Paolo Moscatelli Direttore UOC Medicina d’Urgenza e PS IRCCS San Martino IST TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI E PROFONDE: TRATTAMENTO E PROFILASSI.

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1 Paolo Moscatelli Direttore UOC Medicina d’Urgenza e PS IRCCS San Martino IST TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI E PROFONDE: TRATTAMENTO E PROFILASSI

2 PROFILASSI ….malati a bordo Quando (e perche’)

3 Rudolph Virchow (1821-1902) Jay McLean 1890-1957 Tromboembolismo venoso

4 Il Medico di Bordo può utilizzare le informazioni derivanti da studi ospedalieri per stabilire necessità e modalità di profilassi del TEV e quindi gestire il suo paziente come un paziente medico ospedalizzato.

5 VTE LA PIÙ COMUNE CAUSA DI MORTE EVITABILE NEI PAZIENTI OSPEDALIZZATI Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, et al. (2012) Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 141: 227S-77S. “L’OSPEDALIZZAZIONE PER PATOLOGIA MEDICA ACUTA AUMENTA IL RISCHIO TROMBOTICO DI CIRCA 8 VOLTE ED E’ RESPONSABILE DEL 25% DI TUTTI GLI EVENTI TROMBOEMBOLICI ” Heit JAHeit JA,et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000

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7 ACCP 2008 TrattamentoGrado If hospitalized for congestive heart failure or severe respiratory disease, or who are confined to bed and have one or more additional risk factors, including active cancer, previous VTE, sepsis, acute neurologic disease, or inflammatory bowel disease LMWH, LDUH, or fondaparinux 1A ACCP 2012 TrattamentoGrado If increased risk of thrombosis LMWH, LDUH, or fondaparinux 1B Geerts et al. Chest 2008;133;381-453. Kahn et al. Chest 2012;141(suppl 2):195S-226S.

8 ACCP 2008 TrattamentoGrado If hospitalized for congestive heart failure or severe respiratory disease, or who are confined to bed and have one or more additional risk factors, including active cancer, previous VTE, sepsis, acute neurologic disease, or inflammatory bowel disease LMWH, LDUH, or fondaparinux 1A ACCP 2012 TrattamentoGrado If increased risk of thrombosis LMWH, LDUH, or fondaparinux 1B Geerts et al. Chest 2008;133;381-453. Kahn et al. Chest 2012;141(suppl 2):195S-226S. IN PAZIENTI OSPEDALIZZATI PER PATOLOGIA MEDICA ACUTA AD AUMENTATO RISCHIO TROMBOTICO DEVE ESSERE ESEGUITA TROMBOPROFILASSI CON LMWH,LDUH O FONDAPARINUX (1B)

9 ACCP 2008 E ACCP 2012: COSA E’ CAMBIATO? NON PRATICARE Nei pazienti cronicamente ipomobili che risiedano a casa o in RSA, il suggerimento è di NON PRATICARE alcun tipo di trombo profilassi. Un’attenzione speciale per i pazienti neoplastici Individuare tra i pazienti medici ricoverati quelli ad alto rischio di TEV e di adottare solo per essi una profilassi farmacologica

10 Le ultime linee guida ACCP hanno utilizzato il Padua prediction score per individuare il paziente ad alto rischio trombotico da sottoporre a tromboprofilassi (per i pazienti a basso rischio di trombosi non è raccomandata la profilassi antitrombotica) Quali candidati tra tutti i pazienti…

11 Grado 1B Linee Guida ACCP 2012 Padua score

12 ...E il rischio emorragico? Il rischio emorragico attribuito alla tromboprofilassi farmacologica non è particolarmente elevato, tuttavia è necessario stratificare tale rischio prima di procedere alla profilassi Le linee guida ACCP hanno utilizzato l’IMPROVE score per la definizione del paziente ad aumentato rischio di sanguinamento in cui valutare molto attentamente il rapporto rischio beneficio nell’inizio di una tromboprofilassi

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14 Score di rischio emorragico IMPROVE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism)

15 Più della metà dei sanguinamenti avveniva nel 10% dei pazienti che possedeva uno score ≥ 7

16 Profilassi farmacologica: Controindicazioni  Coagulopatie o piastrinopenia  Uso concomitante di TAO e NAO  Ulcera peptica attiva/recente sanguinamento  Varici esofagee e recente sanguinamento  Malformazioni vascolari cerebrali  Emorragia cerebrale attuale/recente  Trombocitopenia da eparina  Sanguinamento incontrollato  Lesione midollare spinale incompleta  Ematoma perispinale  Lesioni oculari traumatiche

17 Profilassi farmacologica Low-Dose Heparin (LDH). Eparine a basso peso molecolare(LMWH). Fondaparinux Nuovi farmaci anticoagulanti orali: Rivaroxaban Betrixaban... QUALE PROFILASSI?

