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GESTIONE TERAPEUTICA DELLASMA BRONCHIALE: LINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTO Giuseppe U. Di Maria U.O. di Malattie dell'Apparato Respiratorio Università

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Presentazione sul tema: "GESTIONE TERAPEUTICA DELLASMA BRONCHIALE: LINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTO Giuseppe U. Di Maria U.O. di Malattie dell'Apparato Respiratorio Università"— Transcript della presentazione:

1 GESTIONE TERAPEUTICA DELLASMA BRONCHIALE: LINEE GUIDA E STRATEGIE A CONFRONTO Giuseppe U. Di Maria U.O. di Malattie dell'Apparