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NOVITÀ IN TEMA DI REUMATOLOGIA: DALLA DIAGNOSI ALLA CURA Prof. Alberto Martini e Dott. Nicolino Ruperto, MPH Istituto G. Gaslini Genova Pediatric Rheumatology.

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1 NOVITÀ IN TEMA DI REUMATOLOGIA: DALLA DIAGNOSI ALLA CURA Prof. Alberto Martini e Dott. Nicolino Ruperto, MPH Istituto G. Gaslini Genova Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) EULAR Centre of Excellence in Rheumatology

2 Sommario u Artrite idiopatica giovanile (AIG) -Diagnosi -Fattori prognostici -Terapia

3 Criteri diagnostici/classificativi u Ogni artrite che: - duri per più di 6 settimane - sia di origine sconosciuta - insorga prima dei 16 anni u Criteri classificativi : artrite reumatoide giovanile (USA) artrite cronica giovanile (Europa) artrite idiopatica giovanile (AIG)

4 Classificazione AIG (Durban 1997) 1. Sistemica15% 2. Oligoartrite: 50% -a) persistente -b) estesa 3. Poliartrite (FR positiva) 3% 4. Poliartrite (FR negativa) 17% 5. Artrite psoriasica 5% 6. Artrite/entesite10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : 4 articolazioni Poliartrite: 5 articolazioni

5 Terapia AIG u Non possediamo un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia u Scopo del trattamento è quello di prevenire o limitare il danno

6 Problemi nella strategia terapeutica u Condizione assai eterogenea -differenti malattie -evoluzione differente nellambito di una stessa malattia u Mancanza di affidabili indicatori prognostici u Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici controllati

7 Il concetto di danno: lerosione articolare u Poznanski score Ravelli et al J.Pediatr 1998 Magni Manzoni et al Arthritis Rheum 2003 u Sharp and Larsen score Rossi et al Arthritis Rheum 2006 u Modified Sharp-van Der Heijde score Ravelli et al Arthritis Rheum 2007 Malattia et al Arthritis Rheum 2008

8 Nuove tecniche per limmagine u Valutazione quantitava del volume della membrana sinoviale e del volume delle erosioni articolari u Imaging moleculare tramite RM per valutare morfologia cartilagine e il contenuto di glicosaminoglicani

9 Problemi nella strategia terapeutica u Condizione assai eterogenea -differenti malattie -evoluzione differente nellambito di una stessa malattia u Mancanza di affidabili indicatori prognostici u Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici controllati

10 Mancanza di studi clinici controllati u Impiegate nel bambino le stesse terapie dellartrite reumatoide delladulto u Posologia aggiustata secondo il peso u Opinioni aneddotiche di efficacia basate sullesperienza del singolo centro

11 Difficoltà alla esecuzione di studi clinici controllati nei bambini u Mercato piccolo (e quindi scarso interesse da parte dellindustria) u Problemi particolari: -Necessità di grandi reti per raccogliere in un tempo adeguato il necessario numero di pazienti -Problemi peculiari alletà pediatrica (metodi specifici per valutare lattività di malattia, formulazioni ecc.)

12 2000: un cambiamento radicale u 1999 FDA regola pediatrica u 2007 EMEA e parlamento Europeo: legislazione pediatrica u Reti pediatriche: -PRCSG: USA -PRINTO: Europa e resto del mondo u Elaborazione di strumenti standardizzati e validati per misurare leffetto dei farmaci u Introduzione dei farmaci biologici

13 PRINTO (www.printo.it)

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15 PRINTO studi no profit Europa ovest Europa est America Latina Nord America AltriTotale MTX QOL3,9881, ,644 JSLE JDM CSA MTX Vascul ,399 JDM

16 Studi registrativi Europa ovest Europa est America Latina Nord America Totale Meloxicam Infliximab Adalimumab CTL4-Ig AIG sistemica

17 ACR Pediatric 30 criteria JIA core set variables: 1) Valutazione globale da parte del medico dellattività di malattia 2) Valutazione globale da parte dei genitori/paziente del benessere globale 3) Abilità funzionale 4) Numero di articolazioni con artrite attiva 5) Numero di articolazioni con limitazione funzionale 6) VES o PCR ACR 30 pediatric criteria Almeno 30% ( %) di miglioramento dal basale in almeno 3 dei 6 parametri, con non più di uno dei rimanenti parametri peggiorato di oltre il 30%

18 Classificazione AIG (Durban 1997) 1. Sistemica15% 2. Oligoartrite: 50% -a) persistente -b) estesa 3. Poliartrite (FR positiva) 3% 4. Poliartrite (FR negativa) 17% 5. Artrite psoriasica 5% 6. Artrite/entesite10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : 4 articolazioni Poliartrite: 5 articolazioni

19 Terapia dellAIG 1/2 Primo approccio u Farmaci anti-infiammatori non steroidei u Iniezioni intra-articolari di triamcinolone esacetonide

20 Iniezioni intraarticolari u Prevenzione della deformità secondaria alla contrattura articolare: steroidi intraarticolari (triamcinolone-esacetonide)

21 Classificazione AIG (Durban 1997) 1. Sistemica15% 2. Oligoartrite: 50% -a) persistente -b) estesa 3. Poliartrite (FR positiva) 3% 4. Poliartrite (FR negativa) 17% 5. Artrite psoriasica 5% 6. Artrite/entesite10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : 4 articolazioni Poliartrite: 5 articolazioni

