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Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici per la prevenzione degli errori e la riduzione dei.

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Presentazione sul tema: "Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici per la prevenzione degli errori e la riduzione dei."— Transcript della presentazione:

1 Formazione e aggiornamento per gli operatori addetti alla manipolazione dei medicinali antiblastici per la prevenzione degli errori e la riduzione dei rischi Dr. Massimo Sansone Farmacia – I.F.O. Roma,16 maggio 2006

2 CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE

3 Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (I) Mecloretamina Metotrexato 6-Mercaptopurina Busulfan Clorambucil Ciclofosfamide Vinblastina, vincristina Fluorouracile, actinomicina D Melfalan Procarbazina, 6-tioguanina Citosina arabinoside Adriamicina Prima chemioterapia adiuvante con actinomicina D nel tumore di Wilms da G. Bonadonna, 1999 (modificata) Bleomicina, dacarbazina

4 Sviluppo storico della chemioterapia antineoplastica (II) CCNU, BCNU, cisplatino Etoposide, mitoxantrone Carboplatino Ifofosfamide + MESNA Paclitaxel, docetaxel Topotecan, irinotecan Gemcitabina Oxaliplatino Trapianto autologo con GM-CSF Espansione chemioterapia primaria da G. Bonadonna, 1999 (modificata) CMF adiuvante nel ca. mammario Terapia adiuvante nell’osteosarcoma Trapianto di midollo osseo PVB nei tumori del testicolo Inizio chemioterapia primaria in vari tumori solidi resecabili 2000 Terapia antiemetica Trastuzumab Rituximab Imatinib mesilato Cetuximab Pemetrexed Bevacizumab Chemioterapia mirata molecolare (GIST)

5 M G1G1 S G2G2 1° punto di controllo = Punto di restrizione 2° punto di controllo G0G0 = fase di non proliferazione o di differenziazione Fase S- specifici: Citarabina, Metotrexato Fase Non Specifici: Alchilanti, Nitrosouree, Antibiotici, Cis-Platino, Dacarbazina

6 Il ciclo cellulare è contraddistinto da due fasi principali Interfase = distinta a sua volta in G1 (primo gap) S (sintesi) G2 (secondo gap) fase M = mitosi e citocinesi

7 ACIDO FOSFONACETIL-L-ASPARTICO Inibisce la biosintesi purinica 5-FLUOROURACILE Inibisce la sintesi dell’acido timidilico PENTOSTATINA Inibisce l’adenosina deaminasi 6-MERCAPTOPURINA6-TIOGUANINA Inibisce la biosintesi dell’anello purinico Inibiscono le intercorversioni nucleotidiche DACTINOMICINADAUNORUBICINADOXORUBICINAMITOXANTRONE Si intercalano nel DNA Inibiscono la sintesi dell’RNA METOTREXATO Inibisce la riduzione dell’acido diidrofolico Blocca la sintesi purinica e dell’acido timidilico BLEOMICINAETOPOSIDETENIPOSIDE Danneggiano il DNA e ne impediscono il riparo IDROXIUREA Inibisce la ribonucleotide reduttasi CITARABINAFLUDARABINA2-CLORODEOXIADENINOSINA Inibiscono la sintesi del DNA AGENTI ALCHILANTI MITOMICINA C CISPLATINOPROCARBAZINADACARBAZINA Formano addotti con il DNA L-ASPARAGINASI Deamina l’asparagina Inibisce la sintesi proteicaPACLITAXEL ALCALOIDI DELLA VINCA COLCHICINA Inibiscono le funzioni dei microtubuli Sintesi purinica Sintesi pirimidinica ribonucleotidi desossiribonucleotidi DNA RNA (transfer, messaggero, ribosomiale) proteine enzimi (ecc.)microtubuli

8 Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (I) Alchilanti Mecloretamina* Ciclofosfamide Ifosfamide Melfalan Clorambucil Busulfano Tiotepa Altretamina* Dacarbazina Temozolomide Nitrosouree Carmustina* Lomustina Fotemustina Streptozotocina* Composti di coordinazione del platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino Antimetaboliti Metotrexato Raltitrexed Citarabina Gemcitabina Fluorouracile Capecitabina Tegafur UFT** Mercaptopurina Tioguanina Fludarabina Cladribina Pentostatina Idrossiurea *non disponibile in commercio in Italia;** associazione precostituita con uracile/tegafur in rapporto molare 1:4 Informatore farmaceutico 2003

