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U.O. DI REUMATOLOGIA OSP. GALATEO SAN CESARIO (LE) *RICERCATORE UNIVERSITARIO FIRENZE BONORTO study group and the Italian Society of Orthopedics and Medicine,

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1 U.O. DI REUMATOLOGIA OSP. GALATEO SAN CESARIO (LE) *RICERCATORE UNIVERSITARIO FIRENZE BONORTO study group and the Italian Society of Orthopedics and Medicine, ORTOMED TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA PROTESI DOLOROSA TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLA PROTESI DOLOROSA Maurizio Muratore – Prisco Piscitelli*

2 POTENZIALI DIMENSIONI DEL FENOMENO Losteoartrosi sintomatica severa è una delle principali cause di disabilità nelle persone anziane e rappresenta la condizione principale che richiede un trattamento chirurgico dell'anca o del ginocchio con artroprotesi.Losteoartrosi sintomatica severa è una delle principali cause di disabilità nelle persone anziane e rappresenta la condizione principale che richiede un trattamento chirurgico dell'anca o del ginocchio con artroprotesi. Il 70% delle protesi danca e pressoché il 100% delle protesi di ginocchio impiantate è dovuto ad osteoartrosi.Il 70% delle protesi danca e pressoché il 100% delle protesi di ginocchio impiantate è dovuto ad osteoartrosi. La seconda causa principale con conseguente artroprotesi dell'anca sono fratture da fragilità ossea dovuta all'osteoporosi, che attualmente rappresentano circa il 30% delle protesi articolari dell'anca totale. La seconda causa principale con conseguente artroprotesi dell'anca sono fratture da fragilità ossea dovuta all'osteoporosi, che attualmente rappresentano circa il 30% delle protesi articolari dell'anca totale.

3 PROTESI DANCA IN ITALIA (in press) Age Group MFMFMFMFMF Subtotal Incidence 100, Total

4 PROTESI DI GINOCCHIO IN ITALIA (in press) Age group MFMFMFMFMF Subtotal Incidence 100, Total

5 POTENZIALI DIMENSIONI DEL FENOMENO Lartroprotesi viene eseguita al fine di ridurre il dolore e la disabilità funzionale da osteoartrosi o grave frattura, ma il dolore persistente rappresenta un problema in alcuni pazienti dopo un intervento chirurgico Non è chiaro se protesi dolorosa dopo artroplastica è una conseguenza del precedente fattori clinici correlati al paziente.

6 DEFINIZIONE Dolore post-operatorio persistente di grado VAS 3 a carattere continuativo per almeno 4 mesi dopo lintervento o insorto allimprovviso nei primi 6-12 mesi dalloperazione perdurando da almeno 2 mesi.Dolore post-operatorio persistente di grado VAS 3 a carattere continuativo per almeno 4 mesi dopo lintervento o insorto allimprovviso nei primi 6-12 mesi dalloperazione perdurando da almeno 2 mesi. Qualsiasi dolore acuto riferito come VAS 7 in pazienti protesizzati richiede sempre un approfondimento.Qualsiasi dolore acuto riferito come VAS 7 in pazienti protesizzati richiede sempre un approfondimento. Proposta da Piscitelli, Iolascon, Innocenti, Civinini, Muratore, Brandi et al. 2011, article in press

7 POSSIBILI CAUSE Dopo lintervento, sembrano cruciali stress meccanici, deficit dellosteointegrazione e risposte infiammatorie post-traumatiche.Dopo lintervento, sembrano cruciali stress meccanici, deficit dellosteointegrazione e risposte infiammatorie post-traumatiche. Il dolore post-operatorio persistente rappresenta una complicanza chirurgica dovuta a cause meccaniche, infettive o idiopatiche (protesi dolorosa propriamente detta)Il dolore post-operatorio persistente rappresenta una complicanza chirurgica dovuta a cause meccaniche, infettive o idiopatiche (protesi dolorosa propriamente detta)

8 Aseptic causes Loosening Instability Stress shielding Malallingnement Osteolysis Pseudotumour Impingement Offset unbalance Leg lenght discrepancies Implant breakage Heterotopic ossification Bursitis Muscle deficit Sensitivity to implant components Septic causes Soft tissue infections Deep infections Sinus/Abscess Idiopatic (Painful Prosthesis) Unknown Causes of persistent pain after joint arthroplasty (article in press)

9 POTENZIALI DIMENSIONI DEL FENOMENO La prevalenza di questo problema rimane sconosciuta, i pazienti affetti possono continuare a manifestare sofferenza, compromissione della funzione, e una ridotta qualità della vita in termini di capacità di eseguire le attività quotidiane (ADL). Un re-intervento di revisione della protesi può essere necessario con incerti risultati clinici in relazione al sollievo dal dolore, soprattutto se non se ne individua la causa (fallimenti fino al 60-80%).

