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Anita Wischmeijer UO Genetica Medica,Universit à di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi SSD Genetica Clinica, ASMN, Reggio Emilia Consulenza genetica.

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1 Anita Wischmeijer UO Genetica Medica,Universit à di Bologna Policlinico S.Orsola-Malpighi SSD Genetica Clinica, ASMN, Reggio Emilia Consulenza genetica e Genetica in oncologia

2 L’impatto delle malattie genetiche Il 2% dei neonati presenta anomalie cromosomiche o difetti di un singolo gene 50% delle sordità, cecità, e ritardi mentali infantili sono dovuti a fattori genetici 30% dei ricoveri ospedalieri in età pediatrica e 50% dei decessi pediatrici sono dovuti a malattie genetiche o malformazioni congenite 10% dei tumori più comuni presentano una forte componente genetica 5% degli adulti manifesteranno una malattia nella quale i fattori genetici sono importanti

3 1/2000 Le malattie monogeniche

4 Malattie monogeniche Sono dovute a mutazioni in un singolo “gene malattia” Si trasmettono secondo le leggi di Mendel (c.d. malattie mendeliane): –Malattie autosomiche dominanti –Malattie autosomiche recessive –Malattie legate all’X

5 Trasmissione Autosomica Dominante A aa A aa a 50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio A = Allele alterato a = Allele normale A a

6 Trasmissione Autosomica Recessiva A a a A a Per ogni figlio 25% di essere omozigote A = Allele alterato a = Allele normale A

7 xyx xxxyxy x xyxy Carattere legato al cromosoma X xy xyxy

8 In passato In passato la genetica era confinata ad un limitato numero di condizioni rare

9 Attualmente Attualmente i progressi delle conoscenze biomediche hanno dimostrato che molte comuni patologie riconoscono una base genetica e molte branche specialistiche richiedono un aumento delle competenze in campo genetico

10 Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente Le malattie complesse

11 100% AMBIENTE 100% GENETICA Paraparesi spastica Fibrosi cistica Distrofia Muscolare di Duchenne Raffreddore TBC Traumi Malattie Cardiovascolari Obesità Autismo Asma Diabete Cancro

12 Costituisce la parte applicativa di tutte le conoscenze ed attività genetiche a vantaggio della salute della singola persona e dell’intera popolazione Genetica Clinica

13 -Complessa procedura di diagnosi (conferma o formulazione), prognosi e comunicazione alla persona con (o a rischio di) malattia genetica ed alla sua famiglia Consulenza Genetica -Processo di comunicazione che affronta i problemi umani associati all’insorgenza, o al rischio di insorgenza, di un disordine genetico nella famiglia. American Society of Human Genetics, 1975

14 CONSULENZA GENETICA DIAGNOSI PATOLOGIE GENETICHE CALCOLO DEL RISCHIO EVENTUALE PER ALTRE GRAVIDANZE INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI CITOGENETICI O MOLECOLARI DA EFFETTUARE

15 La consulenza genetica aiuta a: 1.Comprendere gli aspetti medici, comprese la diagnosi e la probabile evoluzione del disordine, così come le sue possibilità di controllo 2.Comprendere il modo in cui l’eredità contribuisce al disordine e il rischio di ricorrenza nei familiari 3.Comprendere le opzioni per affrontare il rischio di ricorrenza 4.Scegliere i comportamenti che sembrano più appropriati in considerazione del rischio e degli obiettivi della famiglia, agire quindi in armonia con tali decisioni 5.Raggiungere il migliore adattamento possibile al disordine nel familiare affetto, al rischio di ricorrenza nel non affetto, oppure entrambe le cose.

16 Consulenza genetica Processo di comunicazione bidirezionale aspettative storia familiare Obiettivo: mettere il paziente in condizione di compiere scelte informate e consapevoli dubbi sentimenti richieste opzioni preventive rischio individuale “educazione” probabilità di eredo- familiarità Non- direttivo

17 Informazioni genetiche Maggioranza delle informazioni mediche  Individuo  Famiglia

18 Rischio genetico Maggioranza delle condizioni mediche  Indicazioni standard Incertezza sulla corretta gestione

19 Aggiornamento diagnostico e terapeutico Approccio non direttivo ma informativo con neutralità del consulente nell’esposizione e nella scelta delle possibili opzioni Punti essenziali della Consulenza Genetica Raccolta delle informazioni Costruzione dell’albero genealogico Esame obiettivo del probando e dei suoi familiari Richiesta ulteriori informazioni ed accertamenti specifici Valutazione del rischio Relazione scritta

20 Medici con varie specializzazioni Personale “paramedico” Psicologi

21 Principali motivi di accesso ai servizi di genetica Condizione genetica nota o sospettata nella famiglia (es. fibrosi cistica, malattia di Huntington, distrofia muscolare) Bambino con difficoltà di apprendimento e/o caratteristiche dismorfiche Diagnosi di anomalie fetali o morte in utero o nel periodo neonatale, oppure storia di aborti ripetuti Aggregazione familiare di cancro

22 Il Cancro è una malattia genetica

23 Il sillogismo aristotelico nell’era del DNA Socrate è un uomo. Gli uomini sono mortali. Socrate è mortale. Il maiale è mortale. Socrate è un maiale. Il cancro è una malattia genetica. Le malattie ereditarie sono malattie genetiche. Il cancro è una malattia ereditaria.

