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MONITORAGGIO DI LABORATORIO DELLA TERAPIA ANTITROMBOTICA DOMENICO PRISCO Centro Trombosi Azienda Universitaria Ospedaliera Careggi – Firenze.

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1 MONITORAGGIO DI LABORATORIO DELLA TERAPIA ANTITROMBOTICA DOMENICO PRISCO Centro Trombosi Azienda Universitaria Ospedaliera Careggi – Firenze

2 TERAPIA ANTITROMBOTICA AntipiastrinicaAntipiastrinica Anticoagulante:Anticoagulante: –Eparina –LMWH –Anticoagulanti orali TrombolisiTrombolisi Nuovi anticoagulantiNuovi anticoagulanti Centro Trombosi Firenze

3 TERAPIA ANTITROMBOTICA AntipiastrinicaAntipiastrinica Anticoagulante:Anticoagulante: –Eparina –LMWH –Anticoagulanti orali TrombolisiTrombolisi Nuovi anticoagulantiNuovi anticoagulanti Centro Trombosi Firenze

4 Routes to inhibiting platelet function Centro Trombosi Firenze

5 Test di funzionalità piastrinica e trattamento antipiastrinico Nessuno studio è stato in grado di dimostrare lutilità di eseguire il tempo di sanguinamento o test di aggregazione piastrinica in vitro ai fini di predire, nel singolo paziente, lefficacia antitrombotica o il rischio emorragico in corso di trattamento antipiastrinicoNessuno studio è stato in grado di dimostrare lutilità di eseguire il tempo di sanguinamento o test di aggregazione piastrinica in vitro ai fini di predire, nel singolo paziente, lefficacia antitrombotica o il rischio emorragico in corso di trattamento antipiastrinico Dunque la terapia antipiastrinica NON DEVE essere monitorizzata in laboratorio!!Dunque la terapia antipiastrinica NON DEVE essere monitorizzata in laboratorio!! E possibile che nei prossimi anni questo dogma sia sfidato da nuove metodiche di studio, almeno in certi casi, ma al momento esso resta validoE possibile che nei prossimi anni questo dogma sia sfidato da nuove metodiche di studio, almeno in certi casi, ma al momento esso resta valido Centro Trombosi Firenze

6 Resistance to Aspirin Inhability of aspirin in some healthy individuals or patientsInhability of aspirin in some healthy individuals or patients –To protect from thrombotic complications –To cause a prolongation of bleeding time –To inhibit platelet aggregation (in vitro or ex vivo) –To suppress platelet thromboxane A2 formation (and its urinary excretion) –To exert its pharmacological effects over time, following chronic treatment Centro Trombosi Firenze

7 Point of care test/instruments that can be used to assess platelet- related abnormalities associated with cardiac surgery Despotis, 2000 Bleeding time Tests based on response to platelet agonists Rapid platelet function assay (RPFA)/Ultegra instrument (agglutination of fibrinogen-coated beads) Chronolog whole-blood aggregometer (electrical impedence) PFA-100 or Thrombostat (aperture- closure time/flow rate) ICHOR (reduction in platelet count) hemoSTATUS/Hepcon (PAF-mediated acceleration of clot times expressed as clot ratio values) Centro Trombosi Firenze

8 TERAPIA ANTITROMBOTICA AntipiastrinicaAntipiastrinica Anticoagulante:Anticoagulante: –Eparina –LMWH –Anticoagulanti orali TrombolisiTrombolisi Nuovi anticoagulantiNuovi anticoagulanti Centro Trombosi Firenze

9 Eparina: effetto anticoagulante Il meccanismo anticoagulante delleparina è rimasto oscuro fino al 1973 E principalmente determinato da ununità pentasaccaridica Tale unità, presente solo in 1/3 delle molecole di eparina, è dotata di alta affinità di legame per lantitrombina Centro Trombosi Firenze

10 Struttura pentasaccaridica delleparina Centro Trombosi Firenze

11 Via del fattore tissutale Fase di contatto Tenasi IXa VIIIa X VII/VIIa TF IX, X Xa Protrombinasi Xa Va fibrinogenofibrina trombina TFPI APC-PS AT II hep Centro Trombosi Firenze

