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BPCO IMPORTANZA DELLA BRONCODILATAZIONE PERSISTENTE NELLE 24 ORE DR. ERALDO BERARDI Riccione 17 Maggio 2015.

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1 BPCO IMPORTANZA DELLA BRONCODILATAZIONE PERSISTENTE NELLE 24 ORE DR. ERALDO BERARDI Riccione 17 Maggio 2015

2 limitazione persistente al flusso aereo  La BPCO, malattia frequente, prevenibile e trattabile, è caratterizzata da una limitazione persistente al flusso aereo, che è in genere evolutiva e si associa ad una aumentata risposta infiammatoria cronica agli inquinanti inalatori a carico delle vie aeree e dei polmoni  Riacutizzazioni dei sintomi e comorbidità croniche contribuiscono alla gravità complessiva nel singolo paziente DEFINIZIONE DI BPCO

3 Quando sospettare la BPCO? (quando va richiesta una spirometria nel sospetto di BPCO ?) Esclusivamente in pz. sintomatici e a rischio ? Anche in pz. con soli fattori di rischio?

4 Diagnosi di BPCO Il sospetto clinico di BPCO dovrebbe essere preso in considerazione in tutti i pazienti che presentano dispnea, tosse cronica o espettorazione e/o una storia di esposizione ai fattori di rischio per la patologia Considerare la presenza di BPCO ed eseguire la spirometria se uno dei seguenti indicatori è presente in un individuo di et à superiore a 40 anni. Dispnea : Persistente Evolutiva (peggiora nel tempo) Peggiora solitamente con lo sforzo Tosse cronica: Può essere intermittente e può essere non produttiva Produzione cronica di escreato: Qualsiasi tipo di espettorazione cronica può indicare la presenza di BPCO Storia di esposizione ai fattori di rischio Questi indicatori non sono diagnostici di per sé, ma la presenza di più indicatori chiave aumenta la probabilità diagnostica.

5 Therapeutic Options: COPD Medications Beta 2 -agonists Short-acting beta 2 -agonists (SABA) Long-acting and ultra-long acting beta 2 -agonists (LABA) (U-LABA) Anticholinergics Short-acting anticholinergics (SAMA) Long-acting and ultra-long acting anticholinergics (LAMA) (U-LAMA) Combination Long-acting beta 2 -agonists + anticholinergic in one inhaler Methylxanthines i.v. and oral route (retard) Inhaled corticosteroids (ICS) Combination long-acting beta 2 -agonists + corticosteroids in one inhaler Systemic corticosteroids (CS) Phosphodiesterase-4 inhibitors (ROFLUMILAST) © 2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

6 Migliorano il FEV 1, riducono l’iperinsufflazione ( VR) attenuano cioè la dispnea incrementando la tolleranza durante l’attività fisica Belman MJ et al; AJRCCM 1996;153: BPCO: i broncodilatatori

7 DESUFFLAZIONE  Flusso aereo BRONCODILATATORE La terapia broncodilatatrice nella BPCO provoca desufflazione polmonare  Aumento del flusso – FEV 1 (poco o molto poco)  Riduzione dei volumi – FRC e RV (aumento IC e VC-FVC)  Diminuzione della dispnea cronica e durante sforzo -  IC  Aumento della tolleranza all’esercizio -  IC Mod. da Beeh et al. Adv Ther (3)

8 Trattamento alla dimissione Modificata da: Almagro P, et al. Thorax 2010;65(4): (%) (%)p value Beta 2 agonisti (breve durata)97,678,50,0001 Beta 2 agonisti (lunga durata)1,277,90,0001 Ipratropio bromuro8958,10,0001 Tiotropio033,10,0001 Corticosteroidi inalatori87,484,90,3 Corticosteroidi sistemici2,42,30,6 Statine1,616,90,001 ACE inibitori27,627,30,5 Antagonisti dell’angiotensina II07,60,001 Betabloccanti1,65,80,57 Antiaggreganti16,530,20,004 … parallelamente a un invariato uso di steroidi inalatori c’è stato un aumentato uso di broncodilatatori a lunga durata di azione e si è osservato un aumento significativo della sopravvivenza =  Broncodilatatori: architrave della terapia della BPCO 

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10 Lo studio PACO La variabilità dei sintomi nella BPCO Studio osservazionale pan-europeo 2441 pazienti con BPCO grave reclutati da GP e pneumologi FEV 1 <50% predetto No riacutizzazioni nei 3 mesi precedenti Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.

