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Histological classification of tumours of the exocrine pancreas - WHO 2000 BenignSerous cystadenoma Mucinous cystadenoma Intraductal papillary-mucinous.

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1 Histological classification of tumours of the exocrine pancreas - WHO 2000 BenignSerous cystadenoma Mucinous cystadenoma Intraductal papillary-mucinous adenoma Mature teratoma BordelineMucinous cystic neoplasm with moderate dysplasia Intraductal papillary-mucinous neoplasm with moderate dysplasia Solid-pseudopapillary neoplasm MalignantDuctal adenocarcinoma Serous cystadenocarcinoma Mucinous cystadenocarcinoma Intraductal papillary-mucinous carcinoma Acinar cell carcinoma Solid-pseudopapillary carcinoma Pancreatoblastoma

2 Classificazione istologica dei tumori del pancreas esocrino Adenocarcinoma duttale 90% Tumori cistici sierosi 1-2% Tumori cistici mucinosi 2-5% Tumori intraduttali papillari-mucinosi 1-3% Carcinoma a cellule acinari 1-2% Tumore pseudopapillare-solido 1-2% Pancreatoblastoma raro

3 Adenocarcinoma duttale del pancreas E il tumore più frequente del pancreas rappresentando il 90% di tutti i tumori pancreatici. Origina dallepitelio dei dotti e presenta caratteristiche fenotipiche similari. Epidemiologia Incidenza: 10 casi su Nord America, Europa, Russia 3 casi su Sud America, Africa, Asia Incidenza e mortalità sono identiche in rapporto alla bassa sopravvivenza. Rappresenta la quarta causa di morte nei paesi occidentali, risulta secondo al cancro del colon tra i tumori digestivi. Età: oltre i 60 anni, raro prima dei 40. Sesso: lieve predominanza nel sesso maschile : 1 Eziologia Pancreatite cronica, Diabete mellito, Fumo, Dieta, Radiazioni, Solventi industriali … Sindromi genetiche con aumentato rischio di carcinoma: Seattle family, Pancreatite ereditaria, Familial breast cancer BRCA2, Peutz-Jeghers, HNPCC.

4 Adenocarcinoma duttale del pancreas Sede: due terzi testa, un terzo corpo, coda; tumori a sede multipla 20%. Macroscopica: massa a contorni mal definiti, di colorito bianco giallastro sulla superficie di taglio, di consistenza dura; aree di necrosi e di emorragia non sono frequenti. Dimensioni allintervento variabili da cm 1 a cm 5. I tumori della testa sono di dimensioni minori rispetto quelli del corpo-coda per la precocità dei sintomi dovuti ad infiltrazione e stenosi delle vie biliari. Il tumore tende ad infiltrare il tessuto adiposo extrapancreatico, il retroperitoneo, il duodeno, il dotto biliare, lo stomaco, la milza, il colon, i grandi vasi adiacenti.

5 Microscopica: formazioni ghiandolari simili ai dotti pancreatici immerse in uno stroma desmoplastico. G rading Istologico G1 Ben differenziato: strutture duttali e ghiandolari di medie dimensioni con eventuali proiezioni micropapillari rivestite da cellule colonnari mucosecernenti dotate di nuclei tondeggianti situati alla base con evidenti nucleoli, scarse atipie e basso indice cariocinetico. d.d. pancreas non neoplastico. G2 Moderatamente differenziato: strutture simil duttali e tubulari di forma variabile, immerse in uno stroma desmoplastico, delimitate da cellule colonnari mal polarizzate con scarsa secrezione mucinica, nuclei di dimensioni variabili, prominenti nucleoli, elevato indice cariocinetico. Forma più frequente. G3 Scarsamente differenziato: ghiandole irregolari ed affastellate, di piccole dimensioni, commiste a cordoni e nidi solidi, rivestite da cellule pleomorfe, non mucosecernenti con voluminosi nuclei, prominenti nucleoli, elevato indice cariocinetico, focolai di necrosi e di emorragia, aspetto periferico infiltrativo. Infrequente. Adenocarcinoma duttale del pancreas

6 Varianti Istologiche dellAdenocarcinoma duttale: Carcinoma adenosquamoso 3-4% Carcinoma indifferenziato 2-7% Carcinoma mucinoso non cistico 1-3% Carcinoma a cellule ad anello con castone Carcinoma misto duttale ed endocrino Modificazioni nel tessuto pancreatico adiacente la neoplasia. Linfiltrazione neoplastica può provocare occlusione dei dotti pancreatici con dilatazione a monte ed atrofia fibrosa del parenchima: pancreatite cronica ostruttiva. Latrofia interessa prevalentemente la componente esocrina; la componente endocrina residua dà gli aspetti del pancreas insulare.

