Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca' Granda - Milano

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Surviving Sepsis Campaign (Identificazione della “early sepsis”): dati preliminari Dott.ssa Tombini Valeria U.O. di Medicina d’Urgenza e Pronto Soccorso Buongiorno. La mia discussione di specialità verterà sulla applicazione delle linee guida della Surviving Sepsis Campaign all’interno di un dipartimento di Emergenza. Nello specifico i dati relativi al lavoro sono stati raccolti all’interno del Dipartimento di emergenza dell’Ospedale di Niguarda, che comprende il PS, la medicina d’Urgenza e la Terapia intensiva. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Perché è un problema attuale?
Che cos’è la sepsi? Perché è un problema attuale? Perché interessa un dipartimento di emergenza? Che cos’è la Surviving Sepsis Campaign? Il nostro progetto “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

“Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006
1. Che cosa è la sepsi? La sepsi è una sindrome complessa che è difficile definire, diagnosticare e trattare. Alcuni dei sintomi della sepsi come la febbre o la tachicardia o la dispnea sono generici e si possono riscontrare in una serie di altre situazioni. Ciò crea il problema del ritardo nella diagnosi o addirittura della formulazione di una diagnosi errata. (“Sepsis: a study of doctors knowledge about sepsis in five European countries and the US”; ESICM and SCCM: January 2001). “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

SIRS: sindrome della risposta infiammatoria sistemica
Infezione/ SIRS Sepsi Sepsi Shock trauma severa settico Risposta infiammatoria sistemica ad una moltitudine di insulti clinici severi manifestata da 2 o più delle seguenti condizioni TA > 38°C, < 36°C FC > 90btm FR > 20/min o PaCO2 < 32 mmHg GB > , <4.000; o >10% di forme immature Bone RC, et al. ACCP/SCCM consensus conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 101; Matot I, Sprung CL. Definition of sepsis. Intensive Care Med. 2001; 27:S3-9 “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Sepsi: risposta infiammatoria sistemica ad una infezione documentata
Infezione/ SIRS Sepsi Sepsi Shock trauma severa settico SIRS + processo infettivo Chi sono i pazienti a rischio di sepsi? Pazienti con importanti copatologie (insufficienza cardiaca terminale, insufficienza renale terminale) Paziente neoplastico Paziente anziano Paziene immunodepresso (per CT, splenectomia, deficit genetico, HIV) Paziente con sorgente d’infezione (ustionato, CV a permanenza, catetere venoso centrale, drenaggio chirurgico) Bone RC, et al. ACCP/SCCM consensus conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 101; Matot I, Sprung CL. Definition of sepsis. Intensive Care Med. 2001; 27:S3-9 “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Sepsi grave Infezione/ SIRS Sepsi Sepsi Shock trauma severa settico Sepsi associata a disfunzione d’organo, ipoperfusione, acidosi lattica o ipotensione. Disfunzioni d’organo: Cardiocircolatorio PAS<90mmHg, MAP<70mmHg o riduzione della PAS di >40mmHg Respiratorio Ipossiemia arteriosa (PaO2/Fio2<250) Renale Oliguria (output <0,5ml/Kg/ora); creatinina> 50% rispetto al basale Epatico Bilirubina >2mg/dl; transminasi >2 volte iI limite superiore di normalità Neurologico Alterazione dello stato di coscienza, GCS ridotto Ematologico INR >1,5; PTT>60sec; PTL < Metabolico Lattati >2; pH acido Bone RC, et al. ACCP/SCCM consensus conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 101; Matot I, Sprung CL. Definition of sepsis. Intensive Care Med. 2001; 27:S3-9 “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Shock settico Infezione/ SIRS Sepsi Sepsi Shock trauma severa settico Un sottogruppo di pazienti con sepsi grave evolve verso lo shock settico caratterizzato da una ipotensione persistente, non reversibile malgrado un’adeguata reintegrazione di liquidi. QUESTI PAZIENTI NECESSITANO DI AGENTI INOTROPI O VASOPRESSORI Bone RC, et al. ACCP/SCCM consensus conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 101; Matot I, Sprung CL. Definition of sepsis. Intensive Care Med. 2001; 27:S3-9 “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Criptic Shock (Rivers et al, 2003)
PAS > 100 mmHg ma…. Lattati > 4 mMol/L SVO2c < 70% Ipossia tissutale SVO2c…. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

2. Perchè la sepsi è un problema attuale? La sepsi severa e lo shock settico sono comuni e associate a elevata mortalità e sostanziale consumo di risorse sanitarie. La mortalità per sepsi è stata sostanzialmente stabile in trials clinici condotti sin dalla fine degli anni ’70. Ogni anno muoiono fino a Europei e Americani con una percentuale di mortalità ad un mese dalla diagnosi che varia fra il 30% e 60%. Diariamente nel mondo muoiono, per causa della sepsi, 1400 persone. La sepsi e le sue complicanze sono quindi responsabili di tanti morti quanto l’infarto miocardico acuto (9,3% della mortalità totale). I reparti più interessati da questa patologia sono sicuramente le terapie intensive ove addirittura il 25% della mortalità dei pazienti è da ascrivere a tale condizione. Questo rappresenta un grave problema non solo dal punto di vista sanitario, ma anche dal punto di vista economico. Negli Stati Uniti è stato calcolata una cifra di circa $ per la cura di un solo paziente settico, il che significa un costo di 11 milioni di dollari ogni anno; in Europa la spesa annua si aggira sui 7 milioni di euro. Questa mancanza di miglioramento nella sopravvivenza, negli ultimi 20 anni può essere in parte spiegata dal fatto che i miglioramenti terapeutici sono stati ammortizzati dall’aumentata frequenza di comorbidità significative. E’ atteso un aumento della frequenza della sepsi dal momento che si ha un invecchiamento della popolazione generale e ci sono sempre nuove tecnologie che supportano e prolungano la vita soprattutto in ambito oncologico e nelle insufficienze renali e cardiache terminali. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