18 In caso di controindicazione assoluta alla profilassi farmacologica e nei casi di aumentato sanguinamento… Profilassi meccanica Graduated Compression Stockings (GCS) Pneumatic Compression Devices (PCV) A-V Foot Pumps Casi Speciali Vena Cava Filters (VCFs)

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20 From: Parenteral Anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest. 2012;141(2_suppl):e24S-e43S. doi:10.1378/chest.11-2291 INACTIVATION OF CLOTTING ENZYMES BY HEPARIN ATIII is a slow inhibitor of clotting enzymes without heparin. Heparin binds to ATIII through a high-affinity pentasaccharide and induces a conformational change in ATIII, thereby converting ATIII from a slow inhibitor to a very rapid inhibitor. ATIII binds covalently to the clotting enzyme, and the heparin dissociates from the complex and can be reused. thrombin and factors Xa, (IXa, XIa, XIIa)

21 CATENE LUNGHE > 18 unità saccaridiche Per inibire FXa Sufficiente il legame con AT Per inibire la Trombina: Complesso Ternario ENF-AT-Thrombine Depolimerizzazione chimica o enzimatica Circa 2/3 CATENE BREVI < 18 unità saccaridiche Le EBPM inibiscono il Fattore Xa ed in misura minore il Fattore IIa, in quanto circa i due terzi delle catene sono troppo corte per formare il complesso ternario con AT e T (Adapted from Weitz JI: Low-molecular-weight heparins.N Engl J Med 1997;337:688-698.)

22 PENTASACCARIDE (Fondaparinux) Analogo sintetico della sequenza pentasaccaridica contenuta all’interno dell’eparina, sito di legame all’AT. Per la lunghezza ridotta non forma complesso ternario con antitrombina e trombina, ma induce variazioni conformazionali dell’AT che accelerano la velocità con cui l’AT inattiva il FXa. Il legame è reversibile: dopo il legame con il complesso AT-FXa il pentasaccaride si dissocia e può essere riutilizzato. Xa ATIII ATIIIATIII Xa IIa Il Pentasaccaride inibisce esclusivamente il Fattore Xa

23 Binding TargetBiologic EffectsClinical Consequence Thrombin Reduced anti-IIa activity relative to anti-Xa activity Unknown Proteins More predictable anticoagulant response Generally coagulation monitoring unnecessary Macrophages Cleared through renal mechanism Longer plasma half-life permits once-daily administration Platelets and PF4 Reduced formation of HIT antibodies Reduced incidence of HIT Osteoblasts Reduced activation of osteoclasts Lower risk of osteopenia Reduced Binding of LMWH to Plasma Proteins and Cells: Biologic Consequences 2012;141(2_suppl):e24S-e43S. doi:10.1378/chest.11-2291

24 ENFEBPMPentasaccaride Peso Molecolare  15.000  4.000-5.000 1728 Molecola TargetTrombina IIa Fattore Xa Trombina IIa Fattore Xa Anti Xa/IIa Ratio1:12:1 – 4:1 o piùSolo FXa Legame a proteine e cellule ElevatoBassoMinimo FarmacocineticaDose-dipendente per D.T. Risposta terapeutica non lineare Dose-indipendente Risposta terapeutica lineare Dose-indipendente Risposta terapeutica lineare Emivita (h)0,5 – 2.03.0 - 6.017 – 21 ClearancePer Dosi Terapeutiche: fase rapida saturabile d.d. fase lenta non saturabile renale Prevalente renale dose se CrCl<30 ml/min; Monitoraggio clinico Renale NO se CrCl<20 ml/min dose se CrCl <50 ml/min Rischio HIT  0.5% (med. interna)  5% (chir. ortopedica)  3 volte inferiore (cross-reactivity) Raro – nullo (case report) (no cross-reactivity) Rischio Osteoporosi PresenteInferiore a ENFNo (dati in vitro) Da CHEST, 2012; modificata

