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CARCINOMA della MAMMELLA: BASI MOLECOLARI ed IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE e TERAPEUTICHE Nicoletta Fortunati SCDU Endocrinologia Oncologica 5 Ottobre 2011.

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1 CARCINOMA della MAMMELLA: BASI MOLECOLARI ed IMPLICAZIONI PROGNOSTICHE e TERAPEUTICHE Nicoletta Fortunati SCDU Endocrinologia Oncologica 5 Ottobre 2011 Corso di aggiornamento in Endocrinologia Clinica Endocrinologia oncologica “Hot topics” in clinica, diagnosi e terapia

2 TARGETED THERAPY TARGET

3 CARCINOMA MAMMARIO SOTTOTIPI ER  o PgR positivi, HER2 negativo 1.LUMINAL A: ER  o PgR positivi, HER2 negativo ER  o PgR positivi, HER2 positivo 2.LUMINAL B: ER  o PgR positivi, HER2 positivo 3.HER2 POSITIVO: overespressione di HER2 4.BASAL: ER  e PgR negativi, HER2 negativo; ( 4.BASAL: ER  e PgR negativi, HER2 negativo; (TRIPLO NEGATIVO)

4 SHRs:domains funzionali e omologie Da: Ahmad N & Kumar R, Cancer Lett 300: 1-9, 2011

5 ER  & ER  Da: Leitman Dc et al. Curr Op Pharmacol 10: , 2010

6 ER  & ER  DIFFERENZE Prodotti di 2 differenti geni (ER , locus 11q13.1; ER , locus 14q23.2 ) LBD presenta una dimensione diversa AF-1 e AF-2 sono localizzati nelle regione meno conservata ER  richiede sempre la presenza del ligando per avviare la regolazione genica mentre ER  è attivo anche nella forma non legata Regolano sets di geni differenti sia perché si legano a regioni diverse del DNA (diverse dal tradizionale ERE) sia perché reclutano diversi sets di coregolatori

7 Meccanismo Classico dell’Azione degli SHRs Da: Ahmad N & Kumar R, Cancer Lett 300: 1-9, 2011

8 SHRs SHRs sono fattori di trascrizione ligando-attivati che comprendono i recettori per glucocorticoidi (GR), estrogeni (ER), progesterone (PR), androgeni (AR), e mineralocorticoidi (MR) SHRs sono costituiti da almeno 3 domains funzionali principali, che presentano diverse funzioni e diversi gradi di omologia: N- terminale (NTD)-, DNA binding domain (DBD-) il più conservato, e ligand binding (LBD)-domain C-terminale. Il modello d’azione classico prevede che gli SHRs non legati si trovino nel compartimento citoplasmatico associati con varie heat shock e altre protein chaperone; quando si lega il ligando, il recettore va incontro a rearrangiamenti conformazionali e transloca nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze del DNA conosciute come hormone response elements (HREs) e si assembla con le proteine partner coregolatorie.

9 COREGOLATORI [COATTIVATORI & COREPRESSORI] Coattivatori e corepressori sono presenti nello stesso complesso molecolare che controlla il meccanismo trascrizionale regolato dagli SHRs e che ha come ultimo effetto l’espressione di specifici geni targets Questi complessi multi-molecolari agiscono stabilizzando la macchina trascrizionale basale e/o rimodellando la cromatina, funzione nella quale sono implicate numerose attività enzimatiche come le istone acetyltransferasi e deacetylasi La disregolazione del complesso SHR/coregolatori è coinvolta nello sviluppo di patologie quali le Sindromi da Resistenza Ormonale e le Neoplasie Ormono-dipendenti. I sets di coregolatori utilizzati cambia da tessuto a tessuto