10 REVISIONI DI PROTESI DANCA IN ITALIA

11 REVISIONI DI PROTESI DI GINOCCHIO

12 Vari studi hanno suggerito che i pazienti affetti da osteoartrosi sintomatica grave presentano una correlazione tra livello di compromissione funzionale, tempo di intervento di artroprotesi e dolore post intervento Vari studi hanno suggerito che i pazienti affetti da osteoartrosi sintomatica grave presentano una correlazione tra livello di compromissione funzionale, tempo di intervento di artroprotesi e dolore post intervento In particolare, sembra che un tempo di attesa superiore a 1 anno tra la prima indicazione di intervento chirurgico e l'intervento chirurgico è associata a esiti clinici peggiori dopo artroplastica In particolare, sembra che un tempo di attesa superiore a 1 anno tra la prima indicazione di intervento chirurgico e l'intervento chirurgico è associata a esiti clinici peggiori dopo artroplastica Alcuni autori hanno riportato un tempo medio di attesa di un intervento chirurgico di 6 mesi in paesi europei, anche se sono stati descritti notevoli differenze tra le diverse nazioni e all'interno dello stesso paese Alcuni autori hanno riportato un tempo medio di attesa di un intervento chirurgico di 6 mesi in paesi europei, anche se sono stati descritti notevoli differenze tra le diverse nazioni e all'interno dello stesso paese Fortin PR, Arthritis Rheum. 2002;46:3327–3330. Quintana JM, Arch Intern Med. 2006;166:200–226. Vergara I, Clin Orthop Relat Res (2011) 469:1413–1420 Time to Surgery e protesi dolorosa

13 Lesione dei tessuti non neuronali induce lattivazione dei nocicettori I nocicettori attivati cronicamente rilasciano Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), Sostanza-P e ATP, attivando fibre di grande diametro. Con il tempo questo processo si espande anche al di fuori dellarea di infiammazione Con il tempo questo processo si espande anche al di fuori dellarea di infiammazione Il confine tra dolore cronico infiammatorio e dolore neuropatico diventa più sfumato, compare iperalgesia e allodinia. Il confine tra dolore cronico infiammatorio e dolore neuropatico diventa più sfumato, compare iperalgesia e allodinia. Meccanismi del dolore Lesione dei tessuti neuronali Lesione dei tessuti neuronali La lesione delle radici dorsali causa lattivazioneLa lesione delle radici dorsali causa lattivazione ectopica dei neuroni, lo sprouting neuronale

14 there is not a significant decline in the density of the sensory innervation of bone with age how the phenotype of sensory nerve fibers changes with age. increase in the number of CGRP Sensory nerve fibers due to hypothesized sprouting Bone is unique tissue in being a remarkable reservoir of growth factors the bone deteriorates there is a release of trophic growth factors of trophic growth factors that are normally sequestered in the bone that support the survival of sensory nerve fibers that innervate the bone a significant component f fracture pain is mediated by physical distortion of the mechanosensitive the majority of CGRP and NF200 nerve fibers are located in the outer fibrous layer of the periosteum, does not undergo significant age-related reduction in layer thickness Jimenez-Andrade Neurobiol Aging 2010 Jimenez-Andrade Neuroscience 2009

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16 Innervazione del periostio Mechanical distortion of either the cortical bone and tightly adherent periosteum is highly painful and stabilizing the fractured bone and periosteum significantly attenuates fracture pain. Activation and sensitization of nociceptors that innervate the periosteum are pivotally involved in driving fracture- induced bone pain. Jimenez- Andrade Neuroscience 2009

17 Innervazione del periostio Jimenez-Andrade Neuroscience 2009

18 In general, as humans age there is a loss of sensitivity in nearly all sensory modalities including vision, hearing, taste, smell, and tactile acuity In contrast to most sensory systems, the musculoskeletal pain sensory system appears to increase with age, at least in terms of the frequency it is perceived and its severity