25 x Profilassi in chirurgia ortopedica Profilassi in chirurgia generale Profilassi in pazienti non chirurgici a rischio TEV Trattamento TVP Trattamento EP Trattamento TVP (+ EP) Angina instabile e IMA non-Q (con ASA) Angina instabile e IMA NSTEMI / IMA STEMI Profilassi coagulazione in emodialisi Profilassi eventi acuti in angioplastica - PTCA x INDICAZIONI REGISTRATE x x x X x X X Enoxaparina CLEXANE Nadroparina FRAXIPARINA SELEPARINA x x x x X x x x x X x x x#x# x X x x x#x# x x x x x X x x*x* x x x x Reviparina CLIVARINA Bemiparina IVOR Dalteparina FRAGMIN Parnaparina FLUXUM Fondaparinux ARIXTRA * Chir. addominale # Pz a rischio maggiore di TVP

26 Somministrazione di eparina Sedi per le iniezioni: Le sedi consigliate sono: sede antero-laterale dell’addome; sede antero superiore del braccio; sede antero-laterale della coscia; sede dorso-gluteale; sede superiore della schiena. Evitare sedi con aree ustionate, voglie, lesioni cutanee, ecchimosi,ematomi, rash, tessuto infiammato, cicatrici, varici, scarso connettivo sottocutaneo e edema. Procedura: 1. Identificare la zona di iniezione; 2. Disinfettare l’area con un batuffolo di cotone e afferrare la siringa con la mano dominante; 3. Formare una plica cutanea tra il pollice e l’indice. La plica cutanea va tenuta per tutta la durata dell’iniezione. 4. Inserire l’ago interamente con un angolo di 90°. 5. Non aspirare per controllare se siamo in un capillare. 6. Ultimata l’iniezione estrarre velocemente l’ago e comprimere la sede con il batuffolo di cotone senza strofinare, altrimenti si provocherebbero grosse ecchimosi. Ricordarsi di alternare le zone d’iniezione tra le varie somministrazioni

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30 Trauma e profilassi trombo-embolica

31 Trauma maggiore TIC Trauma Indotta Coagulopatia perdita di fattori della coagulazione Ipotermia terapia con fluidi “chiari”-non emoderivati. Trombofilia risposta sistemica infiammatoria liberazione di Tromboplastina Tissutale Cohen MJ, West M (2011) Acute traumatic coagulopathy: from endogenous acute coagulopathy to systemic acquired coagulopathy and back. J Trauma 70: S47-49.

32 Decreased levels of antithrombin III and suppression of fibrinolysis may lead the trauma patient to become hypercoagulable Several studies have established that thromboplastin (Tissue factor; TF) and markers of thrombin generation increase after trauma and that levels of natural anticoagulants such as antithrombin (AT), protein C (PC) and protein S (PS) are reduced.

33 Triade di Vircow flusso ematico rallentato - stasi danno endoteliali - trauma alterazioni della coagulazione – trombofilia It is known that the critically injured patient, while initially coagulopathic due to traumatic bleeding, then goes into a hypercoagulable state, due to the systemic inflammatory response seen in post trauma patients, and specifically the increase in C reactive proteins in blood in these patients Cohen MJ, West M (2011) Acute traumatic coagulopathy: from endogenous acute coagulopathy to systemic acquired coagulopathy and back. J Trauma 70: S47-49.

34 TRAUMA E PROFILASSI VTE RACCOMANDAZIONI DISPONIBILI

35 Raccomandazioni ACCP American College of Chest Phisicians 2012 – 9° Edizione Guyatt GH, et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th ed: American college of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141 (Suppl): 7S-47S. EAST Eastern Association for the Surgery of Trauma Rogers FB, et al(2002) Practice management guidelines for the prevention of venous thromboembolism in trauma patients: theEAST practice management guidelines work group. J Trauma 53: 142-164.

36 Underlying condition Points Obesity 2 Malignancy 2 Abnormal coagulation 2 History of thromboembolism 3 Iatrogenic factors Femoral venous line 2 Transfusion > 4 units 2 Operation > 2 hours 2 Major venous repair 3 Injury-related factors Chest AIS >2 2 Abdomen AIS >2 2 Head AIS >2 2 Spinal fractures 3 Glascow coma score <8 3 Severe lower extremity fracture 4 Pelvic fracture 4 Spinal cord injury 4 Age (years) ≥40, <60 2 ≥60, <75 3 ≥75 4 RAP (Risk Assestment Profile) Score Il RAP Score genera un interessante algoritmo di profilassi in rapporto a un valore di rischio superiore o inferiore a 5.

