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UNIVERSITA degli Studi di PADOVA. Soc. Triveneta di Chirurgia Grado 2007 I TUMORI NEUROENDOCRINI GASTRO-DUODENALI.

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Presentazione sul tema: "UNIVERSITA degli Studi di PADOVA. Soc. Triveneta di Chirurgia Grado 2007 I TUMORI NEUROENDOCRINI GASTRO-DUODENALI."— Transcript della presentazione:

1 UNIVERSITA degli Studi di PADOVA

2 Soc. Triveneta di Chirurgia Grado 2007 I TUMORI NEUROENDOCRINI GASTRO-DUODENALI

3 Vista Odore Masticazione Distensione

4 CELLULE EC CELLULE ECL GI-NETs (CARCINOIDI) GI-NETs (CARCINOIDI) Ubiquitarie Stomaco GI-NETs (CARCINOIDI) ( EC Cell Series )

5 circa l1.77 % di tutti i tumori gastrici Dal 2.4 all8.7% dei GI-NETs. Aumento dell800% nelle donne negli ultimi 50 anni 1-3% di tutti i tumori duodenali 2-6.3% dei GI-NETs 10,3% nei giapponesi I Tumori neuroendocrini Gastro-Duodenali NETs dello Stomaco NETs del Duodeno Modlin IM et Al. Am J Gastroenter. 2004

6 Sindrome del carcinoide gastrico Forma rara è caratterizzata da normali livelli di gastrina circolante (forma normogastrinemica) è caratterizzata da elevati livelli di gastrina circolante (forma ipergastrinemica) È la forma più frequente Biologia dei NETs Gastrici Forma attiva (BAC-ECL cells) Forma inattiva (BIC-ECL cells)

7 1. - Tipo 1: tumore associato a gastrite cronica atrofica. Costituisce l'80% dei casi di NETs gastrici; 1. - Tipo 1: tumore associato a gastrite cronica atrofica. Costituisce l'80% dei casi di NETs gastrici; 2. - Tipo 2: tumore associato a Sindrome di Zollinger-Ellison in paziente con MEN 1; 3. - Tipo 3: sporadico Tipo 3: sporadico. Classificazione dei NETs Gastrici

8 T umore endocrino dello stomaco associato a gastrite cronica atrofica e/o ad anemia perniciosa. T umore endocrino dello stomaco associato a gastrite cronica atrofica e/o ad anemia perniciosa. forma più frequente di NET dello stomaco forma più frequente di NET dello stomaco lesioni multiple, inferiori a 1-2 cm, a livello della mucosa del corpo-fondo dello stomaco. lesioni multiple, inferiori a 1-2 cm, a livello della mucosa del corpo-fondo dello stomaco. Crescita estremamente lenta. Crescita estremamente lenta. Non da metastasi a distanza. Non da metastasi a distanza. Tipo 1 Caratteristiche

9 atrofia gastricaiperincrezione di gastrina effetto trofico sulle cellule ECL dello stomaco sviluppo di iperplasia displasia Tipo 1 Fisiopatologia neoplasia endocrina dello stomaco

10 Tumore associato a Sindrome ZES-MEN 1 Tumore associato a Sindrome ZES-MEN 1 Tumori rari, spesso multicentrici, da pochi mm. a 1.5 cm. Tumori rari, spesso multicentrici, da pochi mm. a 1.5 cm % dei pazienti con ZES-MEN 1 e 0.6% dei pazienti senza MEN % dei pazienti con ZES-MEN 1 e 0.6% dei pazienti senza MEN 1. Metastasi a distanza in circa il 10% dei casi. Metastasi a distanza in circa il 10% dei casi. Tipo 2 Caratteristiche

11 Nella ZES, lipergastrinemia non è sufficiente a provocare iperplasia delle cellule ECL. Sono necessari altri fattori genetici per la carcinoidogenesi. fattore di crescita circolante come quello che stimola liperplasia delle paratiroidi nei pazienti con MEN 1 Tipo 2 Evoluzione clinico-morfologica

