La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

I TUMORI NEUROENDOCRINI. Prospettiva storica (1) Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nellintestino Heidenhain (1870): prima descrizione.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "I TUMORI NEUROENDOCRINI. Prospettiva storica (1) Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nellintestino Heidenhain (1870): prima descrizione."— Transcript della presentazione:

1 I TUMORI NEUROENDOCRINI

2 Prospettiva storica (1) Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nellintestino Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nellintestino Masson (1914): cellule argentaffino-positive Masson (1914): cellule argentaffino-positive Hamperl (1932): cellule argirofile con possibile ruolo endocrino Hamperl (1932): cellule argirofile con possibile ruolo endocrino Feyrter (1938) e Froelich (1949): Helle Zellen Feyrter (1938) e Froelich (1949): Helle Zellen Feyrter (1938): Uber diffuse endokrine epitheliale Organe Feyrter (1938): Uber diffuse endokrine epitheliale Organe Pearse (1969; 1974; 1977): cellule APUD Pearse (1969; 1974; 1977): cellule APUD

3 Prospettiva storica (2) Bussolati (1967) e Pearse (1974): accumulo di ormoni peptidici nei granuli secretori Bussolati (1967) e Pearse (1974): accumulo di ormoni peptidici nei granuli secretori Pearse (1969): postulata origine delle cellule APUD dalla cresta neurale Pearse (1969): postulata origine delle cellule APUD dalla cresta neurale Le Douarin (1973): studi sullorigine embriologica delle cellule APUD Le Douarin (1973): studi sullorigine embriologica delle cellule APUD Pearce (1979): cellule neuroendocrine Pearce (1979): cellule neuroendocrine Le Douarin (1991) e De Lellis (1998): cellule staminali Le Douarin (1991) e De Lellis (1998): cellule staminali

4 Meccanismi di comunicazione chimica intercellulare

5 Composto da cellule con DOPPIO FENOTIPO: CELLULE NEURALI CELLULE ENDOCRINE - Markers generali neuroendocrini (cromogranine, NSE, sinaptofisina) - Prodotti ormonali specifici per tipo cellulare - Densi granuli alla microscopia elettronica PICCOLI ORGANI (ipofisi anteriore) CLUSTERS DI CELLULE NEL CONTESTO DI ALTRI TESSUTI (isole pancreatiche) NETWORK DI CELLULE DISPERSE (timo, tiroide, polmone, intestino) Il sistema delle cellule neuroendocrine

6 Markers delle cellule neuroendocrine Filamenti intermedi: tipo epiteliale: Ck CAM 5.2 (Ck 8-18); MNF116 (Ck ); Ck20 tipo neurale: neurofilamenti Enzimi: NSE (α/α; β/β; γ/γ). MoAb: alta specificità, bassa sensibilità PGP9.5 PC1/PC3; PC2 Carbossipeptidasi H ed E PAM Ormoni: IIC - FISH *origine di un tumore endocrino metastatico (-) *potenziale maligno di un tumore endocrino (+) Cromogranine, Secretogranine: CgA, CgB, CgC Sinaptofisina: Syn/Cg Synaptic Vesicle Protein 2: SV2/SYN/Cg Neural Cell Adhesion Molecules: NCAMs in dd CD57

7 Il sistema delle cellule neuroendocrine Cell typeLocalisationProductsFactors that regulate secretion DGastrointestinal tractSomatostatinHormones, neural factors, and acid EnterochromaffinGastrointestinal tractSerotonin, substance P, guanilin, and melatonin Luminal factors, hormones, and neural factors Enterochromaffin-likeStomachHistamineHormones, gastrin, and neural factors GStomach and duodenumGastrinAmino acids, neural factors, and acid GrGastrointestinal tractGhrelinLuminal factors and hormones IDuodenumCholecystokinin, gastrin, etcLipids and neural factors KDuodenum and jejunumGastric inhibitory polypeptide Nutrients and hormones LSmall intestineGlucagone-like peptide YY, and neuropeptide Y Glucose and hormones MotilinDuodenumMotilinNeural factors and luminal factors NSmall intestineNeurotensinLipids SDuodenumSecretinAcid VIPGastrointestinal tractVasoactive Intestinal PeptideNeural XStomachAnylinNot defined