37 Corso di Aggiornamento “La Profilassi Tromboembolica Oggi e Domani” Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della Provincia di Genova Genova, 13 Marzo 2015

38 PROFILASSI VTE nel trauma STRUMENTI DISPONIBILI

39 Profilassi farmacologica Low Molecular Weight Heparin (LMWH) efficace nel prevenire la DVT nel paziente traumatizzato, senza emorragia intracranica. Kim J, Gearhart MM, Zurick A, Zuccarello M, James L, et al. (2002) Preliminary report on the safety of heparin for deep venous thrombosis prophylaxis after severe head injury. J Trauma 53: 38-42. LMWH LMWH ragionevole considerare equivalenti Enoxaparina (Clexane) Nadroparina (Fraxiparina/Seleparina) Dalteparina (Fragmin) Baglin T. et al: Guidelines on the use and Monitoring of Heparin. British Journal of Haematology 2006; 133: 19-34

40 Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della Provincia di Genova Genova, 13 Marzo 2015 Profilassi farmacologica Fondaparinux efficace nella popolazione affetta da trauma. Lu JP, et al.(2009) Fondaparinux for prevention of venous thromboembolism in high-risk trauma patients: a pilot study. J Am Coll Surg 209: 589-594.

41 La presenza di trauma cranico, senza emorragia attiva, trauma spinale completo,blesioni di organi solidi quali polmone, fegato, milza, rene, presenza di ematoma retro peritoneale associato a frattura della pelvi non costituiscono controindicazione assoluta all’uso di LMWH se non esiste evidenza di sanguinamento attivo

42 Profilassi meccanica Graduated Compression Stockings (GCS) Non studi controllati relativi all’uso di tali strumenti nei traumatizzati.

43 Grado 2C Linee Guida ACCP 2012 Trauma ortopedico minore: Si suggerisce di non attuare alcuna tromboprofilassi, in pz con trauma isolato arto inf. che richieda immobilizzazione

44 Trombosi Venosa Superficiale Raccomandazioni della Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare MINERVA CARDIOANGIOL 2012;60(Suppl. 4 al N. 2):37-50 La Trombosi Venosa Superficiale (TVS) è l’ostruzione di una vena della circolazione superficiale di un arto causata dalla formazione del trombo. Malattia considerata benigna e autolimitante può estendersi al sistema venoso profondo attraverso la giunzione safeno-femorale e le vene perforanti P revalenza: tra il 3 e l’11%, l’incidenza non è mai stata stimata verosimilmente molto più elevata della TVP (1-2 nuovi casi/1000 abitanti/anno). Diagnosi clinica (infiammazione, indurimento, dolore lungo il decorso della vena) Associazione TVS/TVP 17-40%

45 TRATTAMENTO TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE può essere farmacologico, fisico (compressivo) e, in casi selezionati, chirurgico; deve tener conto: delle condizioni della vena interessata (sana o varicosa), della localizzazione della trombosi (coinvolgimento della grande safena fino a 2-3 centimetri dalla confluenza o meno) della presenza di fattori di rischio.

46 TVS SU VENA VARICOSA: eparina a basso peso molecolare, durata variabile, in media 4 settimane fondaparinux a dosi profilattiche (2.5 mg/die) per 45 giorni; compressione graduata. TVS SU VENA SANA ter. simile al precedente TVS DELLA GRANDE SAFENA AGGETTANTE IN V. FEMORALE COMUNE va considerata a tutti gli effetti una TVP e trattata come tale con terapia anticoagulante. TVS DELLA GRANDE E DELLA PICCOLA SAFENA NON ESTESA : l’eparina a basso peso molecolare (in rapporto al peso del soggetto, a dosi terapeutiche) per 2-4 settimane o fondaparinux (2.5 mg in unica somministrazione giornaliera) per 45 giorni

47 TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE Si suggerisce terapia con dosi profilattiche di Fondaparinux o EBPM per 45 giorni rispetto a nessuna anticoagulazione (Grado 2 B ACCP 2012) Si suggerisce Fondaparinux 2,5 mg al giorno rispetto al dosaggio profilattico di EBPM (Grado 2C ACCP 2012)

48 MALATTIA TROMBOEMBOLICA La malattia tromboembolica (MTE) va da forme asintomatiche di trombosi venosa profonda (TVP) a casi fatali di embolia polmonare (EP) National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing. (Clinical guideline 144): June 2012. Disponibile a: http://guidance.nice.org.uk/CG144. Ultimo accesso: 28 febbraio 2013.