12 Tumore sporadico Tumore sporadico Si sviluppa a livello dellantro gastrico; Si sviluppa a livello dellantro gastrico; singolo, di dimensioni variabili tra 2 e 5 cm; singolo, di dimensioni variabili tra 2 e 5 cm; non si associa ad ipergastrinemia; non si associa ad ipergastrinemia; presenta un comportamento aggressivo con metastasi ai linfonodi locali nel 30% dei casi circa e metastasi a distanza in circa il 50% dei pazienti. presenta un comportamento aggressivo con metastasi ai linfonodi locali nel 30% dei casi circa e metastasi a distanza in circa il 50% dei pazienti. sopravvivenza eccellente, anche in presenza di metastasi. sopravvivenza eccellente, anche in presenza di metastasi. Tipo 3 Caratteristiche Morfologiche

13 Tumore sporadico Tumore sporadico Nel 30-50% dei pazienti è presente la sindrome da carcinoide atipica Nel 30-50% dei pazienti è presente la sindrome da carcinoide atipica ipotensione, scialorrea, sudorazione, lacrimazione, rinorrea e reazione orticarioide pruriginosa ipotensione, scialorrea, sudorazione, lacrimazione, rinorrea e reazione orticarioide pruriginosa Tipo 3 Caratteristiche Cliniche flush cutaneo di lunga durata, durata, di tonalità purpurea, di tonalità purpurea,vasodilatazione, edema del collo e del volto e del volto Facies leonina Facies leonina

14 GI - NETS Intestino Cefalico Intestino Medio Intestino Caudale Intestino Cefalico Intestino Medio Intestino Caudale (Foregut) Cell.ECL (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC (Foregut) Cell.ECL (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC Bronchi, Stomaco, Vie Da 2° porz. Duodeno a Colon sinistro Bronchi, Stomaco, Vie Da 2° porz. Duodeno a Colon sinistro biliari, 1°porzione Flessura splenica del Retto Ano biliari, 1°porzione Flessura splenica del Retto Ano Duodeno, Pancreas Colon Duodeno, Pancreas Colon Istamina, 5HTP, ACTH Serotonina, Bradichin. Istamina e 5HTP Tachichin., Prostagland. Eccezionalmente Istamina, 5HTP, ACTH Serotonina, Bradichin. Istamina e 5HTP Tachichin., Prostagland. Eccezionalmente SINDR. TIPICA SINDR. TIPICA SINDR. ATIPICA SINDR. ATIPICA Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale

15 Aspetti Clinici Tipo I Tipo II Tipo III Età a a SessoMF SedeFondo/corpoFondo/corpoFondo/corpo o antro Associazione Gastrite cronica atrofica MEN-1/ZESSporadico GastrinaaumentataaumentataNormale NumeromultiplimultipliSolitario Dimensioni<1-2cmpolipoide<1-2cmpolipoide >2cm polipoide, ulcerato Metastasi Decesso Tumore- correlato Rindi, 1993; Gough, 1994;<5%0% R appel, 1995;7-10%10% Borch, 2005; Ruszniewski, 2006 <10% <10% 25-30% 25-30% 25-30%25-30%25-30%25-30%25-30%

16 Diagnostica Biochimica NETs Gastrici Diagnostica Biochimica NETs Gastrici Gastrina a digiuno Gastrina Gastrina pH >4 pH <1 Tipo I Tipo II Tipo III

17 NETs Duodenali Gastrinoma (66.6% dei NETs) Somatostatinoma; (15-20%) Non funzionanti (19%) Paraganglioma gangliocitico; Carcinomi scarsamente differenziati Maggiore incidenza nel sesso maschile Maggiore incidenza nel sesso maschile Età media alla diagnosi: circa 66 anni Età media alla diagnosi: circa 66 anni Circa il 20% si verifica nellarea periampollare Circa il 20% si verifica nellarea periampollare

18 Gastrinomi Gastrinomi piccole dimensioni. piccole dimensioni. metastasi linfonodali: 30-70%. metastasi linfonodali: 30-70%. multifocali nelle forme associate a MEN 1 multifocali nelle forme associate a MEN 1 sindrome da carcinoide rara e presente sindrome da carcinoide rara e presente solo in pazienti con malattia metastatica solo in pazienti con malattia metastatica NETs Duodenali

