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TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE Dr. Isacco Falco Bassano del Grappa 25 Gennaio 2012.

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1 TERAPIE ADIUVANTI e CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE Dr. Isacco Falco Bassano del Grappa 25 Gennaio 2012

2 EFFETTI DELLO SCREENING E DELLA TERAPIA ADIUVANTE SULLA MORTALITÁ PER TUMORE

3 CHEMIOTERAPIA RADIOTERAPIA ORMONOTERAPIA TERAPIA TARGET TERAPIE ADIUVANTI

4 RADIOTERAPIA

5 RADIOTERAPIA indicata sempre dopo chirurgia conservativa per ca infiltrante o in situ lomissione aumenta il rischio di recidiva locale dose: di 50 Gy in 25 sedute su tutta la mammella + sovradosaggio di Gy sul letto tumorale (boost) se paziente non pratica chemioterapia dovrebbe iniziare il prima possibile e comunque non dopo 12 settimane dallintervento se la paziente pratica chemioterapia inizio radioterapia viene posticipato al termine chemioterapia

6 CHEMIOTERAPIA

7 CONCETTO DI CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE POST-CHIRURGIA Somministrazione per via sistemica di un trattamento dopo terapia locoregionale ottimale che abbia ottenuto il controllo del focolaio neoplastico primario

8 RAZIONALE DELLUTILIZZO DELLA CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Distruggere le micrometastasi presenti nel: -75% delle pz con LFN % delle pz con LFN- La frazione di crescita delle micromts è > rispetto alle masse tumorali clinicamente evidenti Lefficacia delladiuvante si riduce se si allunga lintervallo tra intervento e CT e se le dosi sono ridotte

9 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Regole generali Durata di 6-8 mesi (6-8 cicli di trattamento) 1-4 settimane dopo il trattamento loco-regionale Non evidenza clinica né strumentale di mts a distanza Polichemioterapia superiore a monochemioterapia

10 Quando trattare ? CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE Sulla base dei dati disponibili è indicato offrire la CT a tutte le pazienti a rischio intermedio/alto secondo le Linee guida di Saint Gallen

11 DETERMINAZIONE DEL RISCHIO DETERMINAZIONE DEL RISCHIO Fattori prognostici Stato linfonodale Diametro tumorale Stato dei recettori ormonali Grado patologico Età HER-2 (c-erbB2)

12 Saint Gallen Consensus Conference 2005 RISCHIO BASSO RISCHIO INTERMEDIO RISCHIO ALTO pT< 2 cm G1-2 Età>35 aa Assenza di invasione vascolare ErbB N- ed almeno una delle seguenti: pT > 2 cm G3 Età<35 aa oppure 2. N+ (da 1 a 3 ln) senza invasione vascolare ed ErbB-2 - N+ (> 4 ) oppure ogni N con: ER+ e/o PgR+ Non Endocrino responsive N- ErbB2- assenza di invasione vascolare N+, ErbB2+ invasione vascolare N- e tutte le seguenti: Erb-B2 + e/o invasione vascolare

13 Classificazione molecolare

14 CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE Hu et al. BMC Genomics 2006

15 NUOVO MODO DI CLASSIFICAZIONE TUMORE MAMMELLA Basal like er- pgr- HER- Luminal like a e b er+ pgr+ HER2- Neoplasie her amplificate er- pgr- HER+++

16 FATTORE PROGNOSTICO: indica rischio di ripresa di malattia indipendentemente dal tipo di terapia praticata FATTORE PREDITTIVO: da indicazione a miglioramento outcome con una determinata terapia indipendentemente da prognosi

17 Nella neoplasia mammaria due fattori prognostici sono anche predittivi: ER e PGR (risposta a ormonoterapia) HER 2 (risposta a terapia antiher2 mirata)

18 Prognosi peggiore St Gallen Consensus 2011

19 CLASSIFICAZIONE MOLECOLARE E TERAPIA LUMINAL A (chiara ormonoresponsività): ormonoterapia LUMINAL B (non chiara ormonoresponsività): ormonoterapia +/- chemioterapia in base ad altri fattori prognostici. BASAL LIKE: chemioterapia TUMORI HER2 overespresso: terapia antiher 2 e di solito chemioterapia e a seguire ormonoterapia se anche recettori positivi