49 Tromboembolismo venoso (TEV) Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) rappresentano diverse manifestazioni della stessa patologia: il tromboembolismo venoso (TEV)  Terza più comune patologia cardiovascolare dopo l’infarto del miocardio e l’ictus ischemico  TVP 150/100.000/anno  EP 60-70/100.000/anno  Causa importante di mortalità e di morbilità Heit. J Thromb Thrombolysis 2006;21:23

50 Sospetta TVP National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing. (Clinical guideline 144): June 2012.

51 TEV: semeiotica classica accuratezza diagnostica e l’affidabilità dell’approccio classico (anamnesi / esame obiettivo) sono stati fortemente criticati Prevalenza della malattia 35% (oggi ≤ 20%) nei pazienti con quadro clinico suggestivo Si è imposto il modello della diagnosi strumentale Haeger K. Angiology 1969

52 Goodacre, et al. Ann Intern Med. 2005 TVP: caratteristiche cliniche (+) Significativo se modifica significativamente la probabilità clinica pre-test: LHR + > 5-7

53 Goodacre, et al. Ann Intern Med. 2005 TVP: caratteristiche cliniche (-) Significativo se modifica significativamente la probabilità clinica pre-test: LHR − < 0.1-0.05

54 Pazienti sintomatici (ambulatoriali) Strategie (non invasive) disponibili: CUS seriata CUS + D-dimero CUS + probabilità clinica (standardizzata) D-dimero D-dimero + probabilità clinica ECD

55 Wells PS, et al. Evaluation of D- dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003;349:1227-35.

56 Wells PS, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416-20.

57 D-dimero

58 Dosaggio D-Dimero Ipofibrinolisi Sintomi clinici comparsi da oltre 7-10gg Utilizzazione di metodi poco sensibili Erronea definizione del valore di cut-off In pazienti di età > 70 aa perde di sensibilità anche in fase acuta (60-70%) Non è attualmente consigliabile utilizzare questo test nei pazienti asintomatici ad alto rischio, o in pazienti sintomatici ospedalizzati Riscontro di normali valori pur in presenza di un processo trombotico

59 Diagnostica per immagini Sospetta TVP approccio ecografico

60 CUS : criteri diagnostici (1) Per confermare o escludere la presenza di una TVP prossimale è sufficiente valutare la comprimibilità in corrispondenza di siti anatomici facilmente individuabili :  La vena femorale comune  La vena poplitea + triforcazione  Le vene muscolari (gemellari, soleali)  Le vene assiali (tibiali posteriori, peroneali) Si definisce questo approccio “CUS”, in relazione al fatto che l'unico criterio diagnostico utilizzato è la: comprimibilità venosa

61 Comprimibilità venosa Scansione trasversale Comprimere gentilmente Reperi anatomici  legamento inguinale  fossa poplitea  tibia (vasi a 45°)  perone (vasi posti verticalmente all’osso)

62 V A A compressione Ecografia con compressione (CUS)

63 ATTENZIONE La pulsatilità arteriosa può essere ridotta o assente, con possibili falsi + in pazienti: arteriopatici / con BP aorto-femorale Marcatamente ipotesi per qualsiasi causa Pazienti con recente TVP possono presentare una incomprimibilità prossimale “residua”, con possibili falsi +: nel 40% dei casi dopo 1 anno nel 30% dei casi dopo 2 anni in > 20% dei casi dopo 3 anni

64 Applicabilità CUS

65 CUS qualitativa La CUS rappresenta un metodo qualitativo  fornisce risposte di tipo 0/1, positivo/negativo. permette di valutare solo pazienti al primo episodio di sospetta TVP  sistema venoso profondo esente da patologia (comprimibile). Il riscontro di una incomprimibilità venosa corrisponde automaticamente alla diagnosi di TVP.