3. Perché interessa un dipartimento di emergenza? Rivers E, et al. Early goal-directed therapy in the tratment of severe sepsis and septic shock. N Eng J Med 2001; 345: Lo studio di Rivers ha dimostrato, per la prima volta negli ultimi 20 anni, un’aumento della sopravvivenza a 28 giorni dei pazienti con sepsi severa e shock settico tramite l’applicazione della EGDT (early goal directed therapy) E’ più probabile che il trattamento abbia effetto e che le complicanze della sepsi severa siano evitate se la terapia appropriata è iniziata subito. La goal-directed therapy è stata utilizzata per la sepsi severa e lo shock settico nei dipartimenti di Terapia Intensiva (35). Questo approccio comporta l’aggiustamento del precarico, postcarico e contrattilità miocardica con l’obiettivo di adattare la disponibilità di ossigeno ai tessuti con la domanda dello stesso, limitando al massimo il danno da ipoperfusione periferica. Così come nell’ ischemia miocardica acuta e nello stroke anche nella sepsi la rapidità e l’appropriatezza della terapia somministrata nelle prime ore dall’esordio influenzano in modo significativo l’outcome. E’ più probabile che il trattamento abbia effetto e che le complicanze della sepsi severa siano evitate se la terapia appropriata è iniziata subito. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

The Importance of Early Goal-Directed therapy
In-hospital mortality (all patients) 10 20 30 40 50 60 Standard therapy EGDT 28-day mortality 60-day mortality Mortality (%) Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Surviving Sepsis Campaign
Nonostante il previsto aumento dei pazienti settici in futuro, ci sono importanti opportunità di migliorarne il trattamento. I miglioramenti possono essere perseguiti con: identificazione precoce dei pazienti tramite l’utilizzo di definizioni globalmente accettate utilizzo precoce delle terapie più appropriate e adottando “standards of care”. Surviving Sepsis Campaign “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