19 NSE (Neuron-specific-enolase) NSE (Neuron-specific-enolase) Cromogranina A Cromogranina A P53 immunoespressione: utile per distinguere il Tipo1(assente) dal Tipo 3 e capace di predire una più breve sopravvivenza MARCATORI ENDOCRINI GENERALI

20 Proliferazione delle cellule ECL

21 Immunocitochimica di un ECLoma umano (tipo 3) in cultura cellulare

22 NETs Gastro-Duodenali NETs Gastro-Duodenali Diagnosi di sede EGDS

23 Aspetto endoscopico degli ECL-NETs Tipo 1 (ACAG) Tipo 3 (nonACAG) Tipo 1 (ACAG)

24 NETs Gastro-Duodenali Valutazione Estensione Malattia Eco-endoscopia Interessam. parete gastrica Interessam. parete gastrica Localizzazione del tumore Localizzazione del tumoreOctreoscan Tubo Digerente TAC; RMN; PET ;

25 Octreoscan/CT di un ECL-NETs (tipo 3) con un linfonodo metastatico Octreoscan/CT con una metastasi epatica

26 Trattamento NETs Gastrici Tipo I e II Tipo III En bloc con linfadenectomia En bloc con linfadenectomia <1cm <3-5 lesioni >1cm >5 lesioni Endoscopia Antrectomia ed escissione locale R. dopo 6 mesi di follow-up Antrectomia ed escissione locale Completam. gastrectomia

27

28 NETs Sede del NETs Sede del NETs Dimensioni del tumore Dimensioni del tumore Invasione parietale Invasione parietale Presenza della sindrome Presenza della sindrome Presenza di metastasi Presenza di metastasi Multicentricità Multicentricità Associazione con altre neoplasie Associazione con altre neoplasie Fattori Prognostici

29 NETs SEDE METASTASI S. da Carc. SEDE METASTASI S. da Carc. Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0% Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0% Ileo 35 – 45% 60 – 70% Ileo 35 – 45% 60 – 70% Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0% Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0% Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0% Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0% Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0% Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0% Colon 40 – 60% 2,0 – 4,0% Colon 40 – 60% 2,0 – 4,0% Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0% Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0% % di metastasi e S. da carcinoide nelle varie sedi

30 NETs Tumore < 1 cm 2% meta linfatiche ed epatiche Tumore < 1 cm 2% meta linfatiche ed epatiche Tumore da 1 a 1,9 cm 29% meta linfatiche Tumore da 1 a 1,9 cm 29% meta linfatiche ed epatiche ed epatiche Tumore > 2 cm % meta linfatiche Tumore > 2 cm % meta linfatiche ed epatiche ed epatiche Rapporto tra dimensioni e metastasi

31 Paradigma Tumori Tumore primitivo Linfonodi Meta stasi Linfonodi Tumore primitivo Paradigma Tumori Paradigma NETs

32 NETs Profondità % Sopravviv. Profondità % Sopravviv. dinteressamento Metastasi a 5 anni dinteressamento Metastasi a 5 anni Limitata alla sottomucosa 0% - Invasione muscolaris 8% 85% Interessam. sierosa 69% 5-20% Invasione Parietale

33 Trattamento della malattia metastatica con gravi sintomi ormonali Chirurgia Chirurgia Radiofrequenza Radiofrequenza Perfusione epatica ipertermica Perfusione epatica ipertermica Analoghi della Somatostatina Analoghi della Somatostatina Chemioterapia Chemioterapia Radioterapia mediata dai recettori della Somatostatina Radioterapia mediata dai recettori della Somatostatina Blocco dei recettori istaminici Blocco dei recettori istaminici

34 Recidiva dell ECL-Net tipo 1 18 mesi dopo antrectomia + escissione locale del tumore e linfadenectomia Wängberg et al, Surgery 1990;

35 Hyperthermic liver perfusion chemotherapy in a man with a severe histamine syndrome (melphalan, cisplatinum) methylimidazoleacetic acid