12 Eparina: meccanismo dazione Per inibire la trombina è richiesta la formazione di un complesso ternario AT-eparina-trombina Per inibire il Xa è sufficiente il legame AT- eparina Le molecole con meno di 18 unità monosaccaridche (PM<5.400) non sono in grado di legare contemporaneamente AT e trombina Centro Trombosi Firenze

13 Inattivazione della trombina Centro Trombosi Firenze

14 Inattivazione del fattore Xa Centro Trombosi Firenze

15 TEST di LABORATORIO PER MONITORIZZARE LA TERAPIA CON EPARINA NON FRAZIONATA COAGULATIVI aPTTaPTT TTTT CROMOGENICI Anti-Xa Anti-IIa Centro Trombosi Firenze

16 Test COAGULATIVI (I) Misurano il tempo necessario per ottenere la coagulazione di un campione di plasma citratato dopo aggiunta di opportuno reattivo.Misurano il tempo necessario per ottenere la coagulazione di un campione di plasma citratato dopo aggiunta di opportuno reattivo. La presenza di eparina provocherà un allungamento del tempo di coagulazione direttamente correlato alla concentrazione eparinica.La presenza di eparina provocherà un allungamento del tempo di coagulazione direttamente correlato alla concentrazione eparinica. Centro Trombosi Firenze

17 Test COAGULATIVI (II) aPTT - Tempo necessario alla formazione del coagulo di fibrina quando il plasma viene ricalcificato in presenza di sostituti del fattore piastrinico 3 (cefalina) associati ad attivatori della fase di contatto (ac.ellagico, silice micronizzata, caolino) studia la via intrinseca e la via comune della coagulazione. studia la via intrinseca e la via comune della coagulazione. TT - Tempo necessario alla formazione del coagulo di fibrina quando il plasma viene ricalcificato in presenza di concentrazioni ottimali di trombina studia la fibrino-formazione studia la fibrino-formazione Centro Trombosi Firenze

18 Test CROMOGENICI (anti-FXa, anti-FIIa) Si valuta la concentrazione eparinica attraverso la capacità di inibire il fattore Xa (o il fattore IIa). Centro Trombosi Firenze

19 Plasma Substrato proteico + Gruppo cromoforo specifico x F.Xa (F.IIa) ++ F.Xa (F.IIa) Reazione competitiva x il F.Xa (F.IIa) Inattivazione F.Xa (F.IIa) proporzionale alla concentrazione eparinica F.Xa libero (F.IIa) Degradazione substrato proteico Lettura allo spettrofotometro TEST CROMOGENICI Centro Trombosi Firenze

20 EPARINA NON FRAZIONATA: MONITORAGGIO DI LABORATORIO LaPTT ratio rappresenta il test piu diffuso per il monitoraggio della terapia eparinica.LaPTT ratio rappresenta il test piu diffuso per il monitoraggio della terapia eparinica. Range terapeutico ottimale = x v.n., corrispondenti a livelli di attività anti-Xa = U/ml.Range terapeutico ottimale = x v.n., corrispondenti a livelli di attività anti-Xa = U/ml. ALCUNI PROBLEMI DI LABORATORIO Modalita del prelievo.Modalita del prelievo. Diversa sensibilita dei reagenti in uso alleparina.Diversa sensibilita dei reagenti in uso alleparina. Valore di aPTT del plasma normale di riferimento.Valore di aPTT del plasma normale di riferimento. Centro Trombosi Firenze

21 Typical aPTT pattern in patients on continuous heparin infusion Day of therapy Hull et al Mean PTT (seconds) Centro Trombosi Firenze

22 NOMOGRAMMA PER INFUSIONE EPARINICA EV N.B. Il prelievo va eseguito sullartocontrolaterale rispetto allinfusione BOLO U/Kg UI/Kg/24 ore mL/Kg/oramL/ora per un paziente di circa 70 Kg Controllo PTT dopo ore (+2) Dose iniziale PTT < < PTT < < PTT < Invariata < PTT < PTT > Stop 1 ora, poi –72 Stop 1 ora, Stop 1 ora, Centro Trombosi Firenze