4. Che cos’è la Survivig Sepsis Campain?
Nel 2002 è nata la “Surviving Sepsis Campaign-SSC”, una campagna di salute mondiale, guidata da ESICM (European Society of Intensive Care Medicine), ISF (International Sepsis Forum) e SCCM (Society of Critical Care Medicine), volta ad aumentare la consapevolezza ed a migliorare la prognosi dei pazienti affetti da sepsi severa o da shock settico con l’impegno di: Implementare l’attenzione, la comprensione e la conoscenza Cambiare i comportamenti Influenzare la politica pubblica Definire gli “standards of care” nella sepsi severa Ridurre la mortalità associata alla sepsi del 25% entro il 2009. La surviving sepsis campaign è una campagna di salute mondiale volta a migliorare la gestione dei pazienti con sepsi severa e shock settico con l’obiettivo di ridurne la mortalità del 25% entro il Nell’ambito della SSC un gruppo di esperti internazionali, rappresentanti delle varie organizzazioni, si riunì in Windsor, UK, nel Giugno del 2003 per iniziare il processo di stesura di linee guida pche vennero poi pubblicate nel Marzo del 2004 sulla rivista “Critical Care Medicine”. L’obiettivo era quello di sviluppare delle linee guida che fossero di facile utilizzo da parte del medico al letto del malato e di mettere in atto uno sforzo internazionale per incrementare la conoscenza della malattia e migliorarne quindi la sopravvivenza. Il risultato è stato un totale di 46 raccomandazioni basate sull’evidenza e fatte considerando differenti aspetti del trattamento acuto della sepsi che si spera possano trasformarsi nel miglioramento della prognosi dei malati critici. Le linee guida sono volte a garantire una condotta unitaria nel trattamento e nell’assistenza clinica dei pazienti, ma esse non sono applicabili indistintamente a tutti i malati e non possono prescindere dal giudizio critico del medico di fronte ad ogni singolo caso. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Phase 1 Dichiarazione di Barcellona
Surviving Sepsis Campaign Phase 1 Dichiarazione di Barcellona Phase 2 Linee guida basate sull’evidenza Phase 3 Applicazione ed divulgazione La fase 1 ha avuto inizio nell'Ottobre 2002 con la Dichiarazione di Barcellona effettuata al meeting della European Society of Intensive Care Medicine, nell’intento di migliorare la sopravvivenza dei pazienti affetti da sepsi severa o da shock settico. La dichiarazione proclamava il tentativo della Surviving Sepsis Campaign di ridurre la mortalità nella sepsi severa, del 25% in 5 anni. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Surviving Sepsis Campaign Phase 1 Dichiarazione di Barcellona Phase 2 Linee guida basate sull’evidenza Phase 3 Applicazione ed divulgazione La fase II della campagna è stata indirizzata alla stesura di linee guida basate sull’evidenza per il trattamento della sepsi severa Surviving Sepsis Campaign (SSC) Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM and the SSC Management Guidelines Committee Crit Care Med 2004;32: Intensive Care Med 2004;30: available online at “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Surviving Sepsis Campaign Phase 1 Dichiarazione di Barcellona Phase 2 Linee guida basate sull’evidenza Phase 3 Applicazione e divulgazione La terza e più importante fase della Surviving Sepsis Campaign è l’applicazione e la divulgazione delle linee guida dal momento che solo cambiamenti nel comportamento del medico al letto del malato avranno effetto sul miglioramento dell’outcome. La creazione delle linee guida, anche se costituisce un importante componente del processo, non modifica i comportamenti da sola. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Nell’ambito delle linee guida della SSC riconosciamo fondamentalmente due bundles: Il ‘resuscitation bundle’ che raccoglie tutte le raccomandazioni per la gestione del paziente settico durante le prime 6 ore dopo il riconoscimento della sindrome Il ‘management bundle’ con le raccomandazioni concernenti le misure da seguire durante la prima giornata (24 h). a bundle is a group of interventions related to a disease process that, when executed together, result in better outcomes than when implemented individually “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Sepsis resuscitation “bundle”
ENTRO LE PRIME 6 ORE Misurazione dei lattati serici. Esegui le emocolture prima della somministrazione dell’antibiotico (grado D) Somministra antibiotici ad ampio spettro entro 3 ore dall’ammissione del Dipartimento di Emergenza o entro 1ora dall’ammissione in Terapia Intensiva (grado D) Controlla la fonte di infezione (grado E) Il valore prognostico di un elevato livello ematico di lattati è stato dimostrato in pazienti con shock settico, in particolare nei casi in cui si ha persistenza di valori elevati. Ottenere il lattato serico è utile per l’identificazione dell’ipoperfusione tissutale in pazienti che non sono ancora ipotesi, ma che sono a rischio di shock settico. Dato l’elevato rischio di shock settico, si è ritenuto opportuno che tutti i pazienti con livelli di lattato > 4 mmol/litro debbano essere trattati secondo il Severe Sepsis Resuscitation Bundle, indipendentemente dai valori pressori dovrebbero essere eseguite almeno due emocolture, ed in particolare, una attraverso una via per-cutanea ed una attraverso ciascuno dei cateteri vascolari, a meno che il catetere non sia stato introdotto recentemente (< 48 ore). Anche le colture eseguite in altre sedi, quali ad esempio le urine, il liquido cefalo-rachidiano, le ferite chirurgiche o traumatiche, le secrezioni bronchiali, o altri fluidi corporei, dovrebbero essere prelevate sempre prima dell’inizio della terapia antibiotica empirica Non viene data indicazione circa il tipo di antibiotico da utilizzareL’antibioticoterapia è empirica e prevede una o due molecole attive contro i probabili patogeni, batterici o fungini. Non fa parte dei bundles ma delle linee guida “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Sepsis resuscitation “bundle”
ENTRO LE PRIME 6 ORE Pressione venosa centrale: 8–12 mm Hg Pressione arteriosa media  65 mm Hg Diuresi  0.5 mL kg-1/hr-1 Saturazione venosa centrale di O2 (vena cava superiore) [SVO2 c]  70% Le raccomandazioni per la rianimazione iniziale includono gli obiettivi presenti sia nella terapia standard che nella early goal-directed therapy (EGDT) dello studio di Rivers, così come l’obiettivo aggiuntivo dato dalla saturazione venosa centrale di O2 (presente solo nel gruppo EGDT). Grado B “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Obiettivo: mantenere la PVC >8 mmHg e <12 mmHg
Sepsis resuscitation “bundle” In caso di ipotensione e/o lattati > 4 mmol/L (36 mg/dl): Somministrare un supporto di liquidi minimo di 20ml/Kg di cristalloidi (o un equivalente di colloidi). Obiettivo: mantenere la PVC >8 mmHg e <12 mmHg Nei pazienti ventilati meccanicamente occorre mantenere valori più alti di pressione venosa centrale (12-15 mmHg), a causa dell'aumento della pressione intra-toracica. Una considerazione simile può essere fatta nelle situazioni in cui si registra un aumento della pressione intra-addominale. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