7 Adenocarcinoma duttale del pancreas Prognosi e fattori predittivi Neoplasia letale nella maggior parte dei casi. Sopravvivenza media dei pazienti non trattati: 3 mesi. Sopravvivenza media dopo resezione radicale: mesi. Sopravvivenza a 5 anni in pazienti resecati: 3-4% Risposta a chemioterapia: 10% Radioterapia inefficace.

8 CARCINOMA DEL PANCREAS TNM CLASSIFICAZIONE UICC 2002 T - tumore primitivo Tiscarcinoma intraepiteliale T1tumore limitato al pancreas,diametro massimo di cm. 2 T2tumore limitato al pancreas, diametro massimo maggiore di cm. 2 T3tumore esteso ai tessuti peripancreatici T4tumore che invade lasse celiaco o larteria mesenterica superiore N - linfonodi regionali N0nessuna metastasi ai linfonodi regionali N1metastasi ai linfonodi regionali M - metastasi a distanza M0nessuna metastasi M1metastasi a distanza

9 CARCINOMA DEL PANCREAS TNM CLASSIFICAZIONE UICC 2002 STADIO0TisN0M0 I AT1N0M0 I BT2N0M0 II AT3N0M0 II BT1-T2-T3N1M0 IIIT4Any NM0 IVAny TAny NM1

10 Differenziazione Produzione Mitosi Pleomorfismo ghiandolare di mucine X10 HPF nucleare G1 Buona Abbondante 0-5Scarso G2 Moderata Irregolare 6-10Moderato G3 Scarsa Scarsa 11-Marcato Adenocarcinoma duttale del pancreas Correlazione tra Grading istologico e sopravvivenza come variabile prognostica indipendente. Luttges J. Et al. J Pathol 2000

11 Tumori cistici sierosi Tumori costituiti da epitelio di tipo duttulare ricco di glicogeno. Descritte: variante benigna Cistoadenoma sieroso, maligna Cistoadenocarcinoma sieroso, raro. Adenoma sieroso microcistico Incidenza: tumore raro, 1-2% dei tumori esocrini. Età: media 66 anni Sesso: femminile nel 70% Sede: corpo coda nel 75% Macroscopica: singoli, ben circoscritti, tondeggianti, diametro medio cm. 5-10, al taglio aspetto spugnoso, microcistico, area centrale fibrosa con setti raggiati. Microscopica: cisti a contenuto proteinaceo rivestite da un singolo strato di cellule cuboidali con citoplasma chiaro PAS positivo, nuclei centrali tondeggianti privi di atipia, mitosi assenti. Genetica: associazione con la sindrome di von Hippel Lindau cromosoma 3 p25. Prognosi: eccellente, scarso rischio di trasformazione maligna.

12 Tumori cistici, quasi esclusivi del sesso femminile, costituiti da epitelio colonnare mucosecernente con stroma simil ovarico. In rapporto al grado di displasia epiteliale vengono classificati: Cistoadenoma mucinoso Tumore cistico mucinoso con displasia moderata Cistoadenocarcinoma: non invasivo, invasivo Incidenza: tumori rari, 2-5% dei tumori esocrini. Età: media 50 anni, adenomi 10 anni prima dei carcinomi, sequenza adenoma-carcinoma? Sesso: 100% femminile Eziologia: stroma ovarico incorporato nel pancreas libera fattori di crescita per tumori cistici Sede: corpo coda Tumori cistici mucinosi

13 Tumori cistici mucinosi - 2 Macroscopica: massa tondeggiante con pseudocapsula fibrosa, diametro medio cm. 5-10, al taglio cisti uniloculari o pluriloculari con proiezioni papillari, contenenti muco. Microscopica Epitelio: spettro di differenziazione Cistoadenomi mucinosi: epitelio colonnare con nuclei tondeggianti posti alla base, Tumori cistici mucinosi borderline: proiezioni papillari, pseudostratificazione cellulare, nuclei allungati, lieve attività mitotica, Cistoadenocarcinomi mucinosi: papille irregolari e gemmazioni, pluristratificazione cellulare, atipie nucleari, frequenti mitosi, eventuale infiltrazione dello stroma. Stroma di tipo simil ovarico, costituito da cellule stipate di forma fusata con nuclei allungati, vario grado di luteinizzazione con cellule epitelioidi con nuclei tondeggianti ed abbondante citoplasma eosinofilo. Prognosi: negli adenomi buona indipendentemente dal grado di displasia, nei carcinomi correlata al grado di infiltrazione della capsula e del tessuto peritumorale.

14 Tumori papillari-mucinosi intraduttali Tumori originati dal dotto pancreatico principale o dai rami maggiori, varianti: Adenoma papillare-mucinoso intraduttale Tumore papillare-mucinoso intraduttale con displasia moderata Carcinoma papillare-mucinoso non invasivo, invasivo Incidenza: tumori rari, 1-3% dei tumori esocrini. Età: anni Sesso: preferenza maschile Sede: testa, dal dotto pancreatico principale o rami maggiori, multicentrico Macroscopica: massa polipoide a struttura papillare e cistica, diametro da cm.1 a 8, dotto dilatato, a monte sclerosi per pancreatite cronica ostruttiva. Microscopica: struttura papillare e cistica, epitelio colonnare mucosecernente, vari gradi di displasia. Adenoma: epitelio colonnare mucosecernente ben differenziato. Tumore papillare mucinoso intraduttale con displasia moderata: affollamento cellulare, nuclei ipercromatici, pseudostratificazione, perdita di polarità, strutture pseudopapillari. Carcinoma papillare mucinoso: perdita polarità e differenziazione cellulare, ipercromasia e polimorfismo nucleare, struttura ghiandolare; forma non infiltrante, infiltrante.

15 Carcinoma a cellule acinari Origina dallepitelio degli acini; sebbene gli acini siano la componente maggiore del pancreas, il carcinoma a cellule acinari è un tumore raro. Incidenza: 1-2 % Età: oltre 60 anni, raro prima dei 40. Sesso: predominanza del sesso maschile-2:1 Sintomi: raro ittero ostruttivo perché crescita tumorale non infiltrativa; nel 10% ipersecrezione di lipasi, necrosi tessuto adiposo sottocutaneo, artralgia. Sede: più frequente nella testa. Macroscopica: nodulare o multinodulare, ben circoscritto, colorito giallo bruno, consistenza molle, aree di degenerazione cistica. Microscopica: manca la desmoplasia delladenocarcinoma, struttura acinare o microghiandolare o solida o trabecolare, nuclei rotondi uniformi nucleolati, citoplasma scarso, granulare, granuli di zimogeno PAS diastasi positivi, mucina negativi, indice mitotico medio 10 HPF, immunoistochimica anticorpi anti tripsina, chimotripsina, lipasi, elastasi. Lesioni precancerose: sconosciute. Genetica: suscettibilità sconosciuta Prognosi: sopravvivenza media 18 mesi, 10 % a 5 anni, non esiste grading, fattore stadio. Variante istologica: Carcinoma misto acinare-endocrino

16 Tumore solido - pseudopapillare Tumore abitualmente benigno, prevalente in giovani donne. Incidenza: 1-2 % Età: media 35 anni, range: anni. Sesso: prevalente nel sesso femminile, raro maschile. Sintomi: ittero raro, riscontro occasionale. Sede: non localizzazione preferenziale. Macroscopica: massa voluminosa, media cm.10, tondeggiante, ben demarcata, capsulata, colore bruno pallido, aree di necrosi, di emorragia, di degenerazione cistica. Microscopica: nei tumori di grandi dimensioni necrosi massiva, tumore residuo pericapsulare, struttura solida e pseudopapillare, cellule neoplastiche disposte attorno a sottili assi stromali ialinizzati, spazi interpapillari ripieni di globuli rossi, presenza di aghi di colesterolo con cellule giganti, microcalcificazioni, nuclei tondeggianti, membrana indentata, cromatina dispersa, citoplasma chiaro eosinofilo, talora granuli PAS diastasi positivi, mucina e glicogeno assenti, mitosi scarse. Immunoistochimica: alfa-1- antichimotripsina, NSE, vimentina, citocheratina 50% Prognosi: favorevole 95% ma incerto potenziale di malignità Variante istologica: Carcinoma solido-pseudopapillare Criteri: infiltrazione perineurale, angioinvasività, atipia nucleare,elevate mitosi, aree di necrosi.

17 Tumore epiteliale maligno, colpisce bambini, prevale differenziazione acinare, ma anche duttale ed endocrina. Incidenza: estremamente raro, ma 50% dei tumori pancreatici dellinfanzia. Età: meno di 10 anni, media 4 anni, descritti casi congeniti. Sesso: lieve prevalenza maschile 1.3:1 Sede: testa 50%, corpo 25%, coda 25% Sintomatologia: aspecifica, massa palpabile Macroscopica: Dimensioni variabili da cm.1.5 a 20, masse uniche, molli, lobulate con setti fibrosi. Microscopica: Isole riccamente cellulari separate da setti fibrosi, struttura acinare e ghiandolare Corpuscoli squamoidi: isole di cellule epitelioidi rigonfie, nidi vorticosi di cellule fusate, isole di cellule squamose. Immunoistochimica: differenziazione acinare, granuli Pas-diastasi positivi, anticorpi anti tripsina, chimotripsina, lipasi, differenziazione duttale nel 50% CEA+, B72.3+, focale differenziazione neuroendocrina nel 35% cromogranina+ sinaptofisina + Prognosi: tumore maligno, sopravvivenza 1.5 anni, metastasi linfonodali ed epatiche nel 35% Pancreatoblastoma

18 Histological classification of tumours of the endocrine pancreas - WHO 2004 Tumori endocrini ben differenziati, funzionanti - non funzionanti Carcinomi endocrini ben differenziati, funzionanti - non funzionanti Carcinomi endocrini scarsamente differenziati Carcinomi misti esocrini-endocrini Tumori e Carcinomi funzionanti: Insulinomi Glucagonomi Somatostatinomi Gastrinomi VIPomi Serotonina con sindrome da carcinoide ACTH con sindrome di Cushing

19 Tumori endocrini del pancreas Incidenza: rari, 1-2% dei tumori pancreatici Età: anni. Sesso: non prevalenza Sintomi: funzionanti 60% - non funzionanti 40% Sede: più frequenti nel corpo coda Macroscopica: singoli, ben demarcati, giallo bruno pallido, dimensioni: funzionanti più piccoli cm.1-2, non funzionanti più grandi cm.5 Microscopica: struttura solida, trabecolare, ghiandolare, giriforme; cellule uniformi,citoplasma eosinofilo finemente granulare, nuclei rotondi centrali, aree a cellule chiare, a cellule oncocitarie. Markers immunoistochimici neuroendocrini: sinaptofisina, cromogranina. Markers immunoistochimici ormonali: insulina… Non esiste un criterio istologico di malignità Non esiste uno staging

20 Classificazione clinico -patologica dei tumori endocrini del pancreas Tumori endocrini ben differenziati Comportamento benigno Limitati al pancreasDiametro 2 cm Angioinvasivi Mitosi 2-10/HPF Infiltrazione perineuraleKi67> 2% Carcinomi endocrini ben differenziati Basso grado di malignità Invasione locale macroscopica e/o metastasi Carcinomi endocrini scarsamente differnziati Alto grado di malignità Mitosi >10/HPF

21 INSULINOMA Tumore funzionalmente attivo, abitualmente benigno, derivante dalle cellule B Incidenza: più frequente dei tumori funzionanti, 27% Età: anni, 10% meno di 20 anni Sesso: lieve prevalenza femminile 1.5:1 Sede: pancreatica, non localizzazione preferenziale Sintomatologia: da ipoglicemia: neurologica e del sistema nervoso autonomo Macroscopica: ben delimitati, molli, colorito rosso bruno, dimensioni cm Microscopica: struttura solida, trabecolare, tubulare, acinare, cellule monomorfe, nuclei tondeggianti, immunoistochimica: proinsulina ed insulina, deposizione stromale di amiloide. Genetica: 4-7% sindrome MEN I Prognosi: prevalentemente benigni, meno del 10% maligni

