Diagnostica Anatomo-Patologica e Biomolecolare: quali riflessi terapeutici Padova 10 maggio 2013 Prof.ssa Stella Blandamura Università degli Studi di Padova.

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1 Diagnostica Anatomo-Patologica e Biomolecolare: quali riflessi terapeutici Padova 10 maggio 2013 Prof.ssa Stella Blandamura Università degli Studi di Padova

2 CLASSIFICAZIONE WHO 2010 Tumori epiteliali Benigni: -Cistoadenoma a cellule aciniche -Cistoadenoma sieroso

3 Lesioni premaligne - PanIN-3 - IPMN con displasia di grado basso o moderato - IPMN con displasia di alto grado - Neoplasia tubulo-papillare intraduttale - Neoplasia mucinosa cistica con displasia di grado basso o intermedio - Neoplasia mucinosa cistica con displasia di alto grado

4 Neoplasie maligne 1) Adenocarcinoma duttale -carcinoma adenosquamoso -carcinoma colloide (carcinoma mucinoso non- cistico) -carcinoma epatoide -carcinoma midollare -Carcinoma a cellule ad anello con castone -carcinoma indifferenziato -carcinoma indifferenziato con cellule giganti osteoclasto-simili

5 2) Carcinoma a cellule acinari 3) Cistoadenocarcinoma a cellule acinari 4) IPMN con una componente invasiva associata 5) Carcinoma misto acinare-duttale 6) Carcinoma misto acinare-neuroendocrino 7) Carcinoma misto acinare-neuroendocrino-duttale 8) Carcinoma misto duttale-neuroendocrino 9) Neoplasia mucinosa cistica con carcinoma invasivo associato 10) Pancreatoblastoma 11) Cistoadenocarcinoma sieroso 12) Neoplasia solida-pseudopapillare

6 Adenocarcinoma duttale: fattori prognostici istopatologici e biomolecolari -La sopravvivenza nei pazienti non trattatati è di 3-5 mesi, mentre dopo trattamento chirurgico varia da 10 a 20 mesi. -La percentuale dei pazienti trattabili chirurgicamente è del 10-20%, ed i carcinomi del corpo-coda vengono diagnosticati generalmente in uno stadio più avanzato. -Il principale fattore prognostico è la resecabilità del tumore, infatti la sopravvivenza media a 5 anni è del 3-5% mentre nei casi con resezione curativa sale al 15-25%.

7 - Nel 70-90% dei casi con resezione curativa c’è ricorrenza di malattia loco-regionale o epatica. -La terapia adiuvante con gemcitabina o 5- fluorouracile prolungano la sopravvivenza solo leggermente. -Fattori istopatologici predittivi di sopravvivenza sono il confinamento al pancreas, il diametro < 3 cm, assenza di tumore residuo (R0), assenza di metastasi linfonodali.

8 - Uno dei fattori prognostici istopatologici post chirurgici più importante è il rapporto tra i linfonodi sede di metastasi ed i linfonodi resecati. - Fattori prognostici istologici di minore importanza sono il grado istologico di differenziazione, l’indice mitotico, il coinvolgimento di grossi vasi, l’invasione vascolare e perineurale.

9 Fattori prognostici molecolari - Sono stati studiati molti fattori prognostici molecolari, ma in realtà nessuno ha dimostrato ad oggi di essere un significativo fattore predittivo di sopravvivenza post trattamento chirurgico. - La perdita di espressione di SMAD4 e la sua mutazione sono stati associati ad una prognosi peggiore (Blackford et al. 2009, Clin Cancer Res; Iacobuzio-Donahue et al. 2009, J Clin Oncol; Tascilar et al. 2001, Am J Clin Pathol).

10 -Anche la down-regulation di e-caderina è stata associata ad una prognosi peggiore (Shimamura et al. 2003, J Clin Oncol; Winter et al. 2008, Clin Cancer Res).