11 L’inalatore Genuair ® : misure di sicurezza incorporate Il 92,5% dei pazienti ha riportato sintomi di BPCO nei 7 giorni precedenti l’intervista 1.LA DISPNEA E’ IL SINTOMO PIU’ COMUNE 2.2/3 DEI PAZIENTI CON BPCO SINTOMATICA RIPORTA VARIABILITÀ DEI SINTOMI Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.

12 Partridge 2009 Pazienti (%) Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043 Il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi della BPCO. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior momento della giornata.

13 Lo studio ASSESS I sintomi lungo le 24 ore Studio osservazionale multicentrico 743 pazienti Descrizione della prevalenza e gravità dei sintomi notturni, del primo mattino e diurni e loro correlazione

14 I risultati: prevalenza dei sintomi di BPCO nelle 24 ore Miravitlles M, Worth H, Soler-Cataluña JJ, et al o La maggior parte dei pazienti in trattamento per BPCO resta sintomatica nelle 24 ore % Dei pazienti trattati ha avuto sintomi durante almeno 1 momento della giornata Più del 50% Dei pazienti ha avuto sintomi nelle 24 ore, nonostante un trattamento di mantenimento regolare Sintomi al mattino presto / di giorno / di notte

15 Lange 2014, BPCO: la dispnea notturna può peggiorare la prognosi Lange P, Marott JL, Vestbo J, Nordestgaard BG. Eur Respir J 2014;43:1590– pazienti BPCO – Survey mediante questionari su sintomi notturni I pazienti con dispnea notturna mostrano più: -Riacutizzazioni -Ricoveri -Mortalità

16 * Giorno 30 (steady state) * * * * * * * * Mese * * * * * * * * * (n=2516) (n=2374) (n=2494) (n=2363) *P< vs. control. Tashkin D P et al N Engl J Med, 2008 Broncodilatatori e declino funzionale I broncodilatatori garantiscono una sostenuta broncodilatazione del tempo ma non modificano il declino funzionale

17 Effetto dei LAMA sulla funzione Kerwin E et al. GLOW 2 Eur Resp J 2012 Fuhr et al. Chest 2012; 141: 745 Tempo (ore)

18 Intervento di broncodilatazione in pazienti moderati (GOLD 2) Decramer et al. Lancet 2009 Declino del FEV1 (ml/anno) L’intervento farmacologico di broncodilatazione precoce, ovvero negli stadi più lievi, si associa ad un minor declino funzionale

19 *** Aclidinio migliora il trough FEV 1 : ATTAIN study Settimane di trattamento 2080 Placebo Aclidinio 400 µg BID 128 mL Variazioni del trough FEV1 (mL) rispetto al basale Jones et al, Eur Respir J 2012 ***p  vs placebo

20 Kornmann O, Dahl R., Centanni S et al ERJ 2010 Effect of LABA on general health status

21 Effetto dei LAMA su dispnea e QoL Beeh KM et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7:503–513 D’Urzo A et al. Resp Res 2011; 12:156

22 Effetto di aclidinio su QoL: ATTAIN study Variazioni dal basale del punteggio del St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) su 24 settimane. I valori al di sotto della linea tratteggiata sono miglioramenti statisticamente significativi Jones PW et al, Eur Resp J 2012

23 Studio di 6-settimane, randomizzato, doppio-cieco, placebo controllato di confronto tra Aclidinio vs Tiotropio nella BPCO Beier et al. COPD 2013 Aclidinio 400 μg BID Tiotropio 18 QD Variazioni rispetto al basale e placebo Totale Mancanza di fiato Sintomi toracici Tosse ed espettorato

24 Studio di 6-settimane, randomizzato, doppio-cieco, placebo controllato di confronto tra Aclidinio vs Tiotropio nella BPCO Impatto sui sintomi mattutini Aclidinio 400 μg BID Tiotropio 18 QD Tutti Espettorato Fiato corto Wheeze Tosse Variazioni rispetto al basale e placebo Beier et al. COPD 2013