23 LIMITI DELLEPARINA NON FRAZIONATA NELLA TERAPIA DEL TEV Errori di laboratorioErrori di laboratorio Può provocare piastrinopenia (1-5%)Può provocare piastrinopenia (1-5%) Somministrazione e.v. piu efficace rispetto a quella s.c.Somministrazione e.v. piu efficace rispetto a quella s.c. Il 60% dei pazienti trattati é iper- o ipo-scoagulatoIl 60% dei pazienti trattati é iper- o ipo-scoagulato Fino al 4% di emorragie maggiori durante il periodo di infusioneFino al 4% di emorragie maggiori durante il periodo di infusione Centro Trombosi Firenze

24 EPARINA NON FRAZIONATA: PROBLEMI DELLaPTT La correlazione tra prolungamento dellaPTT ed eparinemia non è lineareLa correlazione tra prolungamento dellaPTT ed eparinemia non è lineare Lintervallo terapeutico attualmente raccomandato è stato in origine derivato da studi sui conigliLintervallo terapeutico attualmente raccomandato è stato in origine derivato da studi sui conigli I reagenti commerciali per la determinazione dellaPTT sono cambiati negli anni e hanno sensibilità assai diverse alleparina: valori di anti- Xa fra 0.3 e 0.7 possono corrispondere a range di APTT ratio fra e !!I reagenti commerciali per la determinazione dellaPTT sono cambiati negli anni e hanno sensibilità assai diverse alleparina: valori di anti- Xa fra 0.3 e 0.7 possono corrispondere a range di APTT ratio fra e !! Gli intervalli terapeutici andrebbero stabiliti localmente in base al reagente utilizzatoGli intervalli terapeutici andrebbero stabiliti localmente in base al reagente utilizzato Centro Trombosi Firenze

25 PIASTRINOPENIA DA EPARINA Reazione avversa alleparina, anticorpo-mediata (complessi immuni eparina-PF4-IgG attivano le piastrine), che può provocare:Reazione avversa alleparina, anticorpo-mediata (complessi immuni eparina-PF4-IgG attivano le piastrine), che può provocare: –Improvvisa ed inspiegabile >50% PLTs –Trombosi venose e/o arteriose –Lesioni cutanee nel sito diniezione Più frequente con ENF (1-5%) che con LMWH (0-1%)Più frequente con ENF (1-5%) che con LMWH (0-1%) Controlli periodici dellemocromo durante la terapia eparinica Controlli periodici dellemocromo durante la terapia eparinica 6th ACCP Consensus Conference, Chest 2001 Centro Trombosi Firenze

26 RESISTENZA ALLEPARINA (I) Pazienti che richiedono ENF > U/24 orePazienti che richiedono ENF > U/24 ore Incidenza: fino al 25% dei pazienti con TEVIncidenza: fino al 25% dei pazienti con TEV Cause:Cause: –Deficit di AT-III – Clearance eparina – Proteine leganti eparina – F.VIII, Fibrinogeno, PF4 6th ACCP Consensus Conference, Chest 2001 Centro Trombosi Firenze

27 RESISTENZA ALLEPARINA (II) Somministrare dosi di ENF in grado di mantenere livelli di anti-Xa= 0,3-0,7 UI/ml.Somministrare dosi di ENF in grado di mantenere livelli di anti-Xa= 0,3-0,7 UI/ml. I pazienti che vengono monitorati mediante lattività anti-Xa ricevono, a parità di efficacia, dosi inferiori di ENF rispetto a quelli controllati con laPTTI pazienti che vengono monitorati mediante lattività anti-Xa ricevono, a parità di efficacia, dosi inferiori di ENF rispetto a quelli controllati con laPTT Monitorare lUH mediante lanti-Xa è particolarmente indicato nei pazienti ad alto rischio emorragico. Monitorare lUH mediante lanti-Xa è particolarmente indicato nei pazienti ad alto rischio emorragico. 6th ACCP Consensus Conference, Chest 2001 Centro Trombosi Firenze

28 STRUMENTI POINT-OF-CARE PER MONITORIZZARE IL TRATTAMENTO EPARINICO E LA SUA NEUTRALIZZAZIONE Centro Trombosi Firenze

29 Point of care test/instruments that can be used to assess nonplatelet hemostatic abnormalities associated with cardiac surgery Despotis, 2000 Unneutralized heparin or heparin-rebound ACT-based tests Celite or kaolin ACT (Hemochron series instruments) Kaolin ACT or heparinase test cartridge - (ACT II or Hepcon instruments) I-STAT celite ACT Son ACT (Sonoclot instruments) ICHOR ACT Non-ACT tests Heparin management test (HMT/LHMT- TAS system) Thrombin time/heparin neutralized thrombin time (Hemochron series instruments) Heptest anti-II/Xa activity Centro Trombosi Firenze