24 Il Cancro è sempre genetico Talvolta Talvolta il cancro è ereditario

25 Cancro Sporadico Cellula germinale

26 Cancro Ereditario Cellula Germinale Tutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione Aumento del rischio di cancro

27 Cause del Cancro Peto, 1981

28 Studi epidemiologici in Europa e negli Stati Uniti 5-10% dei casi di cancro presentano spiccata aggregazione familiare suggestiva di predisposizione ereditaria alla malattia

29 Portatori asintomatici In assenza di ulteriori mutazioni nella cellula = NO CANCRO Ciò che viene ereditato non è la malattia, bensì la PREDISPOSIZIONE

30 Geni di suscettibilità al Cancro 1.Oncogeni 2.Geni oncosoppressori 3.Geni di risposta al danno al DNA

31 Accelerano la moltiplicazione cellulare Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario 1.Oncogeni

32 RET MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare METCacinoma Papillare del Rene Familiare Oncogeni implicati in Tumori Ereditari

33 Controllano la proliferazione cellulare Il Cancro è causato da una mutazione inattivante in entrambi gli alleli Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie 2.Geni Oncosoppressori

34 Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (I) APC FAP (Familial Adenomatous Polyposis) VHLSindrome di Von Hippel-Lindau WT1Tumore di Wilms Ereditario RB1Retinoblastoma Ereditario NF1Neurofibromatosi 1 NF2Neurofibromatosi 2

35 P53Sindrome di Li Fraumeni P16/CDK4Melanoma Ereditario PTCH “Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome” MEN1 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1 BRCA1 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio BRCA2 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (II)

36 Riparano i danni al DNA Il cancro è causato da mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori) La perdita della loro funzione determina l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali 3.Geni di Risposta al danno del DNA

37 hMSH2Carcinoma Colorettale senza poliposi hMLH1Carcinoma Colorettale senza poliposi hPMS1Carcinoma Colorettale senza poliposi hPMS2Carcinoma Colorettale senza poliposi ATMAtassia-Teleangiectasia XPA,C,D,FXeroderma Pigmentosum BLMSindrome di Bloom Geni di Risposta al danno del DNA implicati in Tumori Ereditari

38 Modalità di Trasmissione Ereditaria Dominante: la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al cancro Recessiva: solo gli omozigoti sono predisposti

39 Trasmissione Autosomica Dominante Affetto Portatore asintomatico Modalità di trasmissione più frequente per i geni oncosoppressori Ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione Ugualmente trasmesso da maschi e femmine Penetranza spesso incompleta Non-carrier

40 Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante SindromeGeni responsabili Carcinoma Ereditario del Colon-Retto non associato a Poliposi (HNPCC) MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 Carcinoma Mammella/OvaioBRCA1, BRCA2 Poliposi Adenomatosa del Colon (FAP)APC Li FraumeniP53 Retinoblastoma FamiliareRB1 …e molti altri

41 Trasmissione Autosomica Recessiva Affetto Portatore asintomatico Non-portatore

42 Sindromi neoplastiche a Trasmissione Autosomica Recessiva SindromeGeni responsabili Ataxia TelangiectasiaATM Bloom SyndromeBLM Xeroderma PigmentosumXPB, XPD, XPA Fanconi AnemiaFACC, FACA

43 Caratteristiche dei Tumori Ereditari Casi multipli nella famiglia Più generazioni colpite Associazione di specifici tipi di cancro  Nella stessa famiglia  Nello stesso individuo Esordio ad un’età più giovane rispetto ai tumori sporadici Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche

44 Penetranza Incompleta Affected Unaffected carrier Non-carrier

45 Fattori che influenzano la penetranza Geni modificatori Carcinogeni Risposta al danno del DNA Fattori ormonali/riproduttivi Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro

46 Identificazione di individui predisposti Identificazione delle forme ereditarie di cancro

47 Percorso di Consulenza Genetica Oncologica Individui con predisposizione genetica ai tumori - Informazione - Prevenzione/Sorveglianza mirate

48 1. “Contrattazione” 2. Percezione basale del rischio 3. Compilazione dell’albero genealogico ed acquisizione della relativa documentazione 4. Storia clinica 5. Storia di eventuali esposizioni 6. Esame clinico 7. Stima empirica/genetica del rischio 8. Opzioni, rischi, limiti e benefici dei test genetici 9. Opzioni per prevenzione e diagnosi precoce 10. Risposta ai quesiti e proposta di follow-up Tradotto e modificato da Offit, 1998 Componenti della consulenza genetica oncologica


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