25 Impatto su sintomi notturni e attività Studio di 6-settimane, randomizzato, doppio-cieco, placebo controllato di confronto tra Aclidinio vs Tiotropio nella BPCO Beier et al. COPD 2013 Variazioni rispetto al basale e placebo Gravità Risvegli Notturni Limitazione nelle attività Aclidinio 400 μg BID Tiotropio 18 QD Gravità p < 0,01 per aclidinio vs placebo p < 0,05 per aclidinio vs tiotropio

26 Farmacologia di Tiotropio e Aclidinio Aclidinio ha una ridotta emivita di residenza a livello del recettore M 2, mostrando pertanto una selettività cinetica M 3 /M 2. 1 Farmacologia di aclidinio e tiotropio a confronto Parametro ACLIDINIO TIOTROPIO Studi in vitro sul legame recettoriale a Affinità di legame (K, nmol/L) M M M M M Tempo di residenza (h) M M Studi in vivo sulla broncoprotezione b Insorgenza d’azione (ore) Durata d’azione (ore) a Sono stati utilizzati recettori muscarinici umani ricombinanti b È stato utilizzato un modello di broncocostrizione indotta dall’acetilcolina in cavie anestetizzate; “broncoprotezione” si riferisce all’inibizione della broncocostrizione indotta dall’acetilcolina ACL= aclidinio: K= costante di inibizione; TTP= tiotropio Il tempo di dissociazione dal recettore M 3 è stato approssimativamente 6 volte più lungo rispetto al tempo di dissociazione dal recettore M 2 1 Gavaldà A et al J Pharmacol Exp Ther 2009; 331: 740–751. Frampton JE Drugs 2012,72 (15):

27 Profilo di sicurezza di aclidinio: ATTAIN Study AEs Placebo (n=273) Aclidinio 200 µg BID (n=277) Aclidinio 400 µg BID (n=269) Qualsiasi156 (57.1)151 (54.5)144 (53.5) SAE (Serious Adverse Events) 15 (5.5)12 (4.3)15 (5.6) Eventi fatali1 (0.4) AE occorsi in >3% patients Riacutizzazione di BPCO 56 (20.5)44 (15.9)38 (14.1) Mal di testa22 (8.1)30 (10.8)33 (12.3) Nasofaringite23 (8.4)32 (11.6)30 (11.2) Rinite7 (2.6)4 (1.4)9 (3.3) Diarrea3 (1.1)5 (1.8)8 (3.0) Ipertensione9 (3.3)5 (1.8)7 (2.6) Mal di schiena10 (3.7)12 (4.3)5 (1.9) Jones et al, Eur Respir J 2012 Dati reportati come numero e (%) di pazienti

28 Aclidinio non ha effetti sull’intervallo QT Lasseter KC, et al, J Clin Pharmacol 2011;51: Studi di Fase I, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo e farmaco attivo su 272 soggetti sani. I soggetti sono stati randomizzati al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg, Aclidinio Bromuro 800 μg, placebo, o moxifloxacina 400 mg (in aperto) al giorno per 3 giorni. Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 1 Aclidinio Bromuro 200 µg Giorno 3 20 Moxifloxacina 400 mg Giorno 1 Moxifloxacina 400 mg Giorno QTcI (msec) Tempo dopo la somministrazione (ore) soglia: 5 msec Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 1 Aclidinio Bromuro 800 µg Giorno 3 I nuovi LAMA hanno buon profilo di sicurezza “cardiologico”

29 Aclidinio è rapidamente idrolizzato nel plasma umano % rimanente di composto Tempo (minuti) Aclidinio Ipratropio Tiotropio Rapidità di idrolisi dell'aclidinio 2,4 minuti Sentellas S, et al, Eur J Pharm Sci : 283–290. Studi in vitro su plasma umano