66 Pazienti sintomatici al 1° episodio TVP prossimale TVP totale Sensibilità100(95-100)91(82-96) VPN100(97-100)95(91-98) Specificità99(97-100)99(97-100) VPP98(92-100)99(92-100) Lensing et al, NEJM 1989;320:342-345

67 Pazienti asintomatici (alto rischio) nSensibilitàSpecificità CUS/DPX447-59%91-99% ECD338-50%91-100%

68 Pazienti con sospetta EP CUS seriataCUS estesa Sensibilità23 (16-29)25 (18-32) VPN73 (69-77)68 (64-73) Specificità98 (96-99)97 (95-99) VPP81 (67-92)80 (65-90) Mac Gillavry et al, T&H 2000;84:973-976

69 Ecografia: ECD vs CUS ECD  “flebografia non-invasiva” (  Sns)  Valuta tutto il sistema venoso profondo  Accurata + affidabile CUS + CPR / D-dimero (  Spc)  Ripetuta se CPR non bassa / D-dimero positivo  Accurata + affidabile, rapida e di facile esecuzione Entrambi  utili per DD Goodacre, BMC Med Img 2005; Stevens, Ann Intern Med 2004 Kraaijenhagen, Curr Op Pulm Med 1997; Cornuz, Radiology 1999

70 D-dimero NormalePositivo TVP esclusa US 7 PositivaNormale TVP 2-point US NormalePositiva No terapia

71 TVP improbabile D-dimero NormalePositivo TVP esclusa 2-point US NormalePositiva TVP No terapia

72 TVP probabile D-dimero NormalePositivo TVP esclusa 2-point US Normale Positiva TVP 2-point US NormalePositiva TVP US 7 Normale No terapia Positiva

73 IN SINTESI Se un paziente presenta segni o sintomi di TVP, valutare i dati della storia e dell’EO per escludere altre cause. Nei pazienti con sospetta TVP e score di Wells ≥ 2 (TVP probabile), eseguire: un’ecografia delle vene prossimali della gamba entro 4 ore e, se -, un test del D-dimero, oppure il D-dimero, se l’ecografia non è fattibile, somministrando per 24 ore un anticoagulante per via parenterale, in attesa di eseguire l’ecografia entro 24 ore. Ripetere l’ecografia dopo 6-8 gg in tutti i pazienti con D-dimero + e ecografia -. Nei pazienti con sospetta TVP e score di Wells ≤ 1 (TVP improbabile), eseguire: un test del D-dimero. Se il risultato è +: eseguire un’ecografia delle vene prossimali della gamba entro 4 h; se l’ecografia non è fattibile nei tempi richiesti somministrare per 24 ore un anticoagulante per via parenterale, in attesa di eseguire l’ecografia entro 24 h.

74 DIAGNOSI DI EMBOLIA POLMONARE Pazienti con sospetta EP e score di Wells > 4 (EP probabile), eseguire immediatamente un’angio-TC polmonare oppure, se non disponibile, somministrare subito un anticoagulante per via parenterale in attesa di eseguire l’angio-TC polmonare. Valutare l’opportunità di eseguire un’ecografia delle vene prossimali della gamba se l’angio-TC è negativa e si sospetta una TVP. Nei pazienti con sospetta EP e score di Wells ≤ 4 (EP improbabile), eseguire il D-dimero. Se il risultato è positivo, eseguire immediatamente un’angio-TC polmonare oppure, se non disponibile, somministrare subito un anticoagulante parenterale in attesa di eseguire l’angio-TC polmonare.

75 Anticoagulant drugs have been extensively studied for the prevention of secondary VTE and represent the current standard of treatment. Treatment of venous thromboembolism (VTE) is aimed to prevent thrombus extension and embolization and to reduce the risk of recurrence.

76 ANTICOAGULANTI ORALI AVK (WARFARIN) antithrombin-independent selective inhibition of FXa N.A.O. Inhibition of carboxylation of vit. K-dependent factors (II, VII, IX, X) antithrombin-independent selective inhibition of FIIa not only inhibit free thrombin, but also inhibit thrombin bound to fibrin No INR