11 Varianti dell’adenocarcinoma duttale e forme miste - La esatta definizione istologica delle varianti dell’adenocarcinoma duttale, ha un risvolto nel determinare l’andamento più o meno aggressivo del tumore: - Il carcinoma adenosquamoso o comunque la presenza di una componente squamosa peggiora la prognosi del tumore, con una sopravvivenza media stimata attorno ai 7-11 mesi

12 -I tumori misti esocrini ed endocrini in generale seguono la prognosi della componente esocrina, più aggressiva. -Il carcinoma colloide generalmente insorge in associazione con un IPMN di tipo intestinale e sembra avere una prognosi migliore del carcinoma duttale convenzionale. - Il carcinoma midollare nonostante la scarsa differenziazione istologica, sembra avere una prognosi migliore del carcinoma duttale convenzionale. Poiché molti carcinomi midollari hanno instabilità microsatellitare, così come i carcinomi del colon con MSI+, anche i carcinomi midollari pancreatici NON dovrebbero rispondere alla terapia con 5-fluorouracile.

13 -Il carcinoma indifferenziato ha una prognosi estremamente infausta con una sopravvivenza media di soli 5 mesi. -Anche il carcinoma indifferenziato con cellule giganti osteoclasto-simili ha una prognosi peggiore della forma convenzionale con sopravvivenza media di circa 12 mesi.

14 Cistoadenoma sieroso e cistoadenocarcinoma sieroso -Sono neoplasia rare con un’incidenza dell’1-2% di tutti i tumori pancreatici per la forma benigna e, circa l’1-3% di questi sono maligni. -Poiché l’andamento della forma benigna è quello di aumentare di dimensione interessando via via porzioni sempre maggiori di pancreas, la tendenza è quella di rimuovere chirurgicamente la lesione. -Poiché la resezione è curativa il suggerimento è la resezione. A questa regola ci sono comunque eccezioni principalmente legate alla dimensione ed alla tendenza di aumento di volume della neoformazione.

15 Neoplasie mucinose cistiche -Neoplasie cistiche delimitate da epitelio cilindrico muco-secernente associato ad uno stroma di tipo ovarico sottostante. -Occorrono quasi esclusivamente nel sesso femminile. - Vengono classificate come neoplasie cistiche mucinose non invasive (MCN) con displasia di grado basso, intermedio ed alto. Se è associata una componente invasiva vengono definite MCN con associato carcinoma invasivo

16 - Sono relativamente infrequenti e rappresentano circa l’8% delle lesioni cistiche pancreatiche. - In generale le forme non invasive di MCN esprimono la proteina SMAD4 (DPC4) e non MUC1, mentre le forme invasive possono perdere l’espressione di SMAD4 ed esprimere MUC1. - E’ spesso presente la mutazione puntiforme del gene KRAS, alterazioni dei geni soppressori tumorali TP53, CDKN2A (p16) e SMAD4 (DPC4) più frequentemente nelle forme con componente infiltrativa associata.

17 -Le neoplasia mucinosa cistica non invasiva ha una prognosi eccellente dopo resezione chirurgica se non associata ad una componente invasiva. -La sopravvivenza a 2 anni dei tumori resecabili associati a componente invasiva è del 67%, con sopravvivenza a 5 anni del 50% circa. -Anche l’età superiore a 50 sembra un fattore prognostico sfavorevole.

18 Neoplasie intraduttali In questo gruppo rientrano l’IPMN e la neoplasia tubulo-papillare intraduttale. La seconda è estremamente rara rappresentando < 1% dei tumori pancreatici -IPMN: l’IPMN non invasivo viene suddiviso in tre gradi in base al grado di atipia citologica; vengono distinti due tipi principali di IPMN quello che interessa il dotto principale e quello che interessa invece i dotti secondari di piccolo e medio calibro. Forme miste possono essere presenti.

19 - In base all’architettura ed al tipo cellulare l’IPMN può essere classificato in quattro tipi: gastrico, intestinale, bilio-pancreatico ed oncocitico. - Il tipo gastrico generalmente ha displasia di grado basso o intermedio ed è generalmente del tipo branch-duct. - Il tipo intestinale che è generalmente del tipo main-duct, è spesso associato a displasia media o alta.

20 - Il carcinoma invasivo associato all’IPMN insorge prevalentemente nel tipo main-duct con displasia di alto grado. - Si possono osservare due tipi di carcinoma invasivo associato: -carcinoma mucinoso (colloide) che accompagna l’IPMN di tipo intestinale -carcinoma tubulare (convenzionale) che accompagna sia l’IPMN di tipo pancreatico- biliare che quello intestinale

21 - Molti pazienti con una storia familiare di carcinoma pancreatico sviluppano IPMN suggerendo un’origine genetica della neoplasia. - Il gene responsabile è sconosciuto, ma molti casi di IPMN sono riportati in pazienti con la sindrome di Peutz-Jeghers. - E’ riportata inoltre una maggiore insorgenza di carcinomi sincroni o metacroni gastrici e del colon in pazienti con IPMN.