8 Densi granuli alla microscopia elettronica Il sistema delle cellule neuroendocrine

9 Il sistema delle cellule neuroendocrine e relativi tumori Con formazione di ghiandole AdenoipofisiAdenoma ParatiroidiAdenoma/Carcinoma ParagangliParaganglioma Midollare del surreneFeocromocitoma Disseminato Tratto gastrointestinaleNET/Carcinoma Pancreas endocrinoNET/Carcinoma Tratto biliareNET/Carcinoma Tratto respiratorioCarcinoide/Carcinoma NE TimoCarcinoide Cellule C tiroideeCarcinoma midollare della tiroide Tratto urogenitaleCarcinoide CuteCarcinoma a cellule di Merkel G Kloppel. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 21, 1, 15-31; 2007

10 Tumori neuroendocrini (NET) - Neoplasie con fenotipo neuroendocrino, che derivano dalla cellule del sistema neuroendocrino (SNE) e dal comportamento clinico estremamente eterogeneo (forme indolenti; forme molto aggressive) - SNE gastrointestinale (GI): > 30 ormoni da almeno 14 tipi di cellule - Marcata preservazione nellevoluzione - Eterogeneità della terminologia - Evoluzione della classificazione grazie a nuove e successive conoscenze biologiche

11 Although neuroendocrine tumours (NETs) have been regarded as fairly rare diseases, the US Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) database suggests that their prevalence has increased substantially over the past three decades as awareness and diagnostic techniques have improved However, analyses of UK and US databases also suggest no improvement in outcome over a similar period On the basis of this database information, the US National Cancer Institute and US congressional committee for the National Institutes of Health appropriations have elevated NET disease and carcinoid tumours to number two in the priority for funding, after autism Irvin M Modlin et al. Lancet Oncol 2008; 9: 61–72 Tumori neuroendocrini (NET)

12 Increased incidence of carcinoid tumours, US population Overall increase recorded for all primary sites during this period. Data from SEER database. US National Cancer Institute Tumori neuroendocrini (NET) US National Institutes of Health research founding for cancer Carcinoid tumours (including NET) are the lowest founded cancer type for this period. Dat from Computer Retrieval of Information Scientific Projects database. US National Institutes of Health

13 1907) Oberndorfer S: tumori carcinoidi 1907) Oberndorfer S: tumori carcinoidi 1963) Williams ED, Sandler M: 1963) Williams ED, Sandler M: origine embriologica (foregut, midgut, hindgut) 1973) Fujita T, Kobayashi S: GEP; non-GEP 1973) Fujita T, Kobayashi S: GEP; non-GEP 1995) Capella C: nuovi criteri (sede dorigine, dimensioni, differenziazione istologica, estensione ai tessuti circostanti, angioinvasione); basso grado di malignità = buona prognosi; alto grado di malignità = cattiva prognosi 1995) Capella C: nuovi criteri (sede dorigine, dimensioni, differenziazione istologica, estensione ai tessuti circostanti, angioinvasione); basso grado di malignità = buona prognosi; alto grado di malignità = cattiva prognosi 2000) WHO: Capella + indice di proliferazione cellulare + indice mitotico 2000) WHO: Capella + indice di proliferazione cellulare + indice mitotico 2004) WHO 2004) WHO 2010) WHO 2010) WHO Tumori neuroendocrini (NET)

14 Foregut - TimoACTH, CRF, CgA - Polmone ACTH, CRF, ADH, GHRH, Gastrina, PP, HCG-αβ, 5-HT, CgA - StomacoGastrina, Istamina, 5-HT, CgA - DuodenoGastrina, Somatostatina, CgA Midgut - Ileo5-HT, CgA, NKA, Sostanza-P, Bradichinina - Colon prox.Prostaglandine - AppendiceNessuna produzione di sostanze ormonali Hindgut - Colon disc.CgA, PYY - RettoHCG-αβ Tumori neuroendocrini (NET)