22 GLUCAGONOMA Tumore funzionalmente attivo, abitualmente maligno, derivante dalle cellule A Incidenza: 10% dei tumori funzionanti, 5% dei tumori endocrini Età: anni Sesso: lieve prevalenza femminile Sede: localizzazione preferenziale coda Sintomatologia: eritema migrante necrolitico, perdita di peso 65%, diabete 50%, Anemia 30%, diarrea 20%, trombosi venosa 10% Macroscopica: ben delimitati, molli, colorito rosso bruno, grandi dimensioni cm.10 Microscopica: struttura mista solida e trabecolare, cellule monomorfe, nuclei tondeggianti, abbondante citoplasma eosinofilo, immunoistochimica: glucagone. Genetica: 4% sindrome MEN I, tumori multipli 60%, benigni 75% Prognosi: prevalentemente maligni, 70% già metastatici alla diagnosi

23 SOMATOSTATINOMA Tumore funzionalmente attivo, abitualmente maligno, derivante dalle cellule D Incidenza: 2% dei tumori funzionanti Età: adulta, anni Sesso: prevalenza femminile 2:1 Sede: pancreatica, localizzazione preferenziale testa Sintomatologia: diabete, ipocloridria, colelitiasi, diarrea, anemia Macroscopica: solitari, ben delimitati, molli, colorito giallo bruno, grandi dimensioni cm.5-6 Microscopica: struttura solida, trabecolare, tubulare, acinare, cellule monomorfe, nuclei tondeggianti, immunoistochimica: somatostatina. Genetica: sindrome MEN I, Von Hippel-Lindau Prognosi: prevalentemente maligni, 75% metastasi linfatiche ed epatiche

24 GASTRINOMA Tumore abitualmente maligno, associato alla sindrome di Zollinger Ellison, forma sporadica 80% forma familiare con sindrome MEN I 20% Incidenza: 20% dei tumori funzionanti, secondo allinsulinoma Età: adulta anni Sesso: lieve prevalenza maschile 3:2 Sede: pancreatica 25% ( sporadici 15%) testa, duodenale 50% (sporadici 47%) stomaco, digiuno, fegato, linfonodi, … Sintomatologia: sindrome di Zollinger Ellison da ipersecrezione acida gastrica ulcere peptiche duodenali, gastriche, multiple, complicate, sedi atipiche, recidivanti, reflusso gastro esofageo, diarrea Macroscopica: solitari, multipli in Men I, ben delimitati, molli o duri stroma fibroso, colorito grigio giallastro, dimensioni: duodeno cm.1, pancreas cm.2 Microscopica: struttura mista trabecolare e solida, cellule monomorfe, nuclei tondeggianti, immunoistochimica: gastrina Genetica: % sindrome MEN I Prognosi: alto rischio di comportamento maligno: tumori con comportamento incerto o carcinomi ben differenziati, metastasi epatiche meno frequenti nelle MEN I, 30% pancreatici 3% duodenali, lenta progressione, sopravvivenza a 5 anni 65%, a 10 anni 50%, prognosi peggiore per pancreatici, migliore per duodenali

25 VIPOMA Tumore funzionalmente attivo, abitualmente maligno, associato a sindrome diarroica Incidenza: 5% dei tumori funzionanti Età: media 50 anni Sesso: lieve prevalenza femminile Sede: pancreatica 80%, localizzazione coda, testa, corpo Sintomatologia: diarrea acquosa, ipopotassiemia, acloridria, S. di Verner Morrison Macroscopica: solitari, ben delimitati, molli, colorito rosa bruno, dimensioni medie cm.5 Microscopica: struttura solida, trabecolare, tubulare, acinare, cellule nuclei tondeggianti, Immunoistochimica: sinaptofisina, cromogranina, VIP peptide vasoattivo intestinale Genetica: raramente associati a MEN I Prognosi: prevalentemente maligni: tumori con comportamento maligno incerto o carcinomi ben differenziati, 50% metastasi epatiche, lenta crescita, sopravvivenza a 5 anni: pazienti senza metastasi 95%, con metastasi epatiche 60%

26 TUMORE secernente SEROTONINA Tumore abitualmente maligno, sintomatico quando metastasi epatiche: Sindrome da carcinoide Incidenza: molto rari Età: Sesso: non prevalenza Sede: appendice, ileo, retto, stomaco, colon, polmone, pancreas, vie biliari,… Sintomatologia: in assenza di metastasi clinicamente silente, con metastasi epatiche ipersecrezione di serotonina: vampate, diarrea, broncospasmo Macroscopica: abitualmente grandi, ben delimitati, molli, colorito rosso bruno Microscopica: aspetto simile ai tumori endocrini del pancreas, non ai carcinoidi intestinali, immunoistochimica: sinaptofisina, cromogranina, NSE, serotonina Genetica: non correlazioni Prognosi: prevalentemente maligni, metastasi epatiche, lenta progressione