77 DABIGATRA N RIVAROXABA N APIXABAN Prevenzione TEV in chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca o del ginocchio X cp 75-110 mg 220-150 mg OD X cp 10 mg 10 mg OD X cp 2.5 mg 2.5 mg BID Prevenzione di ictus e embolia sistemica nella F.A. NV con fattori di rischio associati X cp 110-150 mg 150-110 mg BID X cp 15-20 mg 20-15 mg OD X cp 2.5-5 mg 5-2.5 mg BID Trattamento della TVP e dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP X cp 110-150 mg 150-110 mg BID X cp 15-20 mg 15 mg BID; 20 mg OD X cp 2.5-5 mg 10 mg BID; 5 mg BID Nuovi Anticoagulanti Orali Indicazioni INDICAZ CHIR. ORTOP.: CENTRI OSPED O SPEC. ORTOPEDICO/FISIATRA INDICAZ. FANV-TEV: CENTRI INDIVIDUATI DALLE REGIONI, SCHEDA DI MONITORAGGIO AIFA

78 AVK (warfarin) DABIGATRANRIVAROXABANAPIXABAN TargetInibizione Fattori vit-K dipendenti (II, VII, IX, X) Inibizione diretta Fattore IIA Inibizione diretta Fattore XA Dosi /die12 (FANV)12 Biodisponibilitàelevata3-7%66% a digiuno >80% con i pasti 50% Metabolismo e Interazioni Molteplici (genetiche, farmacologiche, dieta) Glicoproteina P Citocromo P450 3A4 Glicoproteina P Citocromo P450 3A4 Eliminazione Renale<2%80-85% NO se CrCl<30 ml/min 33-35% NO se CrCl<15 ml/min 27% NO se CrCl<15 ml/min Legame proteine plasmatiche 98%35%85%90% Emivita20-60 h12-17 h5-13 h8-15 h Tempo di comparsa24-72 h2-3 h2-4 h3-4 h Tempo di scomparsa4-5 giorni24 h Effetto del cibo su assorbimento ElevatoNessunoAumentato (assumere ai pasti) Nessuno Effetto antisecretivi gastrici su assorbim. Riduzione (-12-30%) Nessuno Monitoraggio Terapeutico INRNO

79 Warfarin Warfarin problematiche -Frequenti controlli ematochimici in pazienti solitamente polipatologici e con difficoltà alla deambulazione -Interazioni con farmaci e alimenti -Elevato rischio di sanguinamento in pazienti spesso a rischio di cadute

80 Profilassi tromboembolica e DAO Il 29 agosto 2013 è stato approvato dall’Aifa l’uso del Rivaroxaban anche per il trattamento della TVP e prevenzione della TVP recidivante e dell’embolia polmonare dopo TVP acuta nell’adulto (pubblicata GU n. 202) L’indicazione è stata estesa anche agli altri DAO

81 I Anticoagulanti Orali Diretti (DAO) Necessità di nuove conoscenze : Individuazione dei pazienti candidabili Prescrivibilità e piani terapeutici Interazioni farmacologiche ed alimentari Cosa fare in caso di sanguinamento o rischio di sanguinamento Cosa fare in caso di errori posologici Follow-up

82 HAS-BLED Caratteristiche clinichePunti (H)ipertensione (SBP >160 mmHg) 1 Anomala funzionalità renale + epatica 1 + 1 ictuS1 Bleeding (sanguinamento)1 INR Labile1 Età avanzata (>65 anni)1 Dipendenza/terapia con farmaci + alcool 1 + 1 Punteggio cumulativoda 0 a 9 Pisters et al, Chest 2010; march 18 ipertensione: PAS >160 mm Hg disfunzione renale: dialisi/ trapianto/ creatinina > 200 μmol/L disfunzione epatica: cirrosi/ bilirubina aumentata (x 2) + transaminasi aumentate (x 3)

83 Quali pazienti candidabili? INDICAZIONI: Presenza di TVP o EP in atto o prevenzione TVP recidivanti Criteri AIFA per la rimborsabilità dei NAO *HAS-BLED > 3 CHA2DS2 –VASc ≥ 1 per Dabigatran > 3 per Rivaroxaban ≥ 3 per Apixaban

84 CONTROINDICAZIONI:  Generiche per la terapia anticoagulante (rischio cadute, ipotensione, sanguinamenti attivi, ulcere, varici esofage…).  Protesi valvolari che richiedano terapia anticoagulante.  Insufficienza Epatica o Malattia Epatica significativa  Farmaci (Dronedarone, Ciclosporina, Tacrolimus, Ketoconazolo, Itraconazolo...)  Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine, gli anticoagulanti orali, tranne nel caso di cambiamento di terapia da o verso NAO o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso  Gravidanza o allattamento.  Per Dabigatran: grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min) Scheda Tecnica Xarelto® (Rivaroxaban), Pradaxa ® (Dabigatran) ed Eliquis ® (Apixaban) Quali pazienti candidabili?