15 The Classification of Gastrointestinal carcinoid Tumors Williams E.D., Sandler M. The Lancet 1963, I: FOREGUTMIDGUTHINDGUT SEDE Stomaco, duodeno e pancreas Tenue, appendice e colon destro Colon traverso, sinistro e retto ARGENTAFFINITÀ - - (+) ARGIROFILIA++ SECREZIONEGastrinaSomatostatinaAltriSerotoninaPPEnteroglucagoneGlucagoneSomatostatinaAltri ESPRESSIONE FUNZIONALE S. da Carcinoide e Altre sindromi S. da Carcinoide atipica in genere silente Tumori neuroendocrini (NET)

16 Tumori funzionanti (biologicamente attivi): sindrome da carcinoide (iperincrezione ormonale) Tumori funzionanti (biologicamente attivi): sindrome da carcinoide (iperincrezione ormonale) Tumori non funzionanti (biologicamente inattivi): clinicamente silenti o segni di massa Tumori non funzionanti (biologicamente inattivi): clinicamente silenti o segni di massa Tumori neuroendocrini (NET)

17 Sindromi da carcinoide Serotonina e Prostaglandine - diarrea, valvulopatie, fibrosi dellendocardio Tachichinine e Bradichinine - vampate di calore (flushing) di breve durata, broncocostrizione Istamina - flushing di lunga durata Tumori neuroendocrini (NET)

18 Tumori Endocrini ben differenziati CarcinomiEndocrini Carcinomi Endocrini scarsamente differenziati Tumori misti Eso- Endocrini o Tumori non classificati Lesioni simil- tumorali A comportamento BENIGNO A basso grado di malignità Ad alto grado di malignità A comportamento NON DEFINITO WHO Classificazione dei NET

19 WHO NOMENCLATURA – Abbandono del termine Carcinoide in favore di Tumore o Carcinoma COMBINAZIONE di - dati Anatomo-Clinici – Sede, Volume, Angioinvasione, metastasi documentata – dati Funzionali – Tipo di secrezione ormonale e +/- Sindrome clinica associata (identifica tumori funzionanti e tumori non funzionanti, ammettendo per le prime il ricorso al vecchio termine, ad esempio gastrinoma) SUDDIVISIONE PER SEDE SCHEMA BASE UNIFORME PER TUTTE LE SEDI – Tumore N.E. Ben differenziato; Carcinoma N.E. Ben differenziato; Carcinoma N.E. scarsamente differenziato Classificazione dei NET

20 SITE OF ORIGIN (lung, stomach, duodenum, pancreas, jejunum, ileum, colon and rectum) HISTOLOGICAL DIFFERENTIATION SIZE EXTENSION IN THE SURROUNDING TISSUES ANGIOINVASION FUNCTION WELL-DIFFERENTIATED ENDOCRINE TUMORS (typical carcinoids) benign/uncertain behaviour WELL DIFFERENTIATED ENDOCRINE CARCINOMAS (atypical carcinoids) POORLY DIFFERENTIATED ENDOCRINE CARCINOMAS (microcytomas) CLASSIFICATION OF ENDOCRINE TUMORS

21 70% GastroEnteroPancreatici (GEP) 1/3 funzionanti 2/3 non funzionanti 30% non-GEP GEP NET: 2% delle neoplasie gastroenteriche diagnosticate ogni anno GEP NET: 2% delle neoplasie gastroenteriche diagnosticate ogni anno GEP NET del pancreas endocrino: su 10 GEP/mln ab./anno, 3 insorgerebbero nel pancreas; 50% funzionanti GEP NET del pancreas endocrino: su 10 GEP/mln ab./anno, 3 insorgerebbero nel pancreas; 50% funzionanti La sopravvivenza a 5 anni dei NET varia dall11 al 40% La sopravvivenza a 5 anni dei NET varia dall11 al 40% Tumori neuroendocrini (NET)

