SEGNI TUMORALI). 2.LA MANCATA O INSUFFICIENTE PRODUZIONE DI ERITROCITI, GRANULOCITI E PIASTRINE DETERMINA - ANEMIA - ANEMIA - INFEZIONI - INFEZIONI - EMORRAGIE - EMORRAGIE LEUCEMIE ACUTE PATOGENESI DEI QUADRI CLINICO-PATOLOGICI SINTOMI E SEGNI DI INSUFFICIENZA MIDOLLARE

9 Leucemia mieloide acuta: petecchie emorragiche che ricoprono la parte superiore del torace e la faccia in una piastrinopenia grave. PIASTRINOPENIA

10 Leucemia mieloide acuta: ecchimosi marcate, petecchie emorragiche e lividi sullinguine e sulla coscia PIASTRINOPENIA + CID

11 PIASTRINOPENIA Emorragia retinica in un paziente con LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA eD importante trombocitopenia.

12 Leucemia mieloide acuta: è stato isolato Staphylococcus aureus (a) da un'infezione dellorbita destra e tessuto circostante e (b) da un'ulcera necrotica eritematosa della cute LEUCOPENIA-NEUTROPENIA = INFEZIONI

13 Leucemia mieloide acuta: (a) placche di Candida albicans della bocca, con una lesione da herpes simplex del labbro superiore; (b) placca da candida nel palato molle.

14 Leucemia mieloide acuta: questa donna di 32 anni ha ricevuto ripetute chemioterapie per malattia refrattaria. Sono visibili tre cavità micotiche: (a) radiografia; (b, c) scansioni di tomografia computerizzata (TC). [(b, c) LEUCOPENIA-NEUTROPENIA = INFEZIONI ASPERGILLOSI

15 Leucemia acuta linfoblastica a cellule T: radiografia del torace che mostra linfodaenopatie mediastiniche INFILTRAZIONE LEUCEMICA LINFADENOPATIA

16 Leucemia acuta linfoblastica: questuomo di 59 anni ha un'asimmetria facciale causata da una paralisi del settimo nervo cranico (FACCIALE) di destra per infiltrazione leucemica delle meningi. Meningosi Leucemica INFILTRAZIONE LEUCEMICA

17 LA FREQUENZA AUMENTA CON LETA (ETA MEDIANA ANNI)LA FREQUENZA AUMENTA CON LETA (ETA MEDIANA ANNI) SI DISTINGUONO INSI DISTINGUONO IN - LEUCEMIE ACUTE DE NOVO - LEUCEMIE ACUTE DE NOVO - LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE (A SINDROMI MIELODISPLASTICHE, AD ESPOSIZIONE AD AGENTI ONCOGENI NOTI, …) - LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE (A SINDROMI MIELODISPLASTICHE, AD ESPOSIZIONE AD AGENTI ONCOGENI NOTI, …) I QUADRI CLINICO-PATOLOGICI SONO PREVALENTEMENTE QUELLI DELLINSUFFICIENZA MIDOLLARE (ANEMIA, EMORRAGIE, INFEZIONI)I QUADRI CLINICO-PATOLOGICI SONO PREVALENTEMENTE QUELLI DELLINSUFFICIENZA MIDOLLARE (ANEMIA, EMORRAGIE, INFEZIONI) LINTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E RAROLINTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E RARO LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI

18 LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI (LAM) CRITERI MORFOLOGICI (FAB) E IMMUNOFENOTIPICI - M0 MIELOBLASTICA SENZA MATURAZIONE - M1 MIELOBLASTICA CON MINIMA MATURAZIONE MIELOIDE MIELOIDE - M2 MIELOBLASTICA CON DISTINTA MATURAZIONE MIELOIDE MIELOIDE - M3 PROMIELOCITICA - M4 MIELO – MONOBLASTICA - M5 MONOBLASTICA - M6 ERITROBLASTICA - M7 MEGACARIOBLASTICA LE CELLULE BLASTICHE MATURANO SEMPRE UN POCO ACQUISTANDO CARATTERI MORFOLOGICI CHE PERMETTONO DI DISTINGUERE ALMENO 8 FENOTIPI MORFOLOGICI – A CIASCUN FENOTIPO MORFOLOGICO CORRISPONDONO EQUIVALENTI FENOTIPI IMMUNOLOGICI.

