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Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come va utilizzata Firenze, 11 aprile 2008 Maddalena Lettino Fondazione.

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1 Monitoraggio della terapia antitrombotica: cosa misura, quando va effettuata e come va utilizzata Firenze, 11 aprile 2008 Maddalena Lettino Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia ICU – Dept. of Cardiology

2 Inibito dalleparina Inibito dagli antagonisti della vitamina K Fatt. pro-coagulanti Xa Anticoagulante endogeno AT Legenda I farmaci anticoagulanti agiscono a livelli differenti nella cascata coagulativa: Meccanismo dazione dei VKA e delle eparine 1.Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med. 1999;340:1555– Hirsh J, et al. Chest. 1995;108(Suppl):258–275S 3.Samama CM et al. Thromb Haemost. July ISTH Abstract OC Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1469– Hirsh J, Fuster V. Circulation. 1994;89:1449–1468 TF: fattore tissutale FL: fosfolipidi TFPI: inibitore della via del fattore tissutale PS: proteina S PC: proteina C PCa: proteina C attivata TM: trombomodulina AT: antitrombina Via intrinsecaVia estrinseca Coagulo TMTM TF Ca 2+ Xa TFPI PCa PC PS X II IX XI XII XIIa Fibrina Fibrinogeno Xa Va FL Ca 2+ IIa VII AT XIa VIIa VIIIa Ca 2+ FL IXa

3 Principali fonti bibliografiche The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic And Thrombolytic Therapy: Evidence-Based Guidelines Chest, Volume 126, n.3 Supplement, 2004 FEDERAZIONE CENTRI PER LA DIAGNOSI DELLA TROMBOSI E SORVEGLIANZA DELLE TERAPIE ANTITROMBOTICHE – Guida alla Terapia con Anticoagulanti Orali – Ed. 2007

4 Inibitori della vitamina K Warfarin (Coumadin ® ), cps 5 mg Rapidamente assorbito dal tratto GI ha una elevata biodisponibilita, con una emivita di ore. Possiede un elevato legame con le proteine plasmatiche (97-99%) e viene metabolizzato nel fegato, escrezione biliare (feci) e urinaria Acenocumarolo (Sintrom ® ), cps 4 e 1 mg Analogo al precedente per assorbimento e biodisponibilita, ha unemivita di circa 12 ore: maggiore fluttuazione nei livelli del F VII Thijsen, 1988

5 Inibitori della vitamina K Limiti della terapia Stretta finestra terapeutica Considerevole variabilita interindividuale di efficacia Interazione con farmaci e alimenti Necessita di monitoraggio delleffetto e difficolta di standardizzazione del test Potenziale mancanza di aderenza e compliance da parte del paziente

6 TAO: Monitoraggio di laboratorio Il monitoraggio di laboratorio della TAO si fa utilizzando periodicamente la determinazione del Tempo di Protrombina (PT) ll PT è il tempo di coagulazione in sec. della miscela di un plasma citratato povero di piastrine, tromboplastina e ioni calcio ed è sensibile ai difetti dei F II, VII, IX e X. F.C.S.A., 2007

7 TAO: Monitoraggio di laboratorio Variabili analitiche: - Temperatura (37°C) - TROMBOPLASTINE: SENSIBILITA - TROMBOPLASTINE & COAGULOMETRI - Espressione del risultato: sec, %, INR F.C.S.A., 2007

8 TAO: Monitoraggio di laboratorio Nascita del sistema INR (OMS, 1983) (WHO Expert Committee on Biological Standization – 1999) Standard Internazionale di riferimento Calibrazione del reagente tromboplastinico contro lo standard Internazionale: PT su 20 normali e 60 TAO stabilizzati T St. (sec.) T reag da calibrare (sec.) Slope = ISI F.C.S.A., 2007

9 TAO: Monitoraggio di laboratorio Nascita del sistema INR (OMS, 1983) (WHO Expert Committee on Biological Standization – 1999) Slope = ISI (International Sensitivity Index): è la relazione che lega la sensibilità dello Standard Internazionale ed il reagente tromboplastinico che stiamo calibrando ed esprime la sensibilità del reagente tromboplastinico stesso paragonato allo St. Internazionale di riferimento ISI = sensibilità F.C.S.A., 2007

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11 TAO: Monitoraggio di laboratorio Nascita del sistema INR (OMS, 1983) (WHO Expert Committee on Biological Standization – 1999) Il sistema INR consente di minimizzare le differenze interlaboratorio & intralaboratorio E raccomandata la esecuzione del PT su di un plasma pool giornalmente e la partecipazione ai controlli di qualità regionale, dellFCSA e di altri organismi preposti alla standardizzazione dei metodi di laboratorio F.C.S.A., 2007

12 INR: Range consigliati per patologia PatologiaRange di INR Valvole protesiche: -St Jude bileaflet Ao -A disco o bileaflet Mitralica -Protesi a palla -Bioprotesi (2.5) (3.0) + ASA mg (2.5) per i primi tre mesi TVP e profilassi EP2 - 3 (2.5) FA2 - 3 (2.5) 8h ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, Chest 2008;133:

13 Gli anticoagulanti Leparina non frazionata (UFH) Le eparine a basso peso molecolare (LMWH)

14 Distribuzione dei pesi molecolari di UFH e LMWH

15 Farmacologia clinica ENF –elevato legame a una serie di proteine plasmatiche (HRGP, vitronectina, fibronectina, vWF, PF4) con riduzione dellattività anticoagulante –velocità di eliminazione concentrazione- dipendente con ampia variabilità da un soggetto allaltro (emivita circa 2 ore) –imprevedibilità della att. anticoagulante 8th ACCP Guidelines. Chest 2008;133:

16 Monitoraggio di laboratorio ENF A causa dellimprevedibilità dellattività anticoagulante della ENF è necessario monitorizzare laPTT (dopo 6 e 12 ore dallinizio del trattamento e successivamente ogni 12 ore per tutta la durata della terapia) laPTT ratio (aPTT pz/aPTT n) va mantenuto tra 1.5 e 2.5 Sempre monitorizzare la conta piastrinica (HIT!) 8th ACCP Guidelines. Chest 2008;133:

17 Variabilità dellaPTT in relazione ai diversi reagenti utilizzati Hirsh J. Chest 2004; 126:188S

18 Variabilità dellaPTT in relazione ai diversi reagenti utilizzati ACT?

19 LACT E LE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE Henry TD et al, Am Heart J 2001; 142: 590-3

20 Montalescot et al, Circulation 2004; 110: 392 Correlazione fra la posologia di enoxaparina e lattivita antiXa

21 Montalescot et al, Circulation 2004; 110: 392 Livelli di attivita anti Xa nei pz con ACS trattatti con ENOXAPARINA

22 ACS ed enoxaparina: livelli di ativita nti Xa ed eventi cardiaci avversi maggiori (30 gg) Montalescot et al, Circulation 2004; 110: 392

23 Antiplatelets

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25 CLOPIDOGREL: inibitore selettivo del recettore per lADP

26 Determinants of ex vivo platelet aggregation Agonist Anticoagulant Platelet function test

27 The bleeding time

28 Test di Laboratorio Usati per Valutare la Funzione Piastrinica TestMetodoVantaggiSvantaggi AggregazioneOttica PFA 100, Verify Now Facilmente disponibile Semplice e rapido, dinamico, correlato ad eventi Non specifico, operatore- dipendente, statico Dispendioso, incerta specificita e sensibilita Espressione di recettori di membrana Citometria a flusso per la P- selectina La positivita e indicativa di attivazione piastrinica Speculativo, Incerta specificita e sensibilita, incerta riproducibilita Rilascio di prodotti piastrinici P-selectina solubile TXA2 urinario Entrambi semplici, correlati ad eventi, possono essere determinati a distanza di tempo Entrambi di incerta specificita e sensibilita

29 Citrate or PPACK anticoagulated whole blood Platelet-rich plasma Agonist: –ADP, TRAP, collagen, arachidonic acid The Gold Standard: Light Transmission Aggregometry ADP

30 Accumetrics VerifyNow VerifyNow Aspirin VerifyNow IIb/IIIa VerifyNow P2Y12 Light measurement Patients whole blood is added to assay device VerifyNow agonist activates platelets Activated platelets bind to fibrinogen-coated microparticles and other activated platelets resulting in aggregation Agonist

31 Time after Administration (hours) Muller I et al. Heart. 2001;85:92-3 Ticlopidine 2x 500mg, then 250mg BID Clopidogrel 300mg, then 75mg QD Clopidogrel 600mg, then 75mg BID % of 20µM ADP-induced aggregation Clopidogrel Loading Dose

32 Hochholzer W et al. Circulation. 2005;111: Inter-individual Variability: Clopidogrel 600 mg y= * e * x r 2 =0.101 Maximal Aggregation 5 µmol/L ADP (%) Time from loading dose to catheterization (hour)

33 Potenziali meccanismi di resistenza al clopidogrel Nguyen TA et al. JACC 2005; 45: 1157

34 NSTE-ACS ESC Guidelines: 2007

35 Prasugrel: una nuova tienopiridina Prasugrel e un inibitore del recettore tienopiridinico di terza generazione; richiede un solo passaggio ossidativo attraverso il citocromo P450 e ha unefficacia superiore agli altri composti della stessa famiglia

36 Healthy Volunteer Crossover Study IPA at 24 hours (%) Response to Prasugrel 60 mg Response to Clopidogrel 300 mg Clopidogrel Responder Clopidogrel Non-responder Interpatient Variability From Brandt JT AHJ 153: 66e9,2007 N=66

37 Jernberg T et al. Eur H J 2006; 27:

38 PRIMARY EP Acute Phase: IPA 20 uM ADP Prasugrel 60 mg P< for each IPA (%; 20 M ADP) Copyright ©2007 American Heart Association Wiviott SD et al, Circulation 2007 Hours

39 Prasugrel 10 mg Difference Between Treatments: 14.9 [95% CI 10.6 – 19.3], P< IPA (%; 20 M ADP) Days PRIMARY EP Chronic Phase: IPA 20 uM ADP

40 HR 0.81 ( ) P= Prasugrel Clopidogrel HR 0.80 P= HR 0.77 P= Days Primary Endpoint (%) 12.1 (781) 9.9 (643) TRITON: Primary Endpoint CV Death,MI,Stroke NNT= 46 ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%)

41 In conclusione: Ricorrere a sistemi di monitoraggio dei farmaci antitrombotici denuncia abitualmente una variabilita inter e intra-individuale della loro attivita e una limitata predittivita di efficacia sulla base della dose somministrata I sistemi di monitoraggio di cui disponiamo sono spesso non standardizzati e tuttaltro che validati nel contesto in cui li utilizziamo Spt per i farmaci antipiastrinici lapplicazione dei vari sistemi di misurazione dellattivita antiaggregante ha una valenza del tutto speculativa


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