La rianimazione con i fluidi consiste nell’infusione di cristalloidi o di colloidi naturali o artificiali. Grado C Non esiste evidenza che supporti la superiorità degli uni rispetto agli altri. I colloidi sono associati a minor edema periferico e i cristalloidi a un costo nettamente inferiore. Il “reintegro” volemico in pazienti con sospetta ipovolemia (sospetta inadeguata circolazione arteriosa) deve essere eseguito con ml di cristalloidi e ml di colloidi infusi in 30’. Il Fluid Challenge deve essere considerato separatamente rispetto all’incremento della somministrazione di fluidi di mantenimento. Tale termine è utilizzato per descrivere il periodo iniziale d’espansione volemica, durante il quale si deve valutare con attenzione, la risposta del paziente alla somministrazione dei liquidi. Durante questo periodo, grandi quantità di fluidi possono essere somministrate in un breve periodo di tempo, sotto uno stretto monitoraggio, allo scopo di quantizzare la risposta del paziente, e di evitare la comparsa di edema polmonare. Il grado di ipovolemia nei pazienti con sepsi severa è estremamente variabile. A causa della venodilatazione e del progressivo “leakage” dei capillari, molti pazienti richiedono una rianimazione mediante fluidoterapia molto aggressiva durante le prime 24 h di trattamento. I liquidi in entrata sono molto di più di quelli in uscita, ed il bilancio tra entrate ed uscite non ha nessuna utilità del giudicare la carenza/richiesta/necessità di fluidi Grado E “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Obiettivo: mantenere una MAP 65 mm Hg
Sepsis resuscitation “bundle” Somministrare vasopressori per ipotensione non responsiva all’iniziale somministrazione di liquidi. Obiettivo: mantenere una MAP 65 mm Hg “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Sia la noradrenalina che la dopamina sono i vasopressori di prima scelta. Grado D Basse dosi di dopamina non andrebbero usate per la protezione renale come parte del trattamento della sepsi severa, perché non sono efficaci/indicate. (Bellomo R, et al. Lancet 2000; 356: ). Grado B La vasopressina dovrebbe essere utilizzata nei pazienti in shock refrattario all’opportuna rianimazione con i fluidi e alle alte dosi dei comuni vasopressori La noradrenalina è più potente e più efficace rispetto alla dopamina, nel migliorare l’ipotensione del paziente in shock settico ed è meno tachicardizzante Uno studio randomizzato molto ampio ed una meta-analisi hanno confrontato l’effetto nei pazienti critici della dopamina a basse dosi rispetto al placebo. Questi lavori non hanno dimostrato differenze nella prognosi primaria (picco della creatinina serica, necessità di supporto renale, diuresi oraria, tempo di recupero ella funzione renale) ed in quella secondaria (sopravvivenza in Terapia Intensiva, dimissione dall'ospedale, lunghezza della degenza in Terapia Intensiva, in Ospedale, aritmie). I dati disponibili non incoraggiano l’uso di basse dosi di dopamina per preservare o per migliorare la funzione renale (62,63). Tutti i pazienti in terapia con vasopressori dovrebbero avere un catetere arterioso posizionato al più presto possibile, in base alla disponibilità delle risorse La vasopressina potrebbe essere impiegata nei pazienti in shock refrattario all’opportuna rianimazione con fluidi ed alle alte dosi dei comuni vasopressori. Sulla base dei risultati degli studi in corso, non è consigliato l’uso della vasopressina come farmaco di prima scelta, a sostituzione della noradrenalina o della dopamina. Se usata negli adulti, essa dovrebbe essere somministrata in infusione continua alla velocità di 0,01-0,04 U/min. La vasopressina può diminuire la gittata cardiaca (Raccomandazione di GRADO E). A differenza della noradrenalina e della dopamina, la vasopressina è un vasocostrittore diretto, privo di effetti inotropi o cronotropi, e può provocare la diminuzione della portata cardiaca e la riduzione del flusso epato-splancnico. Alcuni studi hanno dimostrato che la concentrazione di vasopressina è elevata durante le prime fasi dello shock settico, tuttavia nella maggioranza dei pazienti in shock continuo, la sua concentrazione si riduce fino a valori normali entro h (64). Questo fenomeno è stato definito come “deficit relativo della vasopressina”, poiché in corrispondenza all’ipotensione ci si aspetterebbe una vasopressina elevata. Il significato di questo dato di laboratorio è sconosciuto. Grado E “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Per ottenere una saturazione venosa centrale (SVO2c)  70%**
Sepsis resuscitation “bundle” Quando siano stati raggiunti i due precedenti obiettivi ma la SVO2c sia ancora < 70%, trasfondere GRC fino all’ottenimento di un Ht > 30% e/o dobutamina fino ad un massimo di 20 g/kg/min Per ottenere una saturazione venosa centrale (SVO2c)  70%** **Ottenere una saturazione venosa mista> 65% è una alterantiva accettabile (Reinhart K, et al. Int Care Med 2004; 30: ). “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