27 TUMORI PANCREATICI NON FUNZIONANTI E MICROADENOMI Tumori endocrini maligni di basso grado, asintomatici: tumori non sindromici NF-PET Tumori endocrini benigni, asintomatici, diametro inferiore a cm.0.5: microadenomi TUMORI NON FUNZIONANTI Incidenza: 30-40% dei tumori endocrini pancreatici Età: 50 anni Sesso: lieve prevalenza femminile Sede: prevalenti nella testa Sintomatologia: s. ormonale silente, sintomi da compressione o massa palpabile Macroscopica: ben delimitati, grandi dimensioni, varia consistenza Microscopica: non diversa dai tumori funzionanti, varia componente stromale, talora marcato pleomorfismo nucleare ed alto indice mitotico, variante a cellule oncocitarie, a cellule chiare, immunoistochimica per markers endocrini generici: sinaptofisina, cromogranina Genetica: talora in MEN I e Von Hippel Lindau Prognosi: prevalentemente maligni, 70% infiltrazione peripancreatica, metastasi epatiche e linfonodali, recidive, lenta progressione: sopravvivenza a 5 anni 65% a 10 anni 45% MICROADENOMI Tumori benigni non sintomatici, 1% autopsie, caratteristici MEN I, non evidenza progressione

28 CARCINOMA ENDOCRINO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO Tumori altamente maligni, costituiti da cellule a differenziazione endocrina ad elevato indice cariocinetico, più di 10 mitosi per 10 HPF Incidenza: rari 2-3% dei tumori endocrini Età: avanzata Sesso: prevalenza maschile Sede: testa Sintomatologia: tipo tumori esocrini, ittero ostruttivo, emorragia, metastasi diffuse Macroscopica: masse mal delimitate, bianco grigiastre, dure, con aree di necrosi ed emorragia, dimensioni medie cm.4 Microscopica: nidi e cordoni con necrosi centrale, costituiti da cellule di piccole e medie dimensioni, nuclei ipercromatici rotondi o fusati, citoplasma scarso mal definito, simili al carcinoma del polmone a piccole cellule, alto numero mitosi, Ki 67 più del 10%, immunoistochmica: sinaptofisina+, cromogranina-, ormoni-_ Genetica: raramente MEN I Prognosi: altamente aggressivi, stadio avanzato, infiltrazione peripancreatica, duodenale, metastasi linfonodi, fegato, polmoni, mortalità 100% 1 mese-1 anno

29 CARCINOMI MISTI ESOCRINI - ENDOCRINI Tumori maligni con componente esocrina ed endocrina intimamente commiste, ciascuna componente comprende almeno un terzo del tumore Incidenza: rarissimi, duttale-endocrino 0.5% dei duttali, acinare-endocrino 15% degli acinari Età: anni Sesso: lieve prevalenza maschile nel duttale, femminile nellacinare Sede: testa nel duttale, distribuzione uniforme nellacinare Sintomatologia: non specifica, ittero ostruttivo, dolore addominale, perdita di peso Macroscopica: massa solida, cm.5-10, biancastra nel duttale, giallo bruna molle nellacinare Microscopica: Duttale: componente esocrina strutture ghiandolari cellule PAS+, alcian blu+, citocheratina 7 e 19, CEA, CA19.9, componente endocrina struttura solida, trabecolare o acinare, cellule Grimelius+, sinaptofisina, cromogranina, spesso somatostatina. Acinare: componente esocrina piccole ghiandole, cellule tripsina+, chimotripsina+, lipasi+, componente endocrina cromogranina e vari ormoni Genetica: non valutata Prognosi: simile ai carcinomi duttali ed acinari, pessima

30 NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 1 Malattia ereditaria autosomica dominante ad alta penetranza, caratterizzata da tumori endocrini multifocali interessanti: paratiroidi, pancreas endocrino, ipofisi anteriore, corticosurrene, cellule endocrine del timo e dei bronchi …. Incidenza: 1: , 10% mutazione germinale insorta de novo Età: rara prima di 20 anni, si manifesta con il progredire delletà, 95% a 50 anni Sesso: uguale distribuzione Criteri diagnostici: uno o più Iperparatiroidismo primario con iperplasia plurighiandolare o adenoma Tumori endocrini duodenali o pancreatici o gastrici Adenoma ipofisario anteriore, funzionante o non funzionante Tumori corticosurrenalici Tumori endocrini timici o bronchiali Parenti di primo grado con MEN 1 secondo i precedenti criteri