9 Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (II) AntibioticiAlcaloidi vegetaliMiscellanea DactinomicinaVincristinaAsparaginasi* BleomicinaVinblastinaProcarbazina MitomicinaVindesinaEstramustina DaunorubicinaVinorelbinaMitotano* DoxorubicinaEtoposideFotemustina EpirubicinaTeniposide IdarubicinaPaclitaxel MitoxantroneDocetaxel Topotecan Irinotecan Informatore farmaceutico 2003 *non disponibile in commercio in Italia

10 Principali chemioterapici antiblastici utili in terapia oncologica (III) Anticorpi monoclonali (  bersaglio molecolare) Inibitori della trasduzione del segnale (  bersaglio molecolare) Rituximab (  CD20)Imatinib mesilato (  bcr-abl -, c-kit-, PDGF-TKs) Trastuzumab (  HER2)Gefitinib* (  EGFR-TK) Alemtuzumab (  CD52)Erlotinib* (  EGFR-TK) Cetuximab* (  EGFR)Bortezomib* (  proteasoma) Bevacizumab* (  VEGF) *non disponibile in commercio in Italia

11 Principali ormoni e antiormoni utili in terapia oncologica CORTICOSTEROIDIPROGESTINICI PrednisoneMedroxiprogesterone ANDROGENIMegestrolo acetato Testosterone propionatoINIBITORI DELLE AROMATASI FluoximesteroneAminoglutetimide ESTROGENIAnastrozolo Dietilstilbestrolo*Letrozolo EtinilestradioloExemestan ANTIANDROGENIGnRH ANALOGHI FlutamideBuserelina Nilutamide*Goserelina BicalutamideLeuprorelina CiproteroneTriptorelina ANTIESTROGENIANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA TamoxifeneOctreotide ToremifeneLanreotide * Non disponibile in commercio in ItaliaInformatore farmaceutico 2003

12 Principali immunomodulatori ed altri farmaci non citotossici utili in terapia oncologica CITOCHINEFATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI Interferone alfaFilgrastim - Naturale (linfoblastoide)Lenograstim - Ricombinante (2a, 2b)Molgramostim Interferone betaEritropoietina Interferone gammaAGENTI DIFFERENZIANTI Interleuchina 2 (aldesleuchina)Tretinoina ALTRI IMMUNOMODULATORIIsotretinoina Vaccino BCGANTIDOTI Acido folinico Desrazoxano 2-mercaptoetansolfonato Amifostina

13 Terapia medica dei tumori chirurgia Stadi precoci chemioterapia neoadiuvante o primaria chirurgia Stadi localmente avanzati chemioterapia della malattia metastatica radioterapiachirurgia Stadi avanzati +/- chemioterapia adiuvante guarigione prolungamento della sopravvivenza operabilità guarigione prolungamento della sopravvivenza guarigione prolungamento della sopravvivenza palliazione

14 Esempi di bersagli molecolari coinvolti nella trasmissione del segnale per lo sviluppo di farmaci antiblastici From JB Gibbs, 2000, modified Ligands Receptors Second messengers Trascrizione Translation Proteolysis I I I I I I

15 “The first batch of small molecules - magic bullets” DrugTargetCancersDate of approval FDAEMEAItalian Health Min. Imatinibbcr/abl & c-kitCML10/05/0107/11/01 GIST01/02/0224/05/02 GefitinibEGFRNSCLC05/05/03-- BortezomibProteasomeMM13/05/0326/04/04- MM25/03/05-- ErlotinibEGFRNSCLC18/11/04-- CML, chronic myeloid leukemia; GIST, gastrointestinal stromal tumor; NSCLC, non small- cell lung cancer; MM, multiple myeloma

16 Triangolo chemioterapico OSPITE TUMORE FARMACO TERAPIA CHEMIORESISTENZA INTERAZIONI FARMACO-TUMORE IMMUNORISPOSTA MALATTIA INTERAZIONI OSPITE-TUMORE TOSSICITA’ FARMACOCINETICA INTERAZIONI FARMACO-OSPITE