19 RECETTORE FARMACIµ1/µ2κσδ Codeina+ Tramadolo++ Morfina Fentanyl+++++ Buprenorfina +/ Ossicodone+++++ Meperidina++++ Idromorfone+++++ Metadone+++++ Naloxone Naloxazone Nalbufina Butorfanolo++++ Fenciclidina+++ Recettori per gli oppiacei: affinità dei farmaci

20 Stress meccanici e Osteointegrazione Il trauma derivante dalla inserimento dell'impianto nell'osso può innescare la risposta infiammatoria e portare ad una apoptosi di osteociti e attivazione degli osteoclasti e conseguente alterazione dell'equilibrio tra riassorbimento osseo e la formazione, influisce:Il trauma derivante dalla inserimento dell'impianto nell'osso può innescare la risposta infiammatoria e portare ad una apoptosi di osteociti e attivazione degli osteoclasti e conseguente alterazione dell'equilibrio tra riassorbimento osseo e la formazione, influisce: tipo di materiale, restringimento del collo del femore, allentamento impianto secondario a osteolisi, osteonecrosi.tipo di materiale, restringimento del collo del femore, allentamento impianto secondario a osteolisi, osteonecrosi. Skoglund B, Journal of Orthopaedic Research 22 (2004) Ritter MA, Clin Orthop Relat Res 2006;453: Girard J, Rev Chir Orthop 2008;94: Hilding M, Acta Orthopaedica 2007; 78 (6): Fleisch H. Osteoporos Int 1996;6:166

21 Stress meccanici e Osteointegrazione In questa prospettiva, l'uso di agenti anti-riassorbimento possono essere proposti al fine di raggiungere un equilibrio positivo tra formazione e riassorbimento osseo anche perchè il riassorbimento osseo e la formazione sono disaccoppiati Un azione diretta di accrescere l'osteointegrazione periprotesica ed un azione indiretta proliferativa sugli osteoblasti Un processo infettivo deve sempre essere escluso o trattato quando presente. Skoglund B, Journal of Orthopaedic Research 22 (2004) Ritter MA, Clin Orthop Relat Res 2006;453: Girard J, Rev Chir Orthop 2008;94: Hilding M, Acta Orthopaedica 2007; 78 (6): Fleisch H. Osteoporos Int 1996;6:166

22 Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore Negli ultimi decenni bifosfonati sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento del dolore per i pazienti affetti da tumore metastatico o grave osteoporosi.Negli ultimi decenni bifosfonati sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento del dolore per i pazienti affetti da tumore metastatico o grave osteoporosi. Il meccanismo mediante il quale i bifosfonati riducono il dolore è in gran parte sconosciuto.Il meccanismo mediante il quale i bifosfonati riducono il dolore è in gran parte sconosciuto. Bianchi et al. hanno dimostrato che l'ibandronato è in grado di ridurre l'edema infiammatorio persistente e iperalgesia in modelli animali, con effetti di lunga durata (ancora evidenti 1 settimana dopo) e già presenti dopo 3 giorni dalla somministrazione di una singola dose di ibandronato in ratti.Bianchi et al. hanno dimostrato che l'ibandronato è in grado di ridurre l'edema infiammatorio persistente e iperalgesia in modelli animali, con effetti di lunga durata (ancora evidenti 1 settimana dopo) e già presenti dopo 3 giorni dalla somministrazione di una singola dose di ibandronato in ratti. Body JJ. Clin Cancer Res 2006;12:6258s–63s. Bianchi M, et al, European Journal of Pain 12 (2008)

23 I bisfosfonati agiscono sugli osteoclasti inibendo il riassorbimento, e vi sono alcune differenze fondamentali tra i diversi tipi di bisfosfonato e linibizione dellattività degli osteoclasti.I bisfosfonati agiscono sugli osteoclasti inibendo il riassorbimento, e vi sono alcune differenze fondamentali tra i diversi tipi di bisfosfonato e linibizione dellattività degli osteoclasti. I bisfosfonati semplici, non contenenti azoto, mimano la struttura chimica del pirofosfato inorganico (PPi) e, con il monofosfato di adenosina (AMP), formano composti analoghi al trifosfato di adenosina (ATP) non idrolizzabili. Questi metaboliti ATP tossici si accumulano e inducono lapoptosi degli osteoclasti.I bisfosfonati semplici, non contenenti azoto, mimano la struttura chimica del pirofosfato inorganico (PPi) e, con il monofosfato di adenosina (AMP), formano composti analoghi al trifosfato di adenosina (ATP) non idrolizzabili. Questi metaboliti ATP tossici si accumulano e inducono lapoptosi degli osteoclasti. Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore

24 I bisfosfonati contenenti azoto agiscono principalmente tramite un meccanismo diverso, allinterno dellosteoclasta sulle vie mevaloniche Inibiscono la farnesil pirofosfato sintetasi, responsabile della prenilazione proteica allinterno della cellula.I bisfosfonati contenenti azoto agiscono principalmente tramite un meccanismo diverso, allinterno dellosteoclasta sulle vie mevaloniche Inibiscono la farnesil pirofosfato sintetasi, responsabile della prenilazione proteica allinterno della cellula. Entrambi questi meccanismi determinano apoptosi degli osteoclasti maturi e un ridotto reclutamento degli stessi, inducendo la proliferazione e la differenziazione degli osteoblasti, e stimolazione la produzione della osteoprotegerina (OPG).Entrambi questi meccanismi determinano apoptosi degli osteoclasti maturi e un ridotto reclutamento degli stessi, inducendo la proliferazione e la differenziazione degli osteoblasti, e stimolazione la produzione della osteoprotegerina (OPG). Infine, i bifosfonati possono anche inibire la migrazione e promuovere l'apoptosi di cellule infiammatorie.Infine, i bifosfonati possono anche inibire la migrazione e promuovere l'apoptosi di cellule infiammatorie. Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore Rogers MJ, et al Cancer 2000;88: Vasikaran SD.. Ann Clin Biochem 2001 ;38: Fromigue 0, et alJ Endocrinol Invest 2002;25: Matsuo et al J Rheumatol 2003;30: Kobayashi et al. J Bone Joint Surg Br 1997;79: Meraw SJ et al. J Periodontol 1999;70:

25 Recenti evidenze modello animale è riuscito a dimostrare che ibandronato in grado di modulare gli eventi rimodellamento osseo in siti d'impianto di viti o pin utilizzati per stabilizzare le fratture, con conseguente miglioramento della fissazione precoce di impianti in corticale e spugnoso, e che solo una gestione efficace, almeno nella corticale. Questo effetto è probabilmente la conseguenza di inibizione degli osteoclasti ed una spinta in formazione ossea dovuta alla stimolazione degli osteoblasti o una combinazione dei due meccanismi è anche possibile. Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore Skoglund B, et al, Journal of Orthopaedic Research 22 (2004)

26 . Il dolore infiammatorio è associato ad un complesso schema di modifiche locali, come molti mediatori pro- nocicettivo e pro-infiammatorie sono attivati ii seguito al danno tissutale aumentando l'eccitabilità della membrana neuronale.. Il dolore infiammatorio è associato ad un complesso schema di modifiche locali, come molti mediatori pro- nocicettivo e pro-infiammatorie sono attivati ii seguito al danno tissutale aumentando l'eccitabilità della membrana neuronale. Nel midollo spinale, neuropeptide SP esercita un'azione eccitatoria sui neuroni del corno dorsale, determinando così una sensazione di maggiore nocicezione.Nel midollo spinale, neuropeptide SP esercita un'azione eccitatoria sui neuroni del corno dorsale, determinando così una sensazione di maggiore nocicezione. Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore Bianchi M, et al, European Journal of Pain 12 (2008) Woolf CJ. Nat Rev Neurosci 2005;6:521–31.r Med Bull 1991;47:523–33. Maggi CA. T. Prog Neurobiol 1995;45:1–98. White DM.. J Peripher Nerv Syst 1997;2:191–201. Bianchi M, et al Int Immunopharmacol 003;3:1901–8. Bianchi M, et alBrain Res 2004;1019:255–8. Delgado AV, et alNeuropeptides 2003;37:355–61.