20 SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA Schemi di prima generazione tipo CMF (Paz a basso rischio o pazienti non in grado di sopportare trattamenti più aggressivi) Schemi di seconda generazione con Antracicline (Pazienti a medio rischio di ripresa ad es per T e linfonodi positivi 1-3) Schemi di terza generazione comprendenti antracicline e taxani (Pazienti ad alto rischio ad esempio paz con linfonodi positivi >4 o molto giovani)

21 TAXANI IN ADIUVANTE: AC x 4 vs AC x 4 +Taxolo x 4 Un Taxano può dare il 3 - 3,5 % in più in OS vs antracicline, come queste vs CMF

22 Ricadute Morte 22-34% 10-27% Riduzione di ricadute e morte CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

23 CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE: CONCLUSIONI Beneficio proporzionale simile in donne giovani ed anziane (<70 aa) Beneficio assoluto: > nelle giovani vs le anziane (3x a 10 e 15 aa) Leffetto maggiore sul tasso di ricadute si verifica nei primi 5 aa, indipendentemente dallo status linfonodale < 50 aa: riduzione rischio di ricaduta a 5 aa si mantiene = a 10 e 15 aa riduzione del rischio di mortalità aumenta: a 15 aa doppio che a 5 > 50 aa: riduzione maggiore del rischio di ricaduta nei primi 2 aa riduzione del rischio di mortalità si mantiene = a 15 aa EBCTCG Lancet

24 ORMONOTERAPIA

25 Lespressione degli ER è altamente predittiva della risposta allormonoterapia ER+PgR+ ER-PgR- ER-PgR+/ ER+PgR- Frequenza Risposta

26 Postmenopausa GnRH analoghi Antiestrogeni oppure Antiestrogeni Antiaromatasici aromatasi periferica Ovariectomia Attuali strategie di ormonoterapia adiuvante Premenopausa in associazione con oppure

27 ORMONOTERAPIA NEL CARCINOMA MAMMARIO COME?… Blocco del recettore per gli estrogeni : Tamoxifene Soppressione della sintesi di estrogeni preM : ablazione ovarica con GnRH analoghi (associati al tam) postM : inibitori dellaromatasi CHI?… ER+ in tutti i casi (comprese le donne preM e/o N-)

28 Ricadute Morte 37-54% 10-33% Riduzione di ricadute e morte ORMONOTERAPIA ADIUVANTE

29 IA x 5 anni TAM x 5 anniIA x 5 anniTAMIA ORMONOTERAPIA ADIUVANTE

30 NEOPLASIE A PROGNOSI PEGGIORE BASAL LIKE (TRIPLO NEGATIVO) NEOPLASIE HER OVERESPRESSE

31 NEOPLASIE BASAL LIKE Caratteristiche cliniche pazienti giovani presenza di carcinomi intervallo portatrici di mutazioni BRCA1 Caratteristiche patologiche Alto grado di malignità Alta attività proliferativa

32 PARADOSSO DEI TUMORI TRIPLI NEGATIVI TUMORI A CATTIVA PROGNOSI PUR ESSENDO MOLTO CHEMIORESPONSIVI PERTANTO USARE SEMPRE LA MIGLIORE CHEMIOTERAPIA POSSIBILE INDIPENDENTEMENTE DALLO STADIO DI MALATTIA

33 RECETTORE HER2 : TRANSDUZIONE DEL SEGNALE TRANSMEMBRANA Transduzione del segnale al nucleo Nucleo Sito di legame Attività della tirosinchinasi Citoplasma Membrana plasmatica Fattore di crescita Attivazione geneDivisione cellulare

34 HER family and downstream signaling EGFR- ErbB2 EGFR- EGFR ErbB2- ErbB2 ErbB2- ErbB3 ErbB3- ErbB3 ErbB2- ErbB4 ErbB3- ErbB4 EGFR- ErbB Each receptor has some homology with the others but they vary in terms of ligand binding and tyrosine kinase activity.