36 Prognosi Sopravvivenza globale a 5 anni dei NETs gastrici: 51-63% Sopravvivenza globale a 5 anni dei NETs gastrici: 51-63% Sopravvivenza a 5 anni Sopravvivenza a 5 anni Tipo I >95% Tipo I >95% Tipo II = 60-75% Tipo II = 60-75% Borsch, Ann Surg, 2005 Ichikawa, Endosc, 2003 Modlin et Al, 2006

37 Rindi et al, 1999

38 Trattamento Trattamento Rimozione sia endoscopica che chirurgica Rimozione sia endoscopica che chirurgica Luso routinario della duodenotomia in pazienti con gastrinoma non-familiare aumenta il numero di tumori duodenali trovati ed il tasso di guarigione immediato ed a lungo termine NETs Duodenali J. Norton 2006

39 Recommendations by the Swedish MRC group for abdominal endocrine tumours (1994) Type 1 Tumor diameter < 10 mm Tumor diameter < 10 mm <5 tumors: endoscopic removal <5 tumors: endoscopic removal >5 tumors: antrectomy >5 tumors: antrectomy Tumor diameter > 10 mm: antrectomy with excision of tumors > 10mm Tumor diameter > 10 mm: antrectomy with excision of tumors > 10mm Serosal involvement/extragastric spread: gastrectomy with radical resection Serosal involvement/extragastric spread: gastrectomy with radical resection Type 2 Treatment of gastrinoma and: Tumor diameter < 10 mm: endoscopic removal Tumor diameter < 10 mm: endoscopic removal Tumor diameter > 10 mm: laparotomy with local resections Tumor diameter > 10 mm: laparotomy with local resections Type 3&4 Laparotomy with resections according to radiologic and surgical findings Ahrén et al. Eur J Surg 1995

40 Diagnostic procedures Gastroscopy with biopsies from the largest tumors, extratumoral corpus/fundus and antrum for small type 1 & 2 tumors Gastroscopy with biopsies from the largest tumors, extratumoral corpus/fundus and antrum for small type 1 & 2 tumors EUS for tumors > 10 mm EUS for tumors > 10 mm CT, MRI and SRS are only required in larger and invasive tumors CT, MRI and SRS are only required in larger and invasive tumors Minimal biochemical testing in type 1 & 2 tumors is s-gastrin and p- chromogranin A. These tests may also be used at follow-up. Minimal biochemical testing in type 1 & 2 tumors is s-gastrin and p- chromogranin A. These tests may also be used at follow-up. Surgical and endoscopic treatment Tumors <10 mm should undergo surveillance Tumors <10 mm should undergo surveillance For larger tumors: local endoscopic ablation following EUS, endoscopic mucosal resection for lesions without invasion of muscularis propria For larger tumors: local endoscopic ablation following EUS, endoscopic mucosal resection for lesions without invasion of muscularis propria Deep gastric wall invasion: Local resection and antrectomy in type 1 tumors Deep gastric wall invasion: Local resection and antrectomy in type 1 tumors Positive lymph nodes: radical surgery Positive lymph nodes: radical surgery Type 2 tumors: local excision Type 2 tumors: local excision Presence of multiple tumors does not per se influence surgery *Società Europea Tumori Neuroendocrini *Società Europea Tumori Neuroendocrini * ENETs * Guidelines on ECLomas *Società EuropeaTumori Neuroendocrini

41 ENETs Guidelines on ECLomas Medical therapy Biotherapy is not recommended in type 1 and 2 tumors except in functioning tumors Biotherapy is not recommended in type 1 and 2 tumors except in functioning tumors Exceptions may be made in metastatic disease at reference centers Exceptions may be made in metastatic disease at reference centers Chemotherapy or somatostatin receptor mediated radionuclide therapy may be considered in metastatic disease Chemotherapy or somatostatin receptor mediated radionuclide therapy may be considered in metastatic diseaseFollow-up Gastroscopy every 2 years (type 1) or yearly (type 2) Gastroscopy every 2 years (type 1) or yearly (type 2) In type 3 tumors follow-up depend on subtype. Well-differentiated and after curative resection: imaging and chromogranin A every 6 months for 2 years and then yearly In type 3 tumors follow-up depend on subtype. Well-differentiated and after curative resection: imaging and chromogranin A every 6 months for 2 years and then yearly Ruszniewski et al, Neuroendocrinology 2006

