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POLIPOSI E CANCRO DEL COLON. Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H.

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1 POLIPOSI E CANCRO DEL COLON

2 Sequenza adenoma-carcinoma Prime correlazioni fra presenza di poliposi e cancro del colon datano al XIX secolo Handford H. Disseminated polypi of the large intestine becoming malignant; strictures (malignant adenoma) of the rectum and of the splenic flexure of the colon; secondary growths in the liver. Trans Path Soc London 1890: (quasi…) tutti i carcinomi del colon e del retto originano da un polipo

3 Sequenza adenoma-carcinoma Alcune considerazioni epidemiologiche Considerati come gruppo, i pazienti con adenoma sono in media 5 anni più giovani dei pazienti con carcinoma (tempo di progressione) Adenomi di dimensioni maggiori più facilmente esprimono anomalie genetiche, cromosomiche o istologiche (adenomi progenitori di carcinomi) La distribuzione anatomica di adenomi e carcinomi è simile

4 Biologia molecolare della trasformazione maligna Il carcinoma colo-rettale si presta bene a questi studi - i pezzi operatori (polipi) sono frequenti (alta prevalenza della malattia) e possono essere asportati ed analizzati - le poliposi familiari e HNPCC sono malattie trasmissibili geneticamente (possibile la ricerca di specifici difetti)

5 Poliposi adenomatosa familiare (FAP) Da un punto di vista clinico, la FAP si definisce come la presenza di > 100 polipi Bussey HJR. Familial Polyposis Coli. Baltimore: Johns Hopkins University Press; Lo sviluppo dei polipi è dipendente dalletà, e i primi diventano evidenti nella pubertà Un certo numero di polipi adenomatosi in un adolescente è quindi fortemente sospetto di FAP (specie se associato a familiarità)

6 Poliposi adenomatosa familiare (FAP) Alla fine della seconda o terza decade sono presenti > 100 polipi La loro progressione in carcinoma è virtualmente certa FAP, Sindrome di Gardner e sindrome di Turcot sono separate dalla presenza di manifestazioni extradigestive (osteoma mandibola, cisti sebacee, fibromi, lipomi, tumori desmoidi, ipertrofia epitelio pigmentato retinico; tumori cerebrali) Istologicamente, gli adenomi della FAP sono indistinguibili dagli adenomi nel carcinoma sporadico del colon

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8 Poliposi adenomatosa familiare (FAP) Primi indizi sulla localizzazione del gene della poliposi adenomatosa del colon datano al 1986 Herrera L, Kakati S, Gibas L, Pietrzak E, Sandberg AA. Gardner syndrome in a man with an interstitial deletion of 5q. Am J Med Genet 1986;25: Bodmer WF, Bailey CJ, Bodmer J, Bussey HJ, Ellis A, Gorman P, et al. Localization of the gene for familial adenomatous polyposis on chromosome 5. Nature 1987;328: Leppert M, Dobbs M, Scambler P, OConnell P, Nakamura Y, Stauffer D, et al. The gene for familial polyposis coli maps to the long arm of chromosome 5. Science 1987;238: Metodo del linkage- localizzazione di APC sul cromosoma 5

9 Carcinoma colorettale sporadico e APC 60-80% degli adenomi del colon hanno mutazioni somatiche di APC Mutazioni somatiche di APC sono un evento molto precoce nella sequenza adenoma- carcinoma Powell SM, Zilz N, Beazer-Barclay Y, Bryan TM, Hamilton SR, Thibodeau SN, et al. APC mutations occur early during colorectal tumorigenesis. Nature 1992;359: Miyoshi Y, Nagase H, Ando H, Horii A, Ichii S, Nakatsuru S, et al. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster in the APC gene. Hum Mol Genet 1992;1: % dei carcinomi del colon hanno mutazioni somatiche di APC

10 Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001;10:721-33). wnt signaling pathway

11 Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF. The ABC of APC. Hum Mol Genet 2001;10: APC e interazione con wnt signaling pathway APC influenza la cascata wnt mediante interazioni con β- catenina APC mutato ha affinità ridotta per β-catenina, che viene degradata in minor misura A livello nucleare β-catenina induce trascrizione fattori di crescita fra cui oncogeni C-Myc, Cyclind 1 e metalloproteinasi

12 K-Ras Alterato nel 9% degli adenomi < 1 cm Alterato nel 58% degli adenomi >1cm Alterato nel 47% dei carcinomi Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988;319: K- Ras ha quindi un ruolo più tardivo nella prgressione adenoma-carcinoma

13 p53 Alterato nel 8% degli adenomi Alterato nel 53% dei carcinomi focali (carcinoma in adenoma) Ohue M, Tomita N, Monden T, Fujita M, Fukunaga M, Takami K, Yana I, Ohnishi T, Enomoto T, Inoue M, et al. A frequent alteration of p53 gene in carcinoma in adenoma of colon. Cancer Res Sep 1;54(17): p53 è associato con la trasformazione finale adenoma- carcinoma Alterato:displasia lieve- 7% displasia moderata-14% carcinoma focale- 53% Frequenza in aumento

14 Biologia molecolare della trasformazione maligna La carcinogenesi del polipo è una sequenza di eventi molecolari che attivano oncogeni e disattivano oncogeni soppressori

15 Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M, et al. Genetic alterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988;319:

16 Fattori di rischio carcinoma del colon Obesità, diabete, dieta ipercalorica e priva di scorie….. Fattori ambientali puri?

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18 Spin-off di studio di screening CRC, eseguita di routine flexi-sig 480 pz. arruolati, 202 con adenoma Gastroenterology 2005 Determinazione su siero di insulina, IGF-1, IGFBP-3 IGF-1, IGF-1/IGFBP-3 e insulina più elevati nei pz. con polipo adenomatoso, e particolarmente se polipo adenomatoso avanzato IGF-1, IGF-1/IGFBP-3 e insulina funzionano come fattori di crescita Obesi a rischio non perché obesi ma perché insulino-resistenti e iperinsulinemici

19 Numerose evidenze: assunzione cronica di NSAIDs riduce rischio CRC 1- meccanismo COX-2-legato NSAIDs e diminuzione rischio CRC PG elevate in polipi adenomatosi e carcinomi Pugh S, Thomas GA. Patients with adenomatous polyps and carcinomas have increased colonic mucosal prostaglandin E2. Gut 1994;35: meccanismo COX-2 indipendente Piazza GA, Rahm AK, Finn TS, Fryer BH, Li H, Stoumen AL, et al. Apoptosis primarily accounts for the growth-inhibitory properties of sulindac metabolites and involves a mechanism that is independent of cyclooxygenase inhibition, cell cycle arrest, and p53 induction. Cancer Res 1997;57: Induzione apoptosi

20 Polipi e cancro possono essere asintomatici a lungo Il sintomo più comune è il sanguinamento Sintomi I polipi comunemente non danno alterazioni dellalvo Le alterazioni dellalvo in caso si cancro sono legate alla sede Perforazione ed occlusione intestinale possono essere i sintomi di esordio

21 Colonscopia- RX clisma D.C. RX torace ed ecografia epatica Diagnosi e stadiazione TC toraco-addominale con MdC Markers tumorali preoperatori VS. RMN o ecografia transrettale per tumori del retto (estensione radiale, linfonodi, mesoretto)


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