SVO2c - Legge di Fick VO2 CvO2 = CaO2 – CO VO2: consumo di O2, CaO2 contenuto arterioso di O2, CO output cardiaco. Il contenuto di ossigeno venoso misto (CvO2) si misura nella arteria polmonare e riflette la relazione tra le richieste di O2 dell’intero organismo e la gittata cardiaca in condizioni di una concentrazione di O2 costante. Posta come costante l’estrazione tissutale di ossigeno, per aumentare il CvO2 è necessario: 1. aumentare il contenuto arterioso di O2 (agendo sulla concentrazione di Hb e/o sulla meccanica respiratoria )  GRC - VENTILAZIONE Nei pazienti con bassa portata cardiaca è indicata dobutamina. Nei pazienti con ipotensione la dobutamina dovrebbe essere associata ai vasopressori. 2. oppure aumentare la gittata cardiaca  DOBUTAMINA “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Sepsis management “bundle”
ENTRO LE PRIME 24 ORE I corticosteroidi per via endovenosa (idrocortisone mg/die) sono raccomandati nei pazienti in shock settico che richiedono l’infusione di vasopressori per mantenere un’adeguata pressione arteriosa, nonostante un’adeguata fluidoterapia. Grado C La rhAPC è raccomandata nei pazienti ad alto rischio di morte (APACHE II >25, insufficienza multi-organo indotta dalla sepsi, shock settico, ARDS secondario alla sepsi) privi di controindicazioni assolute al trattamento. Grado B Dopo l’iniziale stabilizzazione dei pazienti in sepsi severa, si dovrebbe mantenere una glicemia <150 mg/dl. I Corticosteroidi per via endovenosa (idrocortisone mg/die, per 7 giorni, somministrati in 3-4 boli die o in infusione continua) sono raccomandati nei pazienti in shock settico che richiedono l’infusione di vasopressori per mantenere un’adeguata pressione arteriosa, nonostante un’adeguata fluidoterapia. Il cortisone può essere scalato gradualmente o in modo rapido. In ogni caso dosi di idrocortisone > 300 mg/die non dovrebbero essere usate per trattare la sepsi grave e lo shock settico. La rhAPC è raccomandata nei pazienti ad alto rischio di morte (APACHE II >25, insufficienza multi-organo indotta dalla sepsi, shock settico, ARDS secondario alla sepsi) privi di controindicazioni assolute al trattamento, quali il pericolo di sanguinamento, o controindicazioni relative quali la scarsezza del potenziale effetto benefico della terapia con rhAPC La risposta infiammatoria nella sepsi severa è totalmente legata all’attività pro-coagulante ed all’attivazione endoteliale. La risposta infiammatoria nella sepsi è procoagulante negli stadi precoci. La rhAPC, una proteina endogena con proprietà anti-infiammatorie ed anticoagulanti, è, secondo i dati di un ampio studio multicentrico prospettico controllato randomizzato, in grado di migliorare la sopravvivenza dei pazienti con disfunzione d’organo indotta dalla sepsi (88). Attualmente, l’entità del rischio è determinata meglio al letto del paziente attraverso la valutazione ed il giudizio clinico. Considerando l'incertezza della stima del rischio e la potenzialità di un rapido deterioramento dei pazienti con sepsi severa e shock settico, una volta che il malato è riconosciuto essere ad alto rischio di morte, il trattamento con rhAPC dovrebbe essere iniziato il più rapidamente possibile. Controllo della glicemia. Dopo l’iniziale stabilizzazione dei pazienti in sepsi severa, si dovrebbe mantenere una glicemia <150 mg/dl (8.3 mmol/l). Negli studi che sostengono l’importanza del controllo glicemico sono stati utilizzati insulina e glucosio in infusione continua. Secondo questo protocollo la glicemia deve essere monitorata frequentemente ed in particolare: ogni 30-60’ subito dopo l’inizio dell’infusione e regolarmente ogni 4 h fino a normalizzazione della glicemia. Un ampio studio monocentrico condotto su pazienti chirurgici ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza dei malati, utilizzando l’insulina in infusione continua per mantenere la glicemia tra 80 e 110 mg/dl ( mmol/L) (96). In questo lavoro, l’infusione di glucosio esogeno è stata iniziata simultaneamente all’insulina, con frequenti rilevamenti della glicemia (ogni ora). L’assiduità dei prelievi è stata massimale al momento dell’inizio dell’insulina, poiché si potrebbero registrare episodi d’ipoglicemia. Non c’è ragione per pensare che questi dati non siano generalizzabili o non possano essere estesi a tutti i pazienti in sepsi severa. L’analisi post hoc dei dati di questo trial dimostra che, un livello di glicemia < a 150 mg/dl migliora la prognosi dei malati, se paragonato a valori più elevati, tuttavia i risultati migliori sono indubbiamente registrati quando la glicemia è mantenuta tra 80 e 110 mg/dl. L’obiettivo di ridurre la glicemia a <150 mg/dl limita il rischio dell’ipoglicemia. Il controllo dei valori di glicemia è più importante della quantità d’insulina somministrata (97,98). Grado D “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Organizzare un protocollo affidabile
LINEE GUIDA Le linee guida vengono elaborate da esperti dedicati sulla base di una attenta revisione della letteratura. Il passaggio dalle linee guida alla pratica clinica non è sempre immediato. Occorre tradurre le informazioni contenute nelle linee guida in protocolli semplici e lineari che possano guidare il medico nella sua attività quotidiana. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Educazione e implementazione
5. Il nostro progetto Educazione e implementazione Definire ed applicare nel nostro pronto soccorso un protocollo per la diagnosi e la terapia della sepsi severa o dello shock settico basato sulle raccomandazioni della SSC. Il nostro progetto ha avuto inizio nel Dicembre del 2005 all’interno del Dipartimento di Emergenza dell’Ospedale Niguarda Cà Granda di Milano. Come primo intervento educazionale un team dedicato composto da un medico Rianimatore, un medico di pronto soccorso, una Specializzanda e uno Studente di Medicina hanno rivalutato tutta la letteratura inerente e hanno sviluppato un protocollo di intervento. Il progetto si doveva sviluppare nei seguenti punti: · Sensibilizzazione del personale medico ed infermieristico sul tema sepsi. · Aggiornamento circa le nuove metodiche diagnostiche e terapeutiche. · Coinvolgimento degli specialisti (chirurghi, infettivologi, microbiologi, ecc. ecc.) all’interno del nostro progetto. · Costituzione di un protocollo affidabile per l’arruolamento ed il trattamento dei pazienti all’interno del Pronto Soccorso secondo il ‘resuscitation bundle’. · Preparazione di una scheda per la raccolta dei dati riguardanti l’intervento effettuato su ogni singolo paziente. · Analisi mensile dei dati raccolti e verifica dell’affidabilità del modello alla ricerca di eventuali lacune correggibili. Dal Gennaio all’Aprile 2006 si è svolta la fase educativa del personale medico ed infermieristico, attraverso incontri formativi mirati alla divulgazione delle linee guida della SSC ma anche all’approfondimento di singoli argomenti inerenti (significato della misurazione della SVO2c; scelta di un antibiotico terapia ad ampio spettro in Pronto Soccorso) e alla diffusione del nostro progetto. A questi incontri hanno partecipato anche specialisti di altre discipline comunque interessati alla gestione del paziente settico, quali chirurghi d’urgenza o generali, intensivisti, infettivologi e microbiologi. Nei vari incontri tematici si è sviluppato anche un discreto dibattito fra i partecipanti circa lo schema d’azione e le modalità di raccolta dati; questo però non ha impedito l’avanzamento della campagna, ma anzi ne ha facilitato lo sviluppo. Una volta terminata la fase di aggiornamento e sensibilizzazione del personale, è iniziata la fase di preparazione dello studio vero e proprio. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Aggiornamento circa le nuove metodiche diagnostiche e terapeutiche.
Sensibilizzazione del personale medico ed infermieristico sul tema sepsi. TEAM DEDICATO Costituzione di un protocollo affidabile per l’arruolamento ed il trattamento dei pazienti all’interno del Pronto Soccorso secondo il ‘resuscitation bundle’. Coinvolgimento degli specialisti (chirurghi, infettivologi, microbiologi, ecc. ecc.) all’interno del nostro progetto. Preparazione di una scheda per la raccolta dei dati riguardanti l’intervento effettuato su ogni singolo paziente. Analisi mensile dei dati raccolti e verifica dell’affidabilità del modello alla ricerca di eventuali lacune correggibili. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Il nostro protocollo - approccio temporale corretto
Dosa i lattati 1°ora Esegui le emocolture prima della somministrazione dell’antibiotico Somministra antibiotici ad ampio spettro Controllo della fonte di infezione 3°ora Pressione venosa centrale: 8–12 mm Hg Pressione arteriosa media  65 mm Hg diuresi  0.5 mL kg-1/hr-1 Saturazione venosa centrale di O2 (vena cava superiore) [SvO2]  70% Attraverso questo sistema abbiamo elaborato un protocollo da applicare al nostro PS che prevede alcuni passaggi fondamentali estrapolati dalla letteratura e dalle linee guida: 6°ora “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Criteri di arruolamento
> 18 anni Una infezione accertata o presunta Almeno due fra i seguenti criteri di SIRS 1- Febbre (temperatura centrale > 38.3 °C) 2- Ipotermia (temperatura centrale <36°C) 3- Fc >90 bpm oppure >2 DS per I valori normali rispetto all’età 4- Tachipnea 5- Leucocitosi (conta GB >12,000 µL–1) 6- Leucopenia (conta GB <4000 µL–1) 7- PCR >2 SD maggiore del valore normale Una pressione sistolica < 90 mmHg o una PAM < 65 mmHg e/o una concentrazione ematica di lattati > 4 mmol/L “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Risultati Durante i primi 4 mesi di studio abbiamo raccolto i dati di 23 pazienti. L’adesione alla raccolta è stata del 79,2% (controllo tramite SDO). Tramite un’analisi per SDO è risultato che nei primi due mesi in cui sono state raccolte 19 schede sono transitati dal PS 24 pazienti poi dimessi o deceduti con diagnosi di sepsi severa o shock settico Non sono disponibili I dati relativi ad agosto e settembre. N.B. I 5 pazienti non arruolati erano così distribuiti: 2 pz con sepsi grave inviati in medicina e dimessi 3 pz con shock settico ricoverati in medicina e morti entro 48hr dal ricovero Dei 23 pazienti arruolati 17 (73.9%) rispondevano ai criteri di shock settico (sepsi e una PAM<65 mmHg) mentre 6 (26.1%) presentavano un quadro di "shock criptico“ o ”sepsi complicata” (sepsi e lattati >4 mMol/l). Un dato interessante è che solo il 58.8% dei pazienti con shock settico ne dimostrava i criteri già dall’ingresso; il restante 41.2% invece si è ipoteso (senza risposta a fluid challenge) durante l’osservazione il Pronto Soccorso. di 1 ora e 44 minuti, considerato anche che in questo intervallo è compreso il tempo trascorso in sala d’attesa prima della visita medica. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