22 Terapia dellAIG 2/2 Farmaci di secondo livello Metotrexate Farmaci biologici (Anti-TNF) Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig

23 Metotrexate u 10 mg/m 2 /settimana per via orale -Giannini et al for PRCSG N Engl J Med 1992 u 15 mg/m 2 /settimana -Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004 u Tempo alla sospensione -Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa

24 Terapia dellAIG 2/2 Farmaci di secondo livello Metotrexate Farmaci biologici (Anti-TNF) Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig

25 Un nuovo disegno dello studio Screening Follow-Up in doppio cieco Placebo Farmaco sperimentale Fine dello studio Tutti i pazienti ricevono il farmaco sperimentale in aperto Pazienti responder randomizzati Ricadute in aperto 3-6 mesi aperto Estensione in aperto VANTAGGI Contiene un segmento controllato verso placebo Molto semplice ed accettabile da parte dei genitori SVANTAGGI Bias verso i responder Necessità di stimare la frequenza di risposta nel I segmento Tempo alla ricaduta I soggetti non sono vergini al trattamento Limitato numbero di anni sul placebo Misure di efficacia non-tradizionali

26 Etanercept nellAIG Placebo Etanercept Fase in aperto Doppio-cieco Fase in aperto a lungo termine % Responders Mesi

27 Principali farmaci biologici CategoriaDenominazione Antagonisti del TNF-αEtanercept, Infliximab, Adalimumab Inibitore dellattivazione dei T-linfociti (CTLA4-Ig) Abatacept Anticorpo monoclonale anti-recettore di IL-6Tocilizumab Antagonista recettoriale di IL-1Anakinra, Canakinumab, Rilonacept

28 Caratteristiche degli antagonisti del TNF EtanerceptInfliximabAdalimumab StrutturaProt. di fusioneTNF-IgG1Abm chimericoAbm umano Target di legameTNF, linfotossinaTNF Affinità di legameElevata, dissociazione rapidaElevata, dissoc. lenta Emivita (giorni) Lisi cell. In vitroNoSi Effetto sulle cellule Th1Nessuna soppressioneSoppressione prolungata Dose0.4 (0.8) mg/kg (25-50 mg)3-6 mg/kg24 mg/m 2 Modalità somm.2 (1) volte alla settimanaOgni 2 mesiOgni 2 sett. Via di somm.SottocutaneaEndovenosaSottocutanea Costo annuo (It)EUR 21,900EUR 13,200EUR 23,000

29 Classificazione AIG (Durban 1997) 1. Sistemica15% 2. Oligoartrite: 50% -a) persistente -b) estesa 3. Poliartrite (FR positiva) 3% 4. Poliartrite (FR negativa) 17% 5. Artrite psoriasica 5% 6. Artrite/entesite10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : 4 articolazioni Poliartrite: 5 articolazioni

30 AIG sistemica

31 Anti-TNF nellAIG sistemica u Lalta frequenza di inefficacia nei bambini con AIG sistemica suggerisce la necessità di utilizzare trattamenti alternativi. Quartier P, et al Arthritis Rheum

32 IL-6 nellAIG sistemica Arthritis Rheum 1991;34: ; J Clin Invest 1994;93:2114-9; Lancet 1994;344:1052-4; Blood 1996;87: ; J Clin Invest 1997;99: De Benedetti F., Martini A.: Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleukin-6 mediated disease? J Rheumatol 25; 203-7, 1998 Yokota S et al : Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371:

33 Yokota et al Lancet 2008;371:998 IL-6 (tocilizumab) nellAIG sistemica Studio di fase III in corso per PRINTO/PRCSG

34 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S Baseline1 week1 monthfollow-up S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 baseline1 week1 monthfollow-up n. of active joints CRP (mg/dL) A NS P = B S Gattorno et al, Arthritis Rheum 2008 IL-1 (anakinra) nellAIG sistemica Pascual et al: J Exp Med 2005

35 Canakinumab tempo alla ricaduta Large heterogeneity in relapse pattern between subjects Intra-subject relapse pattern exhibits periodicity No apparent tachyphylaxis The symbols indicate relapses The lines are drawn until the last available visit Note: the subjects in bold italics were re-enrolled in a higher dose cohort Subject mg/kg 4.5 mg/kg 3 mg/kg 1.5 mg/kg 1 mg/kg 0.5mg/kg Did not respond with 1mg/kg

36 I farmaci biologici nella letteratura u Terapia anti-TNF -Etanercept: Lovell et al for PRCSG N Engl J Med Infliximab Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Arthritis Rheum Adalimumab Lovell Ruperto, et al for PRINTO/PRCSG N Engl J Med 2008 u Terapia anti CTL4-Ig -Abatacept Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Lancet 2008 u Terapie anti IL6, IL1 studi in corso u 15 mg/m 2 /settimana -Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004 u Tempo alla sospensione -Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa

37 Conclusioni u Legislazione adeguata u Reti internazionali u Strumenti appropriati per valutare lefficacia delle terapie u Nuovi potenti farmaci

38 Ruperto et al. Annals Rheum Dis Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005

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46 u Più di 50 lingue disponibili u Numero di accessi nel period accessi per mese -Più di 11,000 persone al giorno pages visited documenti scaricati -133 paesi diversi Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005

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