85 Cautela se trattamento con medicinali che influiscono sull’emostasi: FANS (soprattutto se terapie prolungate o con farmaci a lunga emivita), acido acetilsalicilico ed antiaggreganti piastrinici. Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico Interazioni farmacologiche (per tutti i DAO) Da Scheda Tecnica di Xarelto® e Pradaxa®

86 Effetti collaterali Dabigatran: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, anemia; meno comuni, disturbi epatobiliari, vomito, disfagia, ulcera gastrointestinale, reflusso gastroesofageo, trombocitopenia. Rivaroxaban: nausea; meno comuni stipsi, diarrea, dispepsia, secchezza della bocca, vomito, ipotensione, edema periferico, tachicardia, trombocitopenia, sincope, vertigini, cefalea, dolore alle estremità, prurito, eruzione cutanea, ittero. Apixaban: nausea, lividi, anemia; meno comuni ipotensione, trombocitopenia, rash. British National Formulary 63 March 2012 pag. 153

87 Cosa fare in caso di sanguinamento I NAO non hanno antidoti specifici, comunque, grazie alla loro breve emivita, il più delle volte è necessaria solo breve sospensione del farmaco, osservazione e terapia di supporto, più eventuale emostasi meccanica.

88 Paziente con Sanguinamento… The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving Dabigatran EMJ February 2013 EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation Heidbuchel 2013 15, 625-651 Anamnesi: -Quale farmaco -Quale dosaggio -Quale è il tempo intercorso dall’ultima dose assunta -Quali altri farmaci assume il paziente -Presenza di comorbidità: età > 75 anni, insuff renale, gastriti, esofagiti, reflusso gastroesofageo, trombocitopenia o difetti della funzione piastrinica, disordini -congeniti o acquisiti della coagulazione Se ultima dose assunta < 2 ore prima (<3 per Apixaban), utile somministrare carbone attivo (per sanguinamenti moderati) Dosaggio: 25-60 g o 1-2 g/kg ogni 2-6 ore Controindicazioni: compromissione vie aeree con rischio di aspirazione, paziente a rischio di perforazione GI

89 Acido Tranexamico…si può usare? Non presente in tutte le linee guida Inibisce l’azione della plasmina Può essere utilizzato:  per via orale al dosaggio di 25 mg/kg  per via ev al dosaggio di 10 mg/kg Per fare un esempio: 1 fiala = 5 ml = 500 mg; se paziente di 50 kg: per via orale: 1250 mg quindi 2 fiale e mezzo Per via ev: 500 mg quindi 1 fiala The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving Dabigatran EMJ February 2013

90 Cosa fare in caso di sanguinamento Misure generali: Monitoraggio dei parametri vitali Determinazione della severità dell’emorragia Anamnesi (in particolare dose e ultima somministrazione) Esami ematici (emocromo, funzionalità renale, coagulazione) Emorragie minori: Breve sospensione del farmaco Terapia di supporto Eventuale emostasi meccanica Emorragie moderate: Sospensione del farmaco Terapia di supporto Emotrasfusioni Gastrolusi e carbone attivo per os (entro 2 ore da ultima assunzione per Dabigatran e Rivaroxaban, entro 3 ore per Apixaban) Emostasi meccanica se attuabile Trattamento della causa

91 Cosa fare in caso di sanguinamento Emorragie severe e pericolose per la vita: Sospensione farmaco Terapia di supporto Emotrasfusioni Emostasi meccanica se possibile Somministrazione di liquidi per incrementare la diuresi e favorire l’eliminazione renale Gastrolusi e carbone attivo per os (entro 2 ore da ultima assunzione per Dabigatran e Rivaroxaban, entro 3 ore per Apixaban) Emodialisi (solo per Dabigatran) Agenti emostatici specifici, valutando il rischio trombogeno (non indicazione certa): o Complesso protrombinico (30-50 U/kg) e.v., eventualmente da ripetere dopo 8 ore o Complesso protrombinico concentrato attivo (50-100 U/kg) o Fattore VIIa ricombinante (120 U/kg) o Plasma fresco congelato (non consigliato)

92 Grazie per l’attenzione…