22 NET

23 Carcinoide a cellule EC55% Carcinoide a cellule EC55% Insulinoma15% Insulinoma15% Gastrinoma12% Gastrinoma12% Carcinoide a cellule ECL3,2% Carcinoide a cellule ECL3,2% VIPoma1,4% VIPoma1,4% Glucagonoma1,2% Glucagonoma1,2% Somatostatinoma0,5% Somatostatinoma0,5% Tumori neuroendocrini (GEP-NET)

24 Aspetti clinici e patologici caratteristici e condivisi Varie classificazioni con alcune differenze in terminologia e criteri di gradazione e stadiazione - differente classificazione di lesioni morfologicamente simili ma di sede diversa - diverso comportamento biologico in base a certi termini usati in diversi sistemi classificativi Molti aspetti in comune alle varie classificazioni Tumori neuroendocrini (NET)

25 Neoplasie endocrine o neuroendocrine? Neoplasie endocrine o neuroendocrine? Tumore o neoplasia? Tumore o neoplasia? Carcinoide? Carcinoide? Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010 Chetty R. Can J Gastroenterol. 2008;22: Soga J. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28: 15 Klimstra DS et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:

26 Tumori neuroendocrini (NET) DifferenziazioneeGrado

27 DifferenziazioneGrado Ben differenziatiBasso grado (ENETS G1) Grado intermedio (ENETS G2) Scarsamente differenziatiAlto grado (ENETS G3)

28 Tumori neuroendocrini (NET) Differenziazione Comportamento biologico Terapia

29 Tumori neuroendocrini (NET) Systems of Nomenclature for Neuroendocrine Tumors D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39:

30 Tumori neuroendocrini (NET) Grado e significato prognostico tasso di proliferazione cellulare tasso di proliferazione cellulare - n° di mitosi per unità darea tumorale (50 HPF o 2 mm²) - % di cellule neoplastiche Ki67+ necrosi necrosi

31 Tumori neuroendocrini (NET) Grading System for Neuroendocrine Tumors D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39:

32 Tumori neuroendocrini (NET) Funzionanti/non-funzionanti e Classificazione Neoplasia Carcinoide: termine usato per neoplasie con o senza sindrome carcinoide Implicazioni prognostiche per alcune neoplasie funzionanti (insulinomi generalmente indolenti) MA - il comportamento biologico della maggior parte dei NETs è ancora definito dal grado e dallo stadio tumorale - lo stato funzionale del tumore è definito dai reperti clinici, non dallaspetto patologico o dal profilo immunoistochimico

33 I Tumori NeuroEndocrini (NET) Stadio Edge Se et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7° ed. New York, NY: Springer ; 2010 Pape UF et al. Cancer. 2008;113: Alcune differenze (neoplasie primitive del pancreas e dellappendice) - Ampia sovrapposizione dimensioni delle neoplasie estensione nellinvasione neoplastica Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010

34 I Tumori NeuroEndocrini (NET) Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System Lyon, France: IARC Press; 2010 Grading e staging separati

35 Caratteristiche differenziali dei NET BEN DIFFERENZIATI Struttura Organoide Struttura Organoide Citologia Tipica Citologia Tipica Attività proliferativa scarsa (Ki67 < 2%) Attività proliferativa scarsa (Ki67 < 2%) Necrosi assente (o focale) Necrosi assente (o focale) P53 non espressa P53 non espressa CROMOGRANINA + + (+/-) CROMOGRANINA + + (+/-) SINAPTOFISINA + + SINAPTOFISINA + + N.S.E. + + N.S.E. + + TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI T. a comportamento Benigno T. a comportamento Benigno T. a comportamento Indefinito T. a comportamento Indefinito Ca. Endocrino ben diff. (Basso grado) Ca. Endocrino ben diff. (Basso grado) SCARSAMENTE DIFFERENZIATI Struttura solida Struttura solida Citologia atipica Citologia atipica Attività proliferativa marcata (Ki67 > 2%) Attività proliferativa marcata (Ki67 > 2%) Necrosi estesa Necrosi estesa P53 spesso espressa P53 spesso espressa CROMOGRANINA - - CROMOGRANINA - - SINAPTOFISINA + + SINAPTOFISINA + + N.S.E. + + N.S.E. + + CARCINOMA ENDOCRINO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO CARCINOMA ENDOCRINO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO Ca. Endocrino (Alto grado) Ca. Endocrino (Alto grado)