30 0 L’esposizione sistemica ad aclidinio non varia con l’età de la Motte et al, Int J of Cl Pharm and Ther 2012 Aclidinium 200 µg Aclidinium 400 µg 40 Plasma concentration on Days 1 and 3 (pg / mL) Young patients (n=12), Day 1 Elderly patients (n=12), Day 1 Young patients (n=12), Day 3 Elderly patients (n=12), Day Limit of quantification Time (hours) Young patients (n=12), Day 1 Elderly patients (n=12), Day Limit of quantification Time (hours) Young patients (n=12), Day 3 Elderly patients (n=12), Day Young: aged 40–59 years Elderly: aged  70 years Aclidinio : profilo di PK simile in: giovani/anziani dopo dose singola/allo steady state Farmacocinetica lineare non dipendente dal tempo

31 Eklira ® Genuair ®, Spiriva ®, Spiriva ® Respimat ®, Seebri ® Breezhaler ®, Riassunti delle caratteristiche del prodotto Biodisponibilità (% dose  g) F. Immodificato in urine (% dose  g) Aclidinio: Nessun aggiustamento Tiotropio: Livelli plasmatici biod x 2 in moderata-grave Moderata-grave: da impiegare se vantaggi superano i rischi Glicopirronio:Livelli plasmatici biod x 1,4 lieve-moderata; x 2,2 grave-terminale I.R Grave o terminale: da impiegare se vantaggi superano i rischi LAMA: Biodisponibilità e Safety Renale

32 Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331: ; Gavalda A, Ramos I, Carcasona C et al. Pulm Pharmacol Ther Jun 10. Eklira Genuair, Spiriva, Spiriva Respimat, Seebri Breezhaler, Riassunti delle caratteristiche del prodotto Tachicardia Secchezza fauci LAMA: Tollerabilità

33 GRAZIE A VOI DELL’ATTENZIONE

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36 Dal paziente Sintomatico al Riacutizzatore: Broncodilatatori / Corticosteridi inalatori

37 Riacutizzazioni/anno > mMRC 0-1 CAT < 10 GOLD 4 mMRC > 2 CAT > 10 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 SAMA prn o SABA prn LABA o LAMA ICS + LABA o LAMA A B D C ICS + LABA e/o LAMA Sintomi Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: Trattamento farmacologico della BPCO stabile Prima scelta © 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

38 Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: opzioni terapeutiche: terapia combinata © 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Il trattamento regolare con steroidi inalatori combinati con broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione è più efficace dei singoli componenti nel migliorare la funzionalità respiratoria e la qualità di vita, e nel ridurre la frequenza di riacutizzazioni in pazienti con BPCO moderato-grave

39 ICS/LABA e funzione polmonare Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21: FEV 1 medio (% del valore al basale) 8 BUD/FORFormoterolo Tempo dalla randomizzazione (mesi) BudesonidePlacebo p<0,001 BUD/FOR vs placebo e budesonide; p<0,001 formoterolo vs placebo; p<0,05 budesonide vs placebo L’associazione ICS/LABA migliora la funzione polmonare in pazienti con BPCO grave

40 ICS/LABA in COPD: i dati degli studi clinici randomizzati controllati **p<0.01 vs placebo p=0.033 Bud/Form vs budesonide p=0.003 Bud/Form vs formoterolo Budesonide/ Formoterolo Budesonide Formoterolo –35 –30 –25 –20 –15 –10 –5–5 0 5 –28.5% ** –7.5% +1.5% Hazard rate del tempo alla prima grave riacutizzazione vs placebo (%) Calverley et al., Eur Resp J Flu+Sal Fluticasone Salmeterol 0.97 *** Placebo ** 1.04 ** Numero medio/ paziente/anno Calverley et al., Lancet 2003 ICS/LABA riducono riducono le riacutizzazioni in pazienti con BPCO grave con frequenti riacutizzazioni

41 Studio PATHOS: Studio Real Life Providing Answers To Healthcare by Observational Studies E’ uno studio di “real life” condotto su un’ampia popolazione di pazienti con BPCO Lo studio si prefigge lo scopo di valutare l’efficacia delle combinazioni BUD/FORM e FLU/SAL nel ridurre le riacutizzazioni in pazienti BPCO Lo studio “real life” consente di studiare pazienti eterogenei per caratteristiche cliniche incluso la presenza di comorbidità che spesso vengono esclusi dagli studi randomizzati controllati Lo studio si basa su un rigoroso metodo statistiche che ha consentito di rendere confrontabili le due popolazioni di pazienti con BPCO studiate (2700 pazienti circa per gruppo: ovvero il gruppo in trattamento con BUD/FORM e gruppo FLU/SAL). Larsson et al. J Int Med 2013