31 NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 1 1 Iperparatiroidismo Incidenza: alta penetranza Età: Sesso: uguale distribuzione Macro: tutte le 4 ghiandole sono ingrandite, anche se disomogeneamente Micro: ipercellularità, scarsità adipociti intraghiandolari, prevale il tipo cellule principali, nuclei centrali rotondi uniformi, citoplasma eosinofilo, struttura a nidi solidi, ghiandolare, follicolare. dd. Iperparatiroidismo primitivo non familiare: adenoma, dd. Sindrome iperparatiroidismo- tumori mandibolari: carcinoma. 2 Tumori ipofisari Incidenza: Adenoma ipofisario nel 40% MEN 1 Età: media 40 anni Sesso: femminile 5: 3 Macro: singoli, microadenomi cm.1 macroadenomi – ipopituarismo da compressione Micro: immuno prolattina 60% ormone crescita 10% secrezione mista 10% non secernenti 15% F amenorrea, infertilità, galattorrea M ipogonadismo

32 NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 1 3 Tumori endocrini duodenali e pancreatici Gastrinomi - Sindrome di Zollinger Ellison Incidenza: nel 50% MEN 1, 90% duodenali piccoli multipli, 40% pancreatici Insulinomi - Glucagonomi - VIPomi - Tumori non funzionanti nel 30% MEN 1 Prognosi: malignità gastrinomi 40% glucagonomi 80% non funzionanti 70% insulinomi 10% Sopravvivenza a 10 anni 95% 4 Lesioni corticosurrenaliche Incidenza: nel 30% MEN 1 Iperplasia bilaterale e Tumori non funzionanti, 15% maligni 5 Lesioni cutanee: angiofibromi, lipomi 6 Tumori endocrini Timici, Bronchiali: 5-10% delle MEN 1, 25% dei carcinoidi in MEN 1 7 Tumori endocrini gastrici: tumori ECL secondari a gastrinomi 8 Tumori del sistema nervoso centrale

33 NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 2 Malattia ereditaria autosomica dominante, determinata da mutazione germinale attivata del proto oncogene RET, caratterizzata dalla coesistenza di tumori della tiroide, surrene, paratiroidi e lesioni di organi non endocrini, suddivisa in tre forme: Carcinoma midollare della tiroide familiare, MEN 2 A, MEN 2 B Incidenza: 1: Sesso: non prevalenza FMTC MEN 2 A MEN 2 B Età diagnosi 50 anni 30 anni 15 anni Carcinoma Midollare Tiroide 100% 100% 100% Feocromocitoma - __ 50% 50%_ Iperparatiroidisme primitivo - 20% - Ganglioneuromatosi Neuromi mucosi multipli Abito Marfanoide Fibre corneali ispessite - - +

34 NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE tipo 2 1 Carcinoma Midollare della Tiroide Macro: bilaterale, multicentrico ( sporadico unico) ben circoscritto, non capsulato, rosa bruno, molle, localizzato tra terzo superiore e medio dei lobi Micro: Struttura solida suddivisa da setti fibrosi, cellule rotonde, ovali, fusate, citoplasma granulare eosinofilo, depositi di amiloide Immuno: cromogranina, sinaptofisina, calcitonina. Associato ad Iperplasia delle cellule C, nodulare + di 6 cellule, diffuso + di 5 cellule7 LPF Prognosi: migliore della forma sporadica, sopravvivenza a 5 anni 85% a 10 anni 65% 2 Feocromocitoma Iperplasia diffusa o nodulare della midollare del surrene precede il Feocromocitoma nella MEN 2 A e nella MEN 2 B Macro: multicentrici, bilaterali, grigio bruni, molli, dimensioni +cm.1 Micro: non capsulati, crescita espansiva, maligni 3-4% 3 Iperparatiroidismo solo nella MEN 2 A Macro: tutte le 4 ghiandole sono ingrandite, anche se disomogeneamente Micro: ipercellularità, scarsità adipociti intraghiandolari, prevale il tipo cellule principali, nuclei centrali rotondi uniformi, citoplasma eosinofilo, struttura a nidi solidi, ghiandolare


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