I lattati sono stati dosati nel 95,7% dei casi
1° dosaggio: 8.4 +/- 6.6 mmol/l 2° dosaggio: 5.1 +/- 3.8 mmol/l Miglioramento della perfusione Miglioramento outcome (N.B. dosaggio ora disponibile sulla macchina da EGA in PS) valori raccolti hanno una media di 5.84 mmol/L con una deviazione standard di 5.51; ciò ci indica una grande eterogeneità nei valori raccolti oltre che un campione troppo scarso. La compliance a questo primo punto del bundle è stata ottima. In Rivers et al. è stata descritta una netta riduzione dei lattati entro le prime sei ore ed anche noi, seppur con una casistica più ristretta, osserviamo il medesimo fenomeno. Ciò non ci può dare indicazione circa un miglioramento delle prognosi, ma può essere la misura che la perfusione dei nostri pazienti è migliorata a seguito del nostro intervento. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Le emocolture sono state prelevate in 17 pazienti (73.9%), ma di queste 4 sono state raccolte dopo l’inizio della terapia antibiotica Una terapia antibiotica ad ampio spettro è stata somministrata entro le prime 3 ore al 94,7% dei nostri pazienti. Dei 17 prelievi 9 sono risultati negativi, 7 positivi per patogeni ed una contaminata. I prelievi risultati positivi hanno permesso di modificare la terapia antibiotica iniziata in PS sulla base del sospetto clinico. Per quanto riguarda la scelta dei farmaci possiamo dire che le terapie sono state piuttosto eterogenee anche quando il sospetto del sito di infezione era il medesimo; basti pensare che per il trattamento di una sospetta IVU che si è presentata in 11 casi sono state adottate 8 terapie antibiotiche differenti. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Protocol for Early Goal-Directed Therapy
CVC Cristalloidi PVC Colloidi 8-12 mmHg <65 mmHg Agenti vasoattivi PAM Protocol for Early Goal-Directed Therapy Rivers, N Eng J Med 2001 > 65 mmHg < 70% SVO2c GRC: Ht>30% inotropi <70% > 70% >70% Obiettivi raggiunti Ricovero Ospedaliero