17 Illustrazione schematica del concetto di citotoletalità A. Primo trattamento B. Secondo trattamento

18 Regole basilari della chemioterapia antitumorale Intermittenza Polichemioterapia Intensificazione

19 Obiettivi della polichemioterapia antitumorale Maggiore efficacia antitumorale Diminuita chemioresistenza Ridotta tossicità

20 TIPI DI TERAPIA MEDICA IN ONCOLOGIA Chemioterapia  citotossicità Immunoterapia passiva (immunizzazione) attiva (stimolazione della risposta immunitaria) Ormonoterapia  deplezione del ligando/ blocco dei recettori Inibitori della trasduzione del segnale inibizione fattori di crescita specifici dei tumori 

21 Criteri della razionalità della polichemioterapia antitumorale Efficacia in monochemioterapia Diversità nei singoli meccanismi di azione Non sovrapponibilità degli effetti antiospite Assenza di resistenza crociata

22 Tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali MIDOLLO OSSEO EMATOPOIETICO Leucopenia, immunodepressione, infezione Piastrinopenia Anemia MUCOSA GASTRO-INTESTINALEStomatite Enterite arigenerativa Colite mucosa-membranosa Diarrea CUTE ED ANNESSI CUTANEIAlopecia GONADIAmenorrea, azoospermia

23 Principali tipi di tossicità arigenerativa dei chemioterapici antitumorali Ematologica *Gastrointestinale**Cutanea*** AlchilantiMetotrexatoAlchilanti Composti di coordinazione del platinoDoxorubicinaMetotrexato EpirubicinaDoxorubicina GemcitabinaCamptotecinaEpirubicina Antibiotici****Vincristina EtoposideVinblastina TaxaniVindesina Vinorelbina * mielosoppressione; **mucosite, ***alopecia, ****bleomicina esclusa

24 Altra tossicità dei chemioterapici antitumorali FarmacoEffetto tossico CiclofosfamideCistite emorragica Sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico CisplatinoNefrotossicità Neurotossicità Nausea/vomito MetotrexatoNefrotossicità DoxorubicinaCardiomiopatia VincristinaNeurotossicità

25 Folate metabolism and targets for antifolates 10-CHOFH 4 GAR FGAR AICAR FAICAR DHFR TS FH 2 dTMP dUMP Pyrimidine synthesis 5-CH 3 FH 4 SAM SAH MS MTHFR DNA Methylation X CH 3 X Homocysteine 5-CH 3 FH 4 Vitamin B12 Methionine RFC FH 4 Vitamin B6 AICARFT GARFT Purine synthesis 5,10-CH 2 FH 4 RFC, reduced folate carrier; MS, methionine synthase; MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase; TS, thymidylate synthase; DHFR, dihydrofolate reductase; GARFT, glycinamide ribotide formyltransferase; AICARFT, aminoimidazolecarboxamide ribotide formyltransferase

26 First generation antifolate inhibitors of DHFR p-amino benzoate Methotrexate (MTX) n H H Tetrahydrofolate Pteridine ring Glutamyl residue H H N O dUMPdTMP FH 2 FH 4 DHFR 5,10-CH 2 FH 4 MTX NADPH NADP

27 MTX, metotrexato; RFC, carrier per i folati ridotti; MFR, recettore di mambrana per i folati; MTX(G) n ; MTX poliglutammato; FPGS, folilpoliglutammato sintetasi; FPGH, folilpoliglutammato idrolasi; FH 2 (G) n, acido diidrofolico poliglutammico; FH 4 (G) n, acido tetraidrofolico poliglutammico;10-CHOF 4, acido 10-formiltetraidrofolico; DHFR, diidrofolico reduttasi; 5,10-CH 2 FH 4, acido 5,10-metilentetraidrofolico; GARFT, glicinamide ribotide transferasi; AICARFT, aminoimidazolcarbossiammide; ribotide transferasi; TS, timidilato sintasi; dTMP, acido timidilico; dUMP, acido uridilico; IMP, inosina monofosfato; GMP, guanosina monofosfato; AMP, adenosina monofosfato MTX FPGS FPGH MTX(G) n FH 4 5,10-CH 2 FH 4 10-CHOFH 4 GARFT AICARFT IMP DHFR FH 2 dTMP dUMP TS MFR MTX RFC NADPH NADP DNA, RNA AMP GMP DNA Meccanismo d’azione del metotrexato