19 M1M2 M3M4

20 M5M6 M7Normal BM

21 L.A. PROMIELOCITICA (FAB / M3) t (15, 17) PML / RAR, SENSIBILE ALL ACIDO RETINOICO PROGNOSI FAVOREVOLEL.A. PROMIELOCITICA (FAB / M3) t (15, 17) PML / RAR, SENSIBILE ALL ACIDO RETINOICO PROGNOSI FAVOREVOLE L.A. MONOBLASTICA (FAB / M5) CROMOSOMA 11, GRANDE MASSA LEUCEMICA (IPERLEUCOCITOSI), CUTE, GENGIVE, LINFONODI, SISTEMA NERVOSO CENTRALE. PROGNOSI SFAVOREVOLE.L.A. MONOBLASTICA (FAB / M5) CROMOSOMA 11, GRANDE MASSA LEUCEMICA (IPERLEUCOCITOSI), CUTE, GENGIVE, LINFONODI, SISTEMA NERVOSO CENTRALE. PROGNOSI SFAVOREVOLE. L.A. ERITROBLASTICA (FAB / M6)L.A. ERITROBLASTICA (FAB / M6) L.A. MEGACARIOBLASTICA (FAB / M7) RARE – SPESSO SECONDARIE – PROGNOSI SFAVOREVOLEL.A. MEGACARIOBLASTICA (FAB / M7) RARE – SPESSO SECONDARIE – PROGNOSI SFAVOREVOLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI VARIETA PARTICOLARI

22 Leucemia mieloide acuta, sottotipo M 3 : promielociti che contengono grossolani granuli azurofili e ammassi di corpi o bastocelli di Auer La leucemia acuta a promielociti è sempre associata con la traslocazione cromosomica 15;17 (PML/RARalfa)

23 t(15;17)(q22;q21) t(15;17)(q22;q21) G- banding (sinistra e centro) IDENTITA Istituto di Ematologia e Oncologia Medica Seràgnoli, Università di Bologna Leucemia M3 APL O PROMIELOCITICA

24 RARa e il complesso contenente l enzima Istone Deacetilasi (HDAC)

25 PML-RARa fusion protein

26 FREQUENZA MAGGIORE NEI BAMBINI. SONO IL TUMORE IN ASSOLUTO PIU FREQUENTE NELLE ETA PEDIATRICHEFREQUENZA MAGGIORE NEI BAMBINI. SONO IL TUMORE IN ASSOLUTO PIU FREQUENTE NELLE ETA PEDIATRICHE 80% B-LINFOCITARIE (20% Ph POS) 20% T-LINFOCITARIE80% B-LINFOCITARIE (20% Ph POS) 20% T-LINFOCITARIE LINFOADENOMEGALIE (SUPERFICIALI E MEDIASTINICHE)LINFOADENOMEGALIE (SUPERFICIALI E MEDIASTINICHE) SPLENOMEGALIASPLENOMEGALIA SISTEMA NERVOSO CENTRALESISTEMA NERVOSO CENTRALE LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE

27 LEUCEMIE ACUTE LINFoblastTICHE (LAL) CRITERI MORFOLOGICI (FAB) L1. LINFOBLASTI PICCOLI, MORFOLOGICAMENTE OMOGENEI MORFOLOGICAMENTE OMOGENEI (BAMBINI) (BAMBINI) L2. LINFOBLASTI MORFOLOGICAMENTE ETEROGENEI (ADULTI) ETEROGENEI (ADULTI) L3. LINFOBLASTI IPERBASOFILI E VACUOLATI (RARA, MENO DEL 5%) VACUOLATI (RARA, MENO DEL 5%)

28 LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE (LAL) CRITERI IMMUNOFENOTIPICI 1. LAL DELLA LINEA B - PRO B - PRO B - PRE B - PRE B - B-MATURA - B-MATURA 2. LAL DELLA LINEA T - PRO T - PRO T - BRO B - BRO B - T-MATURA - T-MATURA SI RICONOSCONO CON ANTICORPI MONOCLONALI DIRETTI VERSO I MARCATORI DI LINEA B e T

29 1.PROTEZIONE DALLE INFEZIONI E DALLE EMORRAGIE E CORREZIONE DELLANEMIA (AMBIENTI PROTETTI E TERAPIA DI SUPPORTO: TRASFUSIONI, ANTIBIOTICI, ECC). 2.TERAPIA ANTILEUCEMICA DI INDUZIONE - CITOTOSSICA (CHEMIOTERAPIA) - CITOTOSSICA (CHEMIOTERAPIA) - MIRATA (LA Ph POS con INIBITORI TK; LAPRO con ACIDO RETINOICO) - MIRATA (LA Ph POS con INIBITORI TK; LAPRO con ACIDO RETINOICO) PER RIDURRE LA MASSA LEUCEMICA PER RIDURRE LA MASSA LEUCEMICA 3.TERAPIA ANTILEUCEMICA DI CONSOLIDAMENTO / MANTENIMENTO PER RIDURRE ULTERIORMENTE LA MASSA DELLA LEUCEMIA, CONTENERLA E SE POSSIBILE ERADICARLA. 4.TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE (ALLO / AUTO). LEUCEMIE ACUTE CONCETTI GENERALI DI TERAPIA