22 - Una mutazione puntiforme nel codone 12 nell’oncogene KRAS è stata riportata in percentuale variabile dal 30 all’80% dei pazienti con IPMN, e la prevalenza di questa mutazione aumenta con l’aumentare del grado di displasia presente nel tumore. - Negli IPMN multicentrici sono state osservate mutazioni eterogenee del KRAS

23 - La prognosi dell’IPMN non associato a componente invasiva è eccellente se resecato. - Nei casi con associato carcinoma invasivo la prognosi peggiora notevolmente con una sopravvivenza a 5 anni che va dal 27 al 60%, in relazione all’estensione del tumore ed all’istotipo. - Il carcinoma colloide ha una prognosi migliore del tipo tubulare - La dimensione <5 millimetri e un buon indice prognostico

24 Carcinoma a cellule acinari - Rappresenta circa l’1-2% dei tumori esocrini pancreatici. - Il carcinoma a cellule acinari è un tumore aggressivo, ma complessivamente con una prognosi migliore di quello duttale. - La prognosi a 5 anni varia dal 25 al 50%.

25 -Saleh Abbas : Molecular biology of adenocarcinoma of the pancreatic duct, current state and future therapeutic avenues, Surgical Oncology, 2013 Knowledge of genetic alterations in the process of carcinogenesis is expanding rapidly, the targeted therapy, however, is progressing slowly. Pancreatic adenocarcinoma displays a variety of molecular changes that evolve exponentially with time and lend the cancer cells their ability not only to survive, but also to invade the surrounding tissues and metastasise to distant sites. These changes involve genetic alteration in oncogenes, cancer suppressor genes, changes in cell cycle, pathways of apoptosis and also changes in epithelial to mesenchymal transition. Monotherapeutic targeted agents seem(s) to have limited effect on cancer cells. The near future is likely to show an improvement in the treatment outcome, which is likely to be a result of the combination of targeted agents with surgery and chemotherapy.

26 Penchev VR, Rasheed ZA, Maitra A, Matsui W.Penchev VR, Rasheed ZA, Maitra A, Matsui W.: Heterogeneity and targeting of pancreatic cancer stem cells.Clin Cancer Res. 2012;18:4277-84. Cancer stem cells (CSC) have been identified in an ever-increasing number of human malignancies on the basis of their ability to recapitulate tumors in the ectopic setting and maintain long-term tumorigenic potential. In addition, in pancreatic adenocarcinoma, CSCs may display additional properties, such as relative drug resistance and enhanced invasive and migratory potential that implicate a role in disease pathogenesis spanning initial tumor formation to metastatic disease progression. Importantly, these findings also indicate that the development of novel therapeutic strategies capable of inhibiting or eliminating CSCs will improve clinical outcomes. Preclinical studies have already described a wide array of potential approaches that target CSC-specific surface antigens and cellular pathways involved in cell survival, adhesion, self-renewal, and differentiation. Further, progress in this area should continue to move forward as the unique biology of CSCs is better understood. All preclinical studies to date have focused on targeting specific and phenotypically defined CSCs, but multiple cell populations with the ability to form tumors and self- renew have been identified in pancreatic carcinoma. As the clinical efficacy of CSC- directed therapies will depend on the inhibition of all sources of tumor self-renewal, better understanding of how specific CSC populations are related to one another and whether each possesses specific functional properties will be critical. In this CCR Focus article, we discuss the potential relationships between different pancreatic CSC populations and strategies to identify novel targeting approaches.

27 Costello E., Greenhalf W., Neoptolemos JP. : New biomarkers and targets in pancreatic cancer and their application to treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9:435-44.

28 Kullmann F, Hartmann A, Stöhr R, Messmann H, Dollinger MM, Trojan J, Fuchs M, Hollerbach S, Harder J, Troppmann M, Kutscheidt A, Endlicher E. KRAS mutation in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: results of a multicenter phase II study evaluating efficacy of cetuximab plus gemcitabine/oxaliplatin (GEMOXCET) in first-line therapy. Oncology. 2011;81:3-8