10 FARMACOLOGIA degli SHRs Sviluppo di modulatori degli SHRs ad attività tessuto-selettivaScoperta di meccanismi di specificità del tessuto target che moduli l’azione agonista o antagonista del farmaco  Sviluppo di modulatori degli SHRs ad attività tessuto-selettiva questo è ritenuto un problema clinico maggiore che richiede lo sviluppo di nuovi agenti farmacologici in grado di superare la resistenza ai modulatori degli SHRsLa terapia ormonale è fondamentale nel trattamento di alcune neoplasie (e.g. mammella e prostata) ma la durata e le dosi dei modulatori degli SHRs sono ancora in via di definizione anche alla luce dello sviluppo della resistenza a tali farmaci che si sviluppa nel tempo  questo è ritenuto un problema clinico maggiore che richiede lo sviluppo di nuovi agenti farmacologici in grado di superare la resistenza ai modulatori degli SHRs

11 SERMS: TAMOXIFENE

12 BASI MOLECOLARI della RESISTENZA alla TERAPIA ENDOCRINA  Resistenza de novo o acquisita  Perdita di ER  (soppressione espressione del recettore e/o selezione clonale di cellule ER- negative)  Aumentata attività delle vie indotte da EGFR e/o IGFR con inibizione della funzionalità di ER   Ipersensibilità agli estrogeni dopo deprivazione

13 MECCANISMI “NON-CLASSICI” dell’AZIONE ESTROGENICA 1.Signalling ER  -mediato ligando- indipendente (attivazione di EGF-R, IGF-R, GProtein coupled-R, che inducono kinasi e fosfatasi e modificano lo stato fosforilativo di ER  ) 2.Effetti rapidi, “non-genomici”,mediati da un recettore membrane-associato 3.Signalling ERE-indipendente (trascrizione genica regolata da interazione proteina- proteina tra ER  e altri fattori trascrizionali come AP-1, Sp1, NF-kB)

14 Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:

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16 KINASI & ER  Il tipo di kinasi che viene attivata determina risposte differenti al ligando Erk1/2 → S118; Akt → S167 → resistenza al tamoxifene; → attivazione ligando-indipendente PKA e PAK-1 → S305 → alterazione della sensibilità agli estrogeni e al tamoxifene

17 Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:

18 HINGE REGION Domain multifunzionale che lega numerosi coregolatori e partecipa al legame di ER  al DNA Acetilazione di K266 e K268 → induce il legame al DNA e l’attivazione ligando indipendente Acetilazione di K302 e K303 → inibisce l’attivazione di ER  Fosforilazioni delle Ser ed Acetilazione delle Lys sono tra di loro collegate (S305 → K302/303)

19 Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:

20 VARIANTI DI ER  Sono note numerose varianti di splicing di ERa che sono co-espresse con il recettore wild type con effetto dominante positivo o negativo; in questo caso conferiscono alle cellule di Carcinoma Mammario fenotipo ormono-indipendente ER   3 → dominante negativo; sopprime attività trascrizionale estrogeno-indotta; ↓ crescita cellulare ancoraggio-dipendente; ↓ formazione di colonie in soft agar; ↓potenziale invasivo in vivo hER  -46 → splicing alternativo di esone 1 che determina la mancanza di 173 aa in AF-1; co-localizza sulle membrane con ER  full-length; inibitore competitivo di ER  ; promuove attività genomica in cellule ER-negative hER  -36 → trascrizione da promoter alternativo del gene di ER  66; mancano entrambi AF-1 e AF-2; conservati DBD e parte di HBD; possiede un domain extra di 27 aa; localizzata a livello di membrana dove trasduce la cascata di segnale “non-genomico” mediato da estrogeni ed antiestrogeni; inibisce effetti genomici di ER  ; overexpression in carcinomi si accompagna a scarsa prognosi e resistenza al tamoxifene