27 Il neuropeptide SP viene rilasciato nel tessuto infiammato, recluta neutrofili e monociti, stimola i linfociti, mastociti e macrofagi a produrre citochine, tra cui IL-1 e TNF. Queste citochine possono direttamente sensibilizzare i nocicettori, o indurre il rilascio di altri mediatori pro-infiammatori e pro-nocicettiva determinando la perpetrazione di iperalgesia infiammatorie. dove contribuisce a sostenere la cosiddetta infiammazione neurogena.Il neuropeptide SP viene rilasciato nel tessuto infiammato, recluta neutrofili e monociti, stimola i linfociti, mastociti e macrofagi a produrre citochine, tra cui IL-1 e TNF. Queste citochine possono direttamente sensibilizzare i nocicettori, o indurre il rilascio di altri mediatori pro-infiammatori e pro-nocicettiva determinando la perpetrazione di iperalgesia infiammatorie. dove contribuisce a sostenere la cosiddetta infiammazione neurogena. Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore Bianchi M, et al, European Journal of Pain 12 (2008) Woolf CJ. Nat Rev Neurosci 2005;6:521–31.r Med Bull 1991;47:523–33. Maggi CA. T. Prog Neurobiol 1995;45:1–98. White DM.. J Peripher Nerv Syst 1997;2:191–201. Bianchi M, et al Int Immunopharmacol 003;3:1901–8. Bianchi M, et alBrain Res 2004;1019:255–8. Delgado AV, et alNeuropeptides 2003;37:355–61.

28 OPG Osteoblasta/Cellule stromali M-CSF RANKL Precursore osteoclastic o RANK DIFFERENZIAZIONE Osteoclasta maturo I BF inducono un aumento della OPG ed una riduzione dellespressione a livello della membrana degli osteoblasti del RANKL Stimolo meccanico Stimolo biologico Risposta immunoflogistica ai detriti Citochine e mediatori della flogosi (IL1 – TNFα)

29 I bisfosfonati ed in particolare lIbandronato ha dimostrato di abolire completamente l'aumento della sintesi SP un impatto negativo sulla produzione di IL-1 e TNF e attraverso la inibizione della produzione di H+ con conseguente riduzione dell'attivazione di specifici canali ionici. Potrebbe essere questo uno dei principali meccanismi dinterferenza dei bisfosfonati sul dolore. Ruolo potenziale dei bisfosfonati nella riduzione del dolore White DM.. J Peripher Nerv Syst 1997;2:191–201. Bianchi M, et al Int Immunopharmacol 003;3:1901–8. Bianchi M, et alBrain Res 2004;1019:255–8. Delgado AV, et alNeuropeptides 2003;37:355–61

30 IBANDRONATO E IMPIANTI PROTESICI NON CEMENTATI DANCA: VALUTAZIONE DENSITOMETRICA DELLA MASSA OSSEA PERIPROTESICA E NUOVO APPROCCIO TERAPEUTICO NELLA PREVENZIONE DELLA MOBILIZZAZIONE ASETTICA MURATORE M., QUARTA E., QUARTA L., CALCANILE F., GRIMALDI A., ORGIANI M. A.*, MARSILIO A.*, ROLLO G.* U.O. REUMATOLOGIA OSP. GALATEO SANCESARIO DI LECCE ASL-LE U.O. ORTOPEDIA OSP. V. FAZZI LECCE ASL-LE Lo Scalpello

31 Differenze percentuali tra valori medi a T0, T1 e T2 relativamente ai valori di BMD TOTALE nel gruppo A e B

32 Questionario di misura della qualità della vita (EQ-5D).

33 Persistent pain following total hip or knee arthroplasty Anamnestic evaluation (injury, hurt) and pain characterization (VAS, type of pain and timing: developed immediately after surgery, when sitting, standing walking, running, at rest; type of post-operative rehabilitation, pain circadian rhythm) Clinical examination: pain localization, painful active/passive movements, signs of inflammation (redness, hot flushes, joint effusion), pain induction tests, joint stability and leg length and allignement evaluation, ev. gait evaluation) Joint aspiration, CRP and/or ESR (including synovial), RX, MRI, CT, Bone Scan (marked leucocytes) Surgical Revision and peri/post operative pharmacological support Aseptic Loosening or other mechanical causes normal parameters (CRP –ESR) with NO signs of loosening, impingement, bursitis, and NO suspicion of sensitivity to implant components Painful Prosthesis (unknown causes) Consider for treatment with antiresorptive drugs Septic Loosening Proposed algorithm summarizing diagnostic and therapeutical approach to the patient with persistent pain after hip or knee arthroplasty. (Piscitelli, Iolascon, Innocenti, Civinini, Brandi – in press) Proposed algorithm summarizing diagnostic and therapeutical approach to the patient with persistent pain after hip or knee arthroplasty. (Piscitelli, Iolascon, Innocenti, Civinini, Brandi – in press)


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