30 INSTRUMENTS FOR MONITORING HIGH-DOSE HEPARIN THERAPY SAMPLE Type ActalykeActalyke (Helena Point of Care) 1) ACT 2) MAX-ACT 1) Celite or Kaolin 2) Celite, Kaolin, glass coctail 1) 1 mL 2) 0.5 mL FWB Hemotec ACT II/Hepcon HMSHemotec ACT II/Hepcon HMS (Medtronic Inc.) ACTKaolin 0.4 mL (x2) F WB Coaguchek ProCoaguchek Pro (Roche diagnostics) ACTCelite 1 drop FWB GEM PCGEM PC(IL)ACT 1 drop F WB Hemochron Jr SignatureHemochron Jr Signature(ITC)ACT+ Kaolin with silica and phospholipid 1 drop F WB Hemochron series – 401, 801, 8000, Response – (ITC)Hemochron series – 401, 801, 8000, Response – (ITC)ACT Celite or Kaolin 2.0 mL FWB I-STATI-STAT (Abbott Laboratories) ACT (?) Celite 40 µL F WB Rapidpoint Coag/TASRapidpoint Coag/TAS (Bayer Diagnostics) HMTCelite 1 drop F WB Citr WB INSTRUMENT (Manufacturer) ASSAYACTIVATORS SAMPLE Size Centro Trombosi Firenze

31 Average of Hemochrom and HemoTec (seconds) Varga et al 1995 Hemochrom versus HemoTec ACT target values during Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Difference in Hemochrom and HemoTec (seconds)

32 Limitations of ACT in heparin monitoring Cardiopulmonary Bypass Time (min) Despotis,1997 Hep Start CBP HypothRewarming Stop CPB N=32 Temp (°C/10) Hct (%/10) HC ACT (sec/100) HT ACT (sec/100) Anti-Xa (IU/ml) WB Hep (IU/ml) Centro Trombosi Firenze

33 TERAPIA ANTITROMBOTICA AntipiastrinicaAntipiastrinica Anticoagulante:Anticoagulante: –Eparina –LMWH –Anticoagulanti orali TrombolisiTrombolisi Nuovi anticoagulantiNuovi anticoagulanti Centro Trombosi Firenze

34 Via del fattore tissutale Fase di contatto Tenasi IXa VIIIa X VII/VIIa TF IX, X Xa Protrombinasi Xa Va fibrinogenofibrina trombina TFPI APC-PS AT II EBPM Centro Trombosi Firenze

35 LMWH Si somministra a dosi fisse, stabilite in base al peso del paziente.Si somministra a dosi fisse, stabilite in base al peso del paziente. In genere non è necessario il monitoraggio fatta eccezione per alcuni sottogruppi:In genere non è necessario il monitoraggio fatta eccezione per alcuni sottogruppi: –Insufficienza renale –Obesità –Sottopeso –Bambini –Gravidanza –Anziani ad alto rischio emorragico Centro Trombosi Firenze

36 MONITORAGGIO LMWH (I) come e quando effettuare il controllo di laboratorio Emocromo, prima di iniziare il trattamento, poi dopo 5-7 e giorni di trattamento con LMWHEmocromo, prima di iniziare il trattamento, poi dopo 5-7 e giorni di trattamento con LMWH Dosaggio anti-Xa, (metodo cromogenico)Dosaggio anti-Xa, (metodo cromogenico) –Profilassi v.rif UI anti-Xa /ml –Terapia v. rif. da 0.6 a 1.5 UI anti-Xa /ml NB valori diversi da quelli delleparina non frazionata! Prelievo per attività anti-Xa alla 3°-4° h dalla somministrazionePrelievo per attività anti-Xa alla 3°-4° h dalla somministrazione Centro Trombosi Firenze