21 Da: Barone I et al. Clin Cancer Res 2010;16:

22 MUTAZIONI SPONTANEE di ER  Y537N → elimina un residuo di Tyr carbossi- terminale sito critico di fosforilazione → recettore costituzionalmente attivo (presente in alcuni carcinomi mammari metastatici) K303R → sostituisce una Lys con Arg nel sito 303 della Hinge che causa una maggiore fosforilazione da parte di PKA e Akt → ipersensibilità agli estrogeni, ridotta sensibilità al tamoxifene, resistenza all’anastrazolo (presente in circa 1/3 delle iperplasie mammarie premaligne)

23 INIBITORI AROMATASI

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26 ANASTRAZOLO EXEMESTANO

27 Da: Johnston S R Clin Cancer Res 2010;16:

28 HER2 Appartiene alla famiglia dei recettori per Epidermal Growth Factor (TK) 4 recettori Tirosino-Kinasi (TK) di membrana: HER1, HER2, HER3, HER4 HER2 è overespresso in 20-25% dei carcinomi mammari; dovuta ad amplificazione del gene HER2; associata a fenotipo aggressivo e prognosi peggiore Non ha un ligando proprio ma si attiva dopo etero dimerizzazione con un altro membro della famiglia

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30 HERs & LIGANDI Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011

31 HER1, HER2, HER3, HER4

32 Da Linden H M et al. Clin Cancer Res 2006; 12: HER: SIGNALLING PATHWAYS

33 Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011 HER-2 SCORING - IMMUNOISTOCHIMICA

34 Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011 HER-2 GENE AMPLIFICATION

35 HER2 OVEREXPRESSION Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011

36 HER-2 TARGETED THERAPY Da: Gutierrez C, Schiff R, Arch Pathol Lab Med 2011

37 TRASTUZUMAB

38 LAPATINIB

39 PERTUZUMAB

40 da Alvarez, R. H. et al. J Clin Oncol; 28: NERATINIB

41 INIBITORI di mTOR

42 ANGIOGENESIANGIOGENESIANGIOGENESIANGIOGENESI

43 VEGFR

44 INIBITORI VEGF e VEGFR

45 BEVACIZUMAB

46 VGFR/TK-INIBITORI SUNITINIB SORAFENIB MOTESANIB VATALANIB

47 PARP (Poly Adenosine-diphosphate Ribose)

48 BRCA1 e BRCA2 Cellule con mutazioni loss-of-function di BRCA possono perdere l’allele wild type alterazioni di BRCA1 e BRCA2 sensibilizzano le cellule all’azione di PARP → instabilità cromosomica → aberrazioni genetiche → carcinogenesi Solo le cellule mutazioni BRCA1 e BRCA2 sono sensibili agli inibitori di PARP

49 INIBITORI di PARP

50 FARMACI TARGET di PATHWAYS che interagiscono con ERα in CARCINOMI MAMMARI ERα-POSITIVI: CLINICAL TRIALS Farmaco/Combinazione Pathway Target(s) Stato Malattia Fas e PD * * MEK (MAPK pathway) Caricinoma mammario, colon melanoma; avanzato I-II Bevacizumab + sorafenib tosylate † † RAF (MAPK pathway) Tumori solidi refrattari, metastatici, non operabili I Paclitaxel and RAD001 followed by FEC (chemotherapy) ‡§ ‡§ mTOR Carcinoma mammario Triplo Negativo II Ritonavir (preoperative) ∥ ∥ Akt Carcinoma mammario di nuova diagnosi I-II GSK ¶ ¶ Akt Tumori solidi/linfomi non responsivi ad altre terapie I GDC bevacizumab + paclitaxel ** ** PI3K Carcinoma mammario metatstico o con recidive locali Ib BGT226 § § PI3K Tumori solidi avanzati (anche Carcinoma mammario) I-II BEZ235 § § PI3K Tumori solidi avanzati (anche Carcinoma mammario)I Temsirolimus ††† ††† mTOR Carcinoma mammario metatstico o con recidive localiII XL147+ XL647 ‡‡ ‡‡ PI3K Tumori solide (anche Carcinoma mammario) I

51 TARGETED THERAPY TARGET

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