CVC Cristalloidi PVC Colloidi 8-12 mmHg <65 mmHg Agenti vasoattivi PAM Protocol for Early Goal-Directed Therapy Rivers, N Eng J Med 2001 > 65 mmHg < 70% SvcO2 GRC: Ht>30% inotropi <70% > 70% >70% Obiettivi raggiunti Ricovero Ospedaliero

Risultati migliori (99.2%) sono stati riportati da Rivers et al.
Un CVC è stato posizionato solo nel 78,3% dei nostri pazienti (17 pz) La saturazione venosa centrale di ossigeno e la PVC sono stati misurati nel 73,7% dei pazienti La differenza può essere in parte dovuta alla minor quota di liquidi infusi nei nostri pazienti (una media di 2000 ml di cristalloidi e 600 ml di colloidi durante le prime 6 ore vs ml di “fluidi” nel gruppo di Rivers). Una PVC di 8-12 mmHg è stata raggiunta nel 55,6%. Di questi 17 pazienti solo 4 hanno posizionato il CVC all’inizio della EGDT (ora 0). Nella maggior parte dei casi si è invece rilevato un ritardo nella procedura (mediamente 1 ora e 30’). Questo perché spesso la manovra è rianimatore dipendente e in generale il medico di PS avverta come rinviabile il posizionamento di CVC in un paziente sufficientemente stabile che risponda al fluid challenge. Rimane ancora non chiaro nella mente di chi lavora in PS la gravità del quadro dei pazienti in shock criptico o sepsi complicata per i quali si ha una effettiva ipoperfusione con insufficienza multiorgano pur in presenza di valori pressori adeguati. In questi pazienti, come nei pazienti in shock la titolazione della terapia in base alla PVC e soprattutto in base alla SVO2c sarebbe auspicabile. La differenza nei risultati di PVC e SVO2c può essere in parte dovuta alla minor quota di liquidi infusi nei nostri pazienti (una media di 2000 ml di cristalloidi e 600 ml di colloidi durante le prime 6 ore vs ml di “fluidi” nel gruppo di Rivers). Risultati migliori (99.2%) sono stati riportati da Rivers et al. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

CVC Cristalloidi PVC Colloidi 8-12 mmHg <65 mmHg Agenti vasoattivi PAM Protocol for Early Goal-Directed Therapy Rivers, N Eng J Med 2001 > 65 mmHg SVO2c < 70% GRC: Ht>30% inotropi <70% > 70% >70% Obiettivi raggiunti Ricovero Ospedaliero

La miglior affidabilità spetta al raggiungimento di una PAM ottimale (>65 mmHg) e di una diuresi adeguata (0.5 ml/kg*h). Entrambe questi punti sono stati portati a termine nel 100% dei casi. Mentre una SVO2c > 70% è stata raggiunta nell’ 82,4% dei pazienti a cui è stato posizionato un CVC. 2 pazienti sono stati sottoposti a emotrasfusioni per mantenere un Ht >30% I vasopressori sono stati largamente utilizzati per ripristinare un adeguato flusso ematico agli organi, il più utilizzato è stato la dopamina. In nessuno dei casi questa molecola è stata utilizzata a dosaggi inferiori a 5 mcg/kg*min, anche questa era una raccomandazione della SSC. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

CVC Cristalloidi PVC Colloidi 8-12 mmHg La EGDT è stata portata a termine in tutti i suoi punti in 8 pazienti, il più delle volte non è stato possibile per il mancato rilevamento della PVC pur in presenza di CVC o per una inadeguata infusione di liquidi <65 mmHg Agenti vasoattivi PAM Protocol for Early Goal-Directed Therapy Rivers, N Eng J Med 2001 > 65 mmHg < 70% SVO2c GRC: Ht>30% inotropi <70% > 70% >70% Il tempo medio di permanenza di Pronto Soccorso è risultato essere di 6 ore e 30 minuti con un minimo di 1 ora e 16’ e un massimo di 21 ore e 40’ I pazienti sono stati tutti ricoverati: 13 in Medicina d’Urgenza, 6 in un Terapia Intensiva, 2 in SubIntensiva e 2 in un reparto di Medicina Interna. Obiettivi raggiunti Ricovero Ospedaliero

pazienti che “genericamente” afferiscono al pronto soccorso
La nostra mortalità a 30 giorni risulta del 33,3%. Questa dato è inferiore alla mortalità riportata in precedenti pubblicazioni riguardanti pazienti con shock settico o sepsi severa. pazienti che “genericamente” afferiscono al pronto soccorso Questo dipende probabilmente dal fatto che la nostra popolazione è costituita da pazienti che “genericamente” afferiscono al pronto soccorso, a differenza di altri studi che riportano i dati di mortalità relativi ad una popolazione ricoverata in reparti di Terapia Intensiva. Inoltre in molti studi esiste un bias nella selezione della popolazione dovuta al fatto che si tratta di arruolare pazienti a ricevere un trattamento in parte nuovo, particolare e spesso rischioso. In particolare poi la nostra popolazione di pazienti confrontata con quella di Rivers et al. appare meno critica al momento della presentazione come indicato dal minor livello di lattati (5,8 vs. 7,7 mmol/L) e dalla più elevata SVO2c iniziale (77,8 vs. 49%). pazienti meno critici al momento della presentazione “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