37 MONITORAGGIO LMWH (II) Lattività anti-Xa rappresenta la quota di eparina presente nel plasma ma non necessariamente ne riflette leffetto antitrombotico o proemorragico.Lattività anti-Xa rappresenta la quota di eparina presente nel plasma ma non necessariamente ne riflette leffetto antitrombotico o proemorragico. La comparabilità tra le varie metodiche anti-Xa disponibili in commercio è modesta.La comparabilità tra le varie metodiche anti-Xa disponibili in commercio è modesta. Dovrebbero esistere metodi specifici per le diverse LMWH e per lattrezzatura utilizzataDovrebbero esistere metodi specifici per le diverse LMWH e per lattrezzatura utilizzata SCC, Thromb Haemost 2002 Centro Trombosi Firenze

38 EBPM: cose da ricordare Le unità di EBPM non hanno nulla a che vedere con le unità di eparina Le EBPM sono diverse, con indicazioni e dosaggi propri di ogni molecola (anche se molto simili) Le EBPM vanno usate con molta cautela nei pazienti con insufficienza renale Liniezione SC va eseguita in modo accurato Centro Trombosi Firenze

39 TERAPIA ANTITROMBOTICA AntipiastrinicaAntipiastrinica Anticoagulante:Anticoagulante: –Eparina –LMWH –Anticoagulanti orali TrombolisiTrombolisi Nuovi anticoagulantiNuovi anticoagulanti Centro Trombosi Firenze

40 Warfarin Mechanism of Action Centro Trombosi Firenze

41 Conseguenze delleffetto indiretto della TAO Variazioni individuali di affinità recettorialiVariazioni individuali di affinità recettoriali Variazioni individuali della disponibilità di vitamina kVariazioni individuali della disponibilità di vitamina k Variazioni farmacodinamiche per cause fisiopatologiche (stati di ipermetabolismo)Variazioni farmacodinamiche per cause fisiopatologiche (stati di ipermetabolismo) Variazioni da interferenze farmacologicheVariazioni da interferenze farmacologiche -----> inutile dosare il livello plasmatico del farmaco -----> necessità di conoscere leffetto biologico § Fra le diverse possibilità di monitoraggio, in pratica, si usa il tempo di protrombina (PT) § Possibili espressioni del PT: »Tempo »Attività »Ratio »Index ( reciproco del Ratio) § Variabilità del ratio con diverse tromboplastine Centro Trombosi Firenze

42 () Patients PT in Seconds Mean Normal PT in Seconds INR = ISI INR = International Normalized Ratio ISI = International Sensitivity Index INR = International Normalized Ratio ISI = International Sensitivity Index INR Equation Centro Trombosi Firenze

43 MeanNormal(Seconds) PTRISIINR A B C D E PatientsPT(Seconds) Thromboplastin Reagent How Different Thromboplastins May influence the PT Ratio and INR Centro Trombosi Firenze

44 MeanNormal(Seconds) PTRISIINR A B C D E PatientsPT(Seconds) Thromboplastin reagent Centro Trombosi Firenze How Different Thromboplastins May influence the PT Ratio and INR

45 Univoca quantificazione del livello di anticoagulazioneUnivoca quantificazione del livello di anticoagulazione Normalizzazione della variabilità fra diversi lotti di tromboplastineNormalizzazione della variabilità fra diversi lotti di tromboplastine Possibilità di movimento dei pazientiPossibilità di movimento dei pazienti Possibilità di un linguaggio comune fra i CentriPossibilità di un linguaggio comune fra i Centri Definizione dei range terapeutici ottimali per le diverse patologieDefinizione dei range terapeutici ottimali per le diverse patologie Possibile utilizzo dei risultati degli studiPossibile utilizzo dei risultati degli studi Vantaggi dellINR Centro Trombosi Firenze

46 VARIABILI PREANALITICHE NEI TEST PER IL MONITORAGGIO DELLA TERAPIA CON EPARINE E AO Prelievo di sanguePrelievo di sangue TemperaturaTemperatura ProvettaProvetta AnticoagulanteAnticoagulante Rapporto Anticoagulante/SangueRapporto Anticoagulante/Sangue EmolisiEmolisi Trasporto del campioneTrasporto del campione CentrifugazioneCentrifugazione Conservazione del CampioneConservazione del Campione Centro Trombosi Firenze

47 TERAPIA ANTITROMBOTICA AntipiastrinicaAntipiastrinica Anticoagulante:Anticoagulante: –Eparina –LMWH –Anticoagulanti orali TrombolisiTrombolisi Nuovi anticoagulantiNuovi anticoagulanti Centro Trombosi Firenze