30 CHEMIOTERAPIA, INDUZIONE, CONSOLIDAMENTO, MANTENIMENTOCHEMIOTERAPIA, INDUZIONE, CONSOLIDAMENTO, MANTENIMENTO - CORTICOSTEROIDI - INIBITORI TIROSINO CHINASI - CORTICOSTEROIDI - INIBITORI TIROSINO CHINASI - VINCRISTINA (LAL Ph POS) - VINCRISTINA (LAL Ph POS) - ANTRACICLINE - ANTRACICLINE - l-ASPARAGINASI - l-ASPARAGINASI - METOTREXATE - METOTREXATE - ANTICORPI MONOCLONALI - ANTICORPI MONOCLONALI PROFILASSI LOCALIZZAZIONI MENINGEE-CEREBRALI (METOTREXATE INTRARACHIDE, RADIAZIONI)PROFILASSI LOCALIZZAZIONI MENINGEE-CEREBRALI (METOTREXATE INTRARACHIDE, RADIAZIONI) TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE (ALLO)TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE (ALLO) LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE TERAPIA

31 RISULTATI DELLA TERAPIA REMISSIONI COMPLETE SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI GUARIGIONE INFANTI70% < 50% < 25% BAMBINI95% 85% 85% 80% 80% ADOLESCENTI90% 75% 75% 60% 60% ADULTI, GIOVANI 85% 60% 60% 40% 40% ADULTI, ANZIANI 70% < 50% < 20% FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI LA MASSA DELLA LEUCEMIA (LEUCOCITOSI) LA MASSA DELLA LEUCEMIA (LEUCOCITOSI) LINTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALELINTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE ALCUNI FENOTIPI (L3, T) ALCUNI FENOTIPI (L3, T) ALCUNI GENOTIPI ALCUNI GENOTIPI

32 CHEMIOTERAPIA INDUZIONE E CONSOLIDAMENTOCHEMIOTERAPIA INDUZIONE E CONSOLIDAMENTO LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI TERAPIA TUTTE CITOSINA ARABINOSIDE CITOSINA ARABINOSIDE ANTRACICLINE ANTRACICLINE ANTICORPI MONOCLONALI ANTICORPI MONOCLONALI LA PROMIELOCITICA ACIDO RETINOICO ACIDO RETINOICO TRIOSSIDO DI ARSENICO TRIOSSIDO DI ARSENICO TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE (ALLO / AUTO)TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE (ALLO / AUTO)

33 LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI RISULTATI DELLA TERAPIA REMISSIONI COMPLETE SOPRAVVIVENZA A 3 ANNI GUARIGIONE BAMBINI / ADOLESCENTI 85%60%50% ADULTI (20-60 a.) 75%50%30% ANZIANI (>60 a) 50%20%5% LEUCEMIA ACUTA A PROMIELOCITI 90%80%70% FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI LA MASSA DELLA LEUCEMIA (IPERLEUCOCITOSI) LA MASSA DELLA LEUCEMIA (IPERLEUCOCITOSI) ALCUNI FENOTIPI CITOLOGICI (M6, M7) ALCUNI FENOTIPI CITOLOGICI (M6, M7) ALCUNI GENOTIPI E TUTTI I GENOTIPI COMPLESSI ALCUNI GENOTIPI E TUTTI I GENOTIPI COMPLESSI

34 PERCHE LA PROGNOSI DI TUTTE LE LEUCEMIE ACUTE PEGGIORA CON LETA ? PERCHE IL PAZIENTE DIVENTA PIU FRAGILE PERCHE IL PAZIENTE DIVENTA PIU FRAGILE PERCHE IL GENOTIPO DELLE LEUCEMIE DIVENTA PIU COMPLESSO ( = PIU RESISTENTE, PIU DIFFICILE DA ELIMINARE) PERCHE IL GENOTIPO DELLE LEUCEMIE DIVENTA PIU COMPLESSO ( = PIU RESISTENTE, PIU DIFFICILE DA ELIMINARE)


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