42 RR = 0.74 (CI: 0.69, 0.79) p< ,6% Confronto tra associazione Budesonide/Formoterolo vs Fluticasone/Salmeterolo in studio Real Life Larsson et al. J Int Med 2013 Tasso di riacutizzazioni

43 Il trattamento regolare combinato con steroidi inalatori broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione aumenta il rischio di polmonite ©2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: opzioni terapeutiche: terapia combinata

44 Rischio di polmonite per la combinazione Budesonide/Formoterolo vs Fluticasone/salmeterolo in studio Real Life Janson et al. BMJ 2013

45 Nannini et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD ICS e Polmoniti Fluticasone/Salmeterolo vs Budesonide/Formoterolo Analisi Cochrane Study/ subgroup Combination n/N LABA n/N Odds ratio M-H, Random, 95% CI FLU/SAL Mahler 20022/1650/ (0.23, ) SCO /5184/ (0.09, 2.81) Hanania 20030/1781/ (0.01, 8.15) TRISTAN7/3589/ (0.30, 2.18) O’Donnell 20060/620/59Not estimable Kardos /5077/ (1.39, 7.67) TORCH303/ / (1.31, 1.93) Ferguson /39415/ (1.04, 3.75) Anzueto /39410/ (1.32, 5.84) Subtotal (95% CI) (1.25, 2.45) Total events: 392 (Combination), 251 (LABA) Heterogeneity: Tau 2 = 0.06; Chi 2 = 10.03, df = 7 (P=0.19); I 2 =30% Test for overall effect: Z = 3.23 (P = 0.001) BUD/FORM Calverley 20038/2547/ (0.41, 3.23) Tashkin /5585/ (0.34, 3.01) Rennard /98817/ (0.61, 1.96) Subtotal (95% CI) (0.69, 1.73) Total events: 55 (Combination), 29 (LABA) Heterogeneity: Tau 2 = 0.00; Chi 2 = 0.03, df = 2 (P=0.99); I 2 = 0% Test for overall effect: Z = 0.37 (P = 0.71) Total (95% CI) [ 1.20, 2.01 ] Total events: 447 (Combination), 280 (LABA) Heterogeneity: Tau 2 = 0.04; Chi 2 = 12.84, df = 10 (P=0.23); I 2 = 22% Test for overall effect: Z = 3.32 (P = ) Test for subgroup differences: Chi 2 = 2.62, df = 1 (P=0.11), I 2 = 62% Favours combination Favours LABA

46 FEBBRAIO 2015: Aggiornamento scheda tecnica budesonide/formoterolo Symbicort RCP, FEB 2015

47 Miller-Larsson et al. AJRCCM (2000). 162: 1455 *delivered dose **metered dose Microgram ml water Time Budesonide* min Fluticasone** >8 h Dalby et al. Respir Res 2009; 10:104 Potential 5-fold difference in sputum concentration 4-6h after dosing A) Cumulative expectorated sputum (g) B) Expectorated ICS in sputum (% estimated lung deposited dose) Lipofilicità: BUD < FLU Differenze tra BUD e FLU che possono spiegare la diversa insorgenza di polmoniti BUD è assorbita più rapidamente nel tessuto delle vie aeree mente FLU rimane più a lungo a livello del lume delle vie aeree

48 L’aggiunta a un trattamento regolare con steroidi inalatori + broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione di un anticolinergico (tiotropio) sembra portare ulteriori benefici ©2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO: opzioni terapeutiche: terapia combinata

49 Riacutizzazioni gravi con uso orale di steroidi, visite in pronto soccorso e ospedalizzazioni. Poison regression. PBO = placebo; TIO = tiotropium Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; Studio 3 mesi di Bud/form + TIO vs TIO in BPCO Effetto sulle riacutizzazioni


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