48 TROMBOLISI TERAPEUTICA Centro Trombosi Firenze

49 MARKER DI LABORATORIO COME INDICATORI DEI PARAMETRI VASCOLARI ED EMATOLOGICI DELLA TROMBOLISI Effetto vascolareEffetto ematologicoMARKER POTENZIALE RiperfusioneTrombolisiIpofbg, D-Dimeri, FbDP EmorragiaLisi tappi emostaticiAumento t.emorr, ipofbg Non riperfusione o occlusione Trombogenicità lesione vascolare FPA, fbg elevato, frammento F1+2, fb solubile Emorragia tardivaStato ipocoagulabilitàStato litico persistente, t.emorr. prolungato Pervietà del vaso persistente Stato ipocoagulabilitàIpofbg, tempo emorr. prolungato, disfunzione plt Centro Trombosi Firenze

50 VALORE PREDITTIVO DELLE ALTERAZIONI DI LABORATORIO PER EMORRAGIA Predittori di emorragia: età avanzataetà avanzata basso peso corporeobasso peso corporeo sesso femminilesesso femminile razza africana,razza africana, e non le alterazioni di laboratorio!!e non le alterazioni di laboratorio!! Centro Trombosi Firenze

51 VALORE PREDITTIVO DELLE ALTERAZIONI DI LABORATORIO PER RIPERFUSIONE E RETROMBOSI Parametri di laboratorio non sono predittivi di riperfusione o retrombosi Centro Trombosi Firenze

52 VALORE DELLE ALTERAZIONI DI LABORATORIO NEL MONITORAGGIO DELLA TROMBOLISI Dosi di attivatori del plg : STANDARD Solo durata di infusione può essere variata Parametri di laboratorio utili solo per dimostrare efficacia di dose nel produrre stato litico sistemico Infusione molto breve nel caso di IMA o EP Una volta ottenuto lo stato litico: non è necessario variare la dose in base a parametri di lab poiché non influenzano esito o eventi avversi Dopo trombolisi, dimostrazione recupero stato litico (fbg:6-36 h) utile per poter iniziare farmaci antitrombotici come eparina o anticoagulanti Centro Trombosi Firenze

53 TERAPIA ANTITROMBOTICA AntipiastrinicaAntipiastrinica Anticoagulante:Anticoagulante: –Eparina –LMWH –Anticoagulanti orali TrombolisiTrombolisi Nuovi anticoagulantiNuovi anticoagulanti Centro Trombosi Firenze

54 Steps inCoagulationDrug coagulationcascade InitiationTFPI NAPc2 APC Pentasaccharide DX9065a Hirudin, Bivalirudin Steps inCoagulationDrug coagulationcascade InitiationTF/VIIaTFPI NAPc2 XIX IXa VIIIaAPC Va Xa Pentasaccharide DX9065a Hirudin, Bivalirudin Dermatan sulphate Argatroban Ximelagatran Dermatan sulphate Argatroban Ximelagatran Fibrinogen Fibrin Propagation Thrombin activity II IIa Centro Trombosi Firenze

55 Measurement of synthetic pentasaccharide fondaparinux (Arixtra) anti-Xa activity F. Depasse*, G. T. Gerotziafas+, P. Van Dreden, S. Fontaine & M. M. Samama+ *LCL, France; +Hôpital Hotel-Dieu de Paris, France; Serbio Laboratory, FranceF. Depasse*, G. T. Gerotziafas+, P. Van Dreden, S. Fontaine & M. M. Samama+ *LCL, France; +Hôpital Hotel-Dieu de Paris, France; Serbio Laboratory, France …….These three chromogenic assays can be used for fondaparinux anti-Xa activity monitoring. However, both STA-Rotachrom® Heparin and Coatest® LMWH assays demonstrated to be more sensitive and to give a linear response in a wider range of fondaparinux plasma concentrations than the Stachrom Heparin assay The results of the anti-Xa activity of fondaparinux should be expressed on a gravimetric basis (µg mL-1) of fondaparinux ISTH 2003 Centro Trombosi Firenze

56 APTT and melagatran Centro Trombosi Firenze

57 ECT correlated to plasma concentration in patients treated with melagatran Centro Trombosi Firenze


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