42 Conclusioni Identificare i pazienti a rischio di sviluppo di NETs gastrici Identificare i pazienti a rischio di sviluppo di NETs gastrici La diagnosi deve determinare il tipo (I, II, III) e lestensione della malattia La diagnosi deve determinare il tipo (I, II, III) e lestensione della malattia Il trattamento dei NETs gastrici deve principalmente basarsi sullanalisi del sottotipo tumorale Il trattamento dei NETs gastrici deve principalmente basarsi sullanalisi del sottotipo tumorale Considerare la terapia endoscopica per i Tipi I e II in piccolo numero e per i piccoli gastrinomi duodenali Considerare la terapia endoscopica per i Tipi I e II in piccolo numero e per i piccoli gastrinomi duodenali Accurato follow-up endoscopico Accurato follow-up endoscopico Gli altri NETs duodenali, per la loro frequente malignità, vanno trattati in maniera aggressiva Gli altri NETs duodenali, per la loro frequente malignità, vanno trattati in maniera aggressiva

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44 T umori di piccole dimensioni tipo 1 e 2: T umori di piccole dimensioni tipo 1 e 2: escissione endoscopica escissione endoscopica chirurgia resettiva chirurgia resettiva Tumori > di 1 cm o tumori tipo 3: Tumori > di 1 cm o tumori tipo 3: chirurgia aggressiva chirurgia aggressiva Trattamento NETs gastrici Se recidiva

45 streptozotocina, 5-fluorouracile, doxorubicina, etoposide e cisplatino streptozotocina, 5-fluorouracile, doxorubicina, etoposide e cisplatino Trattamento Medico Metastasi e Tumori Funzionanti

46 GI-NETs Enorme potenzialità Enorme potenzialità secretiva secretiva Enorme potenzialità secretiva

47 Caratteristiche Funzionali NETs Biologicam. NETs Biologicam. Attivi (BIC ) Attivi (BIC ) Segni clinici che Segni clinici che correlano con correlano con leffetto biologico leffetto biologico Sintomi specifici Sindrome da Carcinoide Sindrome da Carcinoide Atipica Tipica Atipica Tipica

48 NETs Biologicam. Inattivi (BIC) Inattivi (BIC) Caratteristiche Funzionali Segni clinici che non correlano con leffetto biologico Sintomi aspecifici Sindromi diverse

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50 Somatostatina (Octreotide, Lanreotide): Somatostatina (Octreotide, Lanreotide): inibisce la moltiplicazione cellulare inibisce la moltiplicazione cellulare Interferone : inibisce la secrezione ormonale e controlla la crescita tumorale mediante blocco del ciclo cellulare Interferone : inibisce la secrezione ormonale e controlla la crescita tumorale mediante blocco del ciclo cellulare Terapia Medica

51 Presentano una maggiore incidenza nel sesso maschile. Presentano una maggiore incidenza nel sesso maschile. Letà media alla diagnosi è di circa 66 anni. Letà media alla diagnosi è di circa 66 anni. NETs Duodenali

52 Clinica Clinica Riscontro generalmente occasionale a seguito di una EGDS eseguita per screening (15% dei casi) o Riscontro generalmente occasionale a seguito di una EGDS eseguita per screening (15% dei casi) o sintomatologia aspecifica, quale dispepsia (41% dei casi circa) o dolore addominale (48% dei pazienti). sintomatologia aspecifica, quale dispepsia (41% dei casi circa) o dolore addominale (48% dei pazienti). La sindrome da carcinoide è rara e presente unicamente nei pazienti con malattia metastatica La sindrome da carcinoide è rara e presente unicamente nei pazienti con malattia metastatica NETs Duodenali

53 Rapporto tra profondità del tumore e metastasi nei NETs gastrici di tipo 1 Borch et al, Ann Surg 2005;242:64


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