36 Classificazione dei NET criteri prognostici 1)Carcinoma endocrino con alto grado di malignità la prognosi può essere facilmente predetta sulla base dei soli criteri istologici: crescita solida, necrosi, alto indice mitotico, marcate atipie, rapida crescita tumorale, diffuse metastasi, sopravvivenza media 6 mesi

37 2) Tumori endocrini ben differenziati la prognosi non può essere facilmente predetta sulla base dei soli criteri istologici: a) benigni, b) aggressivi. Invasione di tessuti normali, metastasi, mortalità al 40% in 5 aa Classificazione dei NET criteri prognostici

38 NET del digiuno distale/ileo/ceco 1. TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI 1. TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI (Non-funzionanti – Non infiltranti la tonaca muscolare) 1A. a comportamento BENIGNO : 1 cm; NON angioinvasione Clinica: Tumori NON-Funzionanti (non-syndromic). Serotonina, Enteroglucagone/PP producing-tumors 1A. a comportamento BENIGNO : 1 cm; NON angioinvasione Clinica: Tumori NON-Funzionanti (non-syndromic). Serotonina, Enteroglucagone/PP producing-tumors 1B. INDEFINITI (per comportamento BENIGNO o Maligni basso grado): > 1cm sino a 2 cm; NON angioinvasione Clinica: Tumori NON-Funzionanti (non-syndromic). Serotonina p.t. 1B. INDEFINITI (per comportamento BENIGNO o Maligni basso grado): > 1cm sino a 2 cm; NON angioinvasione Clinica: Tumori NON-Funzionanti (non-syndromic). Serotonina p.t. 2. CARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI (Basso grado) 2. CARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI (Basso grado) Invasione della T. muscolare, e/o angioinvasione, e/o metastasi, e/o funzionanti Clinica: Tumori E.C.-cells Funzionanti (S. da Carcinoide) o NON-Funzionanti 3. CARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI (Alto grado ) 3. CARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI (Alto grado ) Clinica: di regola NON-Funzionanti, non producing-tumors

39 Criteri per la valutazione prognostica dei GEP-NET ComportamentobiologicoMetastasiInvasione muscolare (a) DifferenziazioneistologicaDimensionecm. Angio- invasione Ki-67% Sindrome ormonale Benigno-- Ben differenziato = / < 1 (a)- < 2 - (a) - (a) Indefinito per Benigno/Maligno basso grado -- Ben differenziato = / < 2 -/+ < 2 - A basso grado di MALIGNITA + + (b) Ben differenziato > Ad alto grado di MALIGNITA ++ Scarsamente differenziato Qualsiasi+ > 30 - a) Eccezione: Gastrinoma maligno duodenale in genere < 1cm. e confinato alla sottomucosa. b) Eccezione: i NET benigni dellappendice in genere invadono la t. muscolare

40 NET misti endocrini-esocrini Non vi è differenza nella sopravvivenza in confronto agli adenocarcinomi puri (Smith and Haggit) Prognosi significativamente peggiore nei confronti degli adenocarcinomi puri (Hamada)

41 Aspetti macro-microscopici dei NET Piccolo gastrinoma sporadico solitario del duodeno Multipli piccoli gastrinomi in un paziente con MEN-1

42 Cut section of an ileal segment showing a tumor in the mucosa and submucosa invading the the muscle layer (arrow) Aspetti macro-microscopici dei NET Well differentiated neuroendocrine tumor invading the gut wall

43 Feocromocitoma. La superficie di taglio della neoplasia mostra focolai di emorragia; al M.O. cellule tumorali poliedriche con ampio citoplasma finemente granulare e nuclei marcatamente atipici; le cellule tumorali sono positive alla colorazione IIC per la Cg A Aspetti macro-microscopici dei NET