POSIZIONARE IL CVC E UTILIZZARLO PER MISURARE PVC E SVO2c
Mantenere alta l’attenzione sul nostro progetto Sensibilizzare il personale all’importanza delle emocolture in tempi adeguati e all’utilizzo corretto di una terapia antibiotica ad ampio spettro Sensibilizzare il personale all’importanza di indicizzare la terapia al raggiungimento di una PVC e di una SVO2c adeguate indipendentemente dai valori pressori Come già sottolineato l’arruolamento non è stato però omogeneo durante i mesi i studio: si è infatti evidenziato un picco di arruolamento in Giugno con 14 schede, seguito da Luglio e Settembre con 4 e per ultimo Agosto con 1 scheda soltanto. Questo dato potrebbe essere dovuto ad una calo dell’attenzione da parte dei medici nei confronti della campagna piuttosto che ad una riduzione di accessi per sepsi. Esempi sulle modifiche PDSA POSIZIONARE IL CVC E UTILIZZARLO PER MISURARE PVC E SVO2c “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Proteina C attivata & Lilly Company
…CRITICHE ALLE LINEE GUIDA DELLA SSC… Malliani A. Bioethics, the Surviving Sepsis Campaign, and the industry. Wien Klin Wochenschr. 2006;118:63-4. Landucci, Dante. The surviving sepsis guidelines: “Lost in translation”. Crit Care Med. 2004; 32: Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL. Surviving Sepsis — Practice Guidelines, Marketing Campaigns, and Eli Lilly. New Eng J Med. 2006; 355: Viviani M, Silvestri L, van Saene HK, Gullo A. Surviving Sepsis Campaign Guidelines: selective decontamination of the digestive tract still neglected. Crit Care Med. 2005;3:462–463; Dodek P. Surviving sepsis-but for how long? Intensive Care Med. 2005;31:171–173; Zandstra DF, van der Voort PH. Comment on “Surviving sepsis campaign guidelines for the management of severe sepsis and septic shock” by Dellinger et al. Intensive Care Med 2005;30:1984. Stefanec T. Central venous and mixed venous oxygen saturations in the surviving sepsis campaign guidelines. Crit Care Med. 2004;32: 1626–1627. Schulz-Stubner S. Do not (over) resuscitate. Crit Care Med 2005;33: 464. Eid A. Doing antithrombin III an injustice? Crit Care Med. 2005;33: 464–465 Kepros JP, Hassan M. No argument for not accepting a single, well-performed trial for the highest level of recommendation. Crit Care Med. 2004;32: 2167 Zandstra DF, van der Voort PH A more appropriate critical appraisal of the available evidence? Crit Care Med. 2004;32: 2166–2167Vincent JL. Is the current menagement of severe sepsis and septic shock really evidence based? Plos Medicine; 3(9):0001-4……… Dalla pubblicazione delle linee guida sono apparsi numerosi studi critici nei confronti della modalità con cui tali linee guida sono state elaborate Le critiche sono principalmente rivolte alla spinta data all’utilizzo della Proteina C attivata da parte delle linee guida alla cui stesura ha partecipato come sovvenzionatore la Lilly Company produttrice proprio della Drotrecognina alfa. Tale utilizzo ha nelle linee guida un grado di raccomandazione B ossia supportato da uno studio di grado I: randomizzato, numericamente grande, con risultati netti e chiari, basso rischio d’errori: falsi positivi (alfa) o falsi negativi (beta). Lo studio al quale si fa riferimento è lo studio PROWESS (88). E’ l’unico disponibile per la registrazione alla FDA della drotrecognina alfa, è uno studio problematico che ha consentito di dare la licenza all’utilizzo solo per un ristrettissimo numero di pazienti ad alto rischio. Nelle linee guida non si fa menzione ai problemi relativi a questo lavoro suggerendo che l’utilizzo della proteina C attivata sia uno standard of care. Le linee guida sono state inoltre criticate duramente anche per altri motivi come la loro presunta incoerenza, l’omissione di evidenze sfavorevoli, e l’eccessiva enfasi su evidenze dalla dubbia interpretazione. Proteina C attivata & Lilly Company “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Di fatto a tutt’oggi non esistono grossi studi randomizzati e controllati che vadano ad indagare l’efficacia di differenti approcci terapeutici, nei pazienti con sepsi severa e shock settico, in termini di riduzione della mortalità. Sebbene quasi tutte le raccomandazioni contenute nelle linee guida della Surviving Sepsis Campaign siano di grado intermedio e qualche studio abbia posto il dubbio che effettivamente si possa parlare di evidence-based guidelines, a tutt’oggi sembra potersi affermare che l’unico modo per ridurre in maniera significativa la mortalità dei pazienti con sepsi severa e shock settico sia l’applicazione della EGDT proposta da Rivers. “Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

Grazie Raccogli i dati, raccogli i dati, raccogli i dati….
“Le Urgenze Pneumologiche in Pronto Soccorso” - Pavia 24 Novembre 2006

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