35 TRASTUZUMAB NEL CARCINOMA MAMMARIO (HERCEPTIN) Anticorpo monoclonale umanizzato Diretto contro HER2/neu Approvato dalla FDA nel 1998

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37 TRASTUZUMAB Il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER 2) è iperespresso nel % dei carcinomi mammari Liperespressione dei recettori HER 2 sulla superficie cellulare induce unattivazione incontrollata della crescita cellulare e la trasformazione in cellula tumorale Trastuzumab: anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti HER 2 ad alta specificità

38 Ricadute Morte 50% 27-30% Riduzione del rischio TRASTUZUMAB ADIUVANTE

39 RISULTATI 1. Per i tumori mammari HER-2 positivi, laggiunta del Trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di ripresa di malattia e/o di tumore controlaterale a 3 anni del 52% e il rischio di presentare metastasi a distanza diminuisce col tempo 2. Il beneficio è presente in tutti i sottogruppi di pazienti 3. I risultati, a un follow-up mediano di 2 anni, dimostrano un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza (riduzione del rischio relativo del 33%).

40 Overall survival by trastuzumab treatment group Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8.

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42 Solo OT x 5-10 anni CT x 4-6 mesi OT x 5-10 anni SCENARI CT x 4-6 mesi OT x 5-10 anni HER x 1a

43 COSA FARE NELLA PRATICA CLINICA ?

44 TERAPIE SU MISURA Terapia Ottimale Terapia Ottimale Rischio di recidiva Rischio di recidiva Beneficio dal trattamento Beneficio dal trattamento Effetti tossici Preferenze della paziente Preferenze della paziente

45 La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nelle pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nelle pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, è ulteriormente aumentata la possibilità di chirurgia conservativa Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, è ulteriormente aumentata la possibilità di chirurgia conservativa TERAPIA NEOADIUVANTE: La Storia

46 localmente avanzato obbligatorio operabile opzionale TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA

47 Eliminare le micrometastasi Rendere possibile la chirurgia (conservativa) Testare la sensibilità ai farmaci obiettivi Raggiungere remissione completa patologica TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA

48 TERAPIA NEOADIUVANTE e pCR Ca mammario % pCR : aumento della sopravvivenza pCR: Risposta patologica completa totale assenza allesame istologico di cellule tumorali

49 Con cicli di regimi tradizionali: Possibilità chirurgia conservativa : 70% pCR 5 % circa Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli: Possibilità chirurgia conservativa : 80% pCR 15% circa Con 6-8 cicli contenenti antracicline seguiti da un regime efficace cross non-resistente (taxani): Possibilità chirurgia conservativa : 90% pCR 30-40% circa (soprattutto tumori triplo negativi) Con 4 cicli + Trastuzumab: pCr 30-60% RISULTATI

50 CT primaria Chirurgia CT adiuvante ? RxT OT se OR+ mastectomia svuotamento ascellare Localmente avanzato e mastite TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA

51 CT primaria Chirurgia CT adiuvante ? RxT OT se OR+ chirurgia conservativa: 60-90% svuotamento ascellare Operabile ab initio TERAPIA NEOADIUVANTE O PRIMARIA

52 Nostra esperienza di pazienti trattate con chemioterapia primaria nel pazienti totali

53 5 pazienti candidati a mastectomia con biologia tipo luminal b (recettori positivi alta attività proliferativa): 3 pazienti QUAD con downstaging T ed N 1 paziente eseguita mastectomia perché T preoperatorio > 5 cm, nel postoperatorio nodulo di 2 cm con margini liberi e linfonodi negativi 1 paziente eseguita mastectomia perché cute infiltrata ma downstaging su t ed n

54 3 pazienti con neoplasia localmente avanzata biologicamente luminal a (alta positività recettori ormonali,bassa attività proliferativa): minima o nulla risposta alla chemioterapia, dopo 2-4 cicli chirurgia e a seguire terapia ormonale

55 2 pazienti con neoplasia > 2 cm triplo negativo (recettori ed her2 -,alta attività proliferativa): 1 paziente dopo ct : RC patologica 1 paziente down staging: quad e poi chemioterapia di seconda linea

56 4 pazienti con neoplasia localmente avanzato biologiamente neoplasia her2 dipendente sottoposti a chemioterapia più herceptin: 4/4 remissione completa patologica

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58 Buon pranzo


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