44 Aspetti istopatologici dei NET Gastrinoma pancreatico EE e IIC per gastrina

45 Neuroendocrine cell hyperplasia is usually incospicuous with hematossilin-eosin; histologic clues are retraction from the underlying stroma and fingerlike intraluminal prpjections. O.m. X200 Immunoistochemistry for synaptophysin or other neuroendocrine markers highlights hyperplastic neuroendocrine cells. O.m. X100 Typical low power appearance of carcinoid tumorlet: peribronchiolar location and associated stromal fibrosis. O.m. X200

46 Typical carcinoid with characteristic trabecular growth pattern and highly vascularized stroma. H&E. O.m. X100 Typical carcinoid with a striking glandular pattern, which can mimic adenocarcinoma. H&E. O.m. X100

47 Diagnostic criteria and grading of lung neuroendocrine tumors Typical carcinoid Atypical carcinoid Large cell neuroendocrine carcinoma Smal cell lung carcinoma GradeLowIntermediateHigh MorphologyWell- differentiated NET Poorly- differentiated NET Mitoses per 10 HPFs < 22-10> 10 (median, 70)> 10 (median, 80) NecrosisNonePresent (focal punctate) Present (extensive)

48 Typical appearance of SCLC: crowded cells with fine chromatin, incospicuous nucleoli, and inapparent cell membranes; cells are predominantly small (< 3 lymphocytes). H&E. O.m. X200 Cytology preparation highlights a range of cell sizes, some far exceeding 3 lymphocytes (arrows) in otherwise typical SCLC. Papanicolaou. O.m. X400 Low power appearance of typical SCLC growing as destructive shaets with geographic necrosis. H&e. O.m. X20 Low power appearance of SCLC with a nested growth pattern and desmoplastic stroma, a growth pattern best seen in resected specimens. H&e. O.m. X20

49 Classification of Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) with neuroendocrine features by morphology and immunohistochemistry (+) NE markers by IHC (-) NE markers by IHC (+) NE morphologyLCNECNSCLC-NEM (-) NE morphologyNSCLC-NEDNSCLC-NOS IHC: immunohistochemistry LCNEC: Large Cell Neuroendocrine Carcinoma NE: neuroendocrine NED: neuroendocrine differentiation NEM: neuroendocrine morphology NOS: not otherwise specified NSCLC: Non-Small Cell Lung Carcinoma NE morphology refers to the presence of organoid nests, rosettes, palisading NSCLC refers to a tumor otherwise identical to LCNEC but without evidence of NE markers by IHC NSCLC-NED refers to conventional NSCLC with positive NE markers by IHC NSCLC-NOS includes conventional adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and large cell carcinoma

50 Profili genetici MEN 1 e cromosoma 11q13 MEN 1 e cromosoma 11q13 Mutazione 11q13 nel 40% dei GEP NETs sporadici Mutazione 11q13 nel 40% dei GEP NETs sporadici Ibridizzazione Genomica Comparata (CGH) e Perdita Allelica (LOH) Ibridizzazione Genomica Comparata (CGH) e Perdita Allelica (LOH) NETs di sedi diverse: tumori geneticamente indipendenti e comportamento biologico eterogeneo NETs di sedi diverse: tumori geneticamente indipendenti e comportamento biologico eterogeneo NETs del foregut: perdita di 11q vs NETs del midgut e dellhindgut: perdite del 18q NETs del foregut: perdita di 11q vs NETs del midgut e dellhindgut: perdite del 18q NETs polmonari ben differenziati vs scarsamente differenziati: p53, RB, ciclina D1 NETs polmonari ben differenziati vs scarsamente differenziati: p53, RB, ciclina D1


Scaricare ppt "I TUMORI NEUROENDOCRINI. Prospettiva storica (1) Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nellintestino Heidenhain (1870): prima descrizione."

Presentazioni simili


Annunci Google