28 Fluorouracile Floxuridina Capecitabina Citarabina Gemcitabina Formule di struttura di analoghi pirimidinici

29 5-FU, fluorouracile; DHFU, diidrofluorouracile; FUMP, fluorouridina monofosfato; FUDP, fluorouridina difosfato; FUTP, fluorouridina trifosfato; FdUDP, fluorodesossiuridina difosfato; FdUTP, fluorodesossiuridina trifosfato; FdUrd, fluorodesossiuridina; FdUMP, fluorodesossiuridina monofosfato; dUMP, acido uridilico; dTMP, acido timidilico; dTTP, deossitimidina trifosfato; 5, 10-CH 2 H 4 PteGlu(n), coenzima 5,10-metilentetraidrofolico; H 2 PteGlu(n), acido diidrofolico; OPRT, orotato fosforibosiltransferasi; TP, timidina fosforilasi; FPGS, folilpoliglutammato sintetasi; DPD, diidropirimidina deidrogenasi; TK, timidina chinasi; RR, ribonucleotide reduttasi; TS, timidilato sintasi. 5-FU FdUMP FdUrd TP DHFU DPD TK dUMPdTMP TS dTTP 5,10-CH 2 H 4 PteGlu (n) H 2 PteGlu (n) DNA FPGS FUMP FUDP FdUDP RR FUTP FdUTP F-RNA F-DNA OPRT Metabolismo e meccanismo d’azione del fluorouracile

30 EGF TGF  Amphiregulin  -cellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins  -cellulin Cysteine-rich domains Tyrosine kinase domain HER1 EGFR ErbB-1 HER2/neu ErbB-2 HER3 ErbB-3 HER4 ErbB-4 C-terminus The EGFR (erbB) Family and Ligands

31 Extracellular domain Tyrosine kinase domain C-terminus domain PPPPPP ATP Cell membrane Ligand (e.g. EGF, TGF  ) 1. receptor dimerization 2. tyrosine kinase domain activation Cytoplasmatic region signal transduction transphosphorylation phosphorylation of substrate tyrosines Inactive monomers EGFR HER2 HER3 HER4 Structure of the EGF receptor and its mechanism of activation From E. Raymond et al., 2000 (modified) PP

32 Anti-EGF Receptor antibodies Agent TypeClinical activityDevelopment stage Monoclonal antibodies Cetuximab (C225) ChimericSCCHN, NSCLC, colorectal, breast, prostate, renal cell Phase III ABX-EGFFully humanizedPhase II EMD-72000Fully humanizedPhase II h-R3Fully humanizedPhase II Bispecific antibodies MDX-447EGFR and CD64Phase II SCCHN, squamous cell head and neck cancer; NSCLC, non-small cell lung cancer From J. Baselga, 2001 (modified)

33 Proliferazione VEGFR VEGF bevacizumab PI3K Raf MEK ERK AKT eNOS Trascrizione genica Progressione ciclo-cellulare Zachary I, 2003 Cellula endoteliale KK PIP2 PLC  DAG + IP3 PKC PKC  PKC  NO SHC GRB2 Via della trasduzione del segnale mediata da VEGF e sua inibizione farmacologica TKI MigrazioneSopravvivenza Cellula tumorale IGF-1 ipossia EGF IL-8 COX-2 NO oncogeni bFGF PDGF Permeabilità ANGIOGENESI

34 Sviluppo dei chemioterapici antitumorali Acquisizione Screening Produzione e Formulazione Tossicologia Studi clinici di fase I Studi clinici di fase II Studi clinici di fase III e IV Pratica medica

35 Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (I) FASE ITOLLERABILITA’ Dose massima tollerata Tipo della tossicità limitante Schema di somministrazione ottimale Dose consigliata per la fase II FARMACOCINETICA FASE IIATTIVITA’ ANTITUMORALE Spettro di attività Relazione dose-risposta

36 Valutazione farmacologico-clinica dei chemioterapici antitumorali (II) FASE III-IVEFFICACIA TERAPEUTICA Valutazione comparativa con terapia standard Integrazione della chemioterapia nel trattamento primario Monitoraggio farmacocinetico TOLLERABILITA’ Farmacovigilanza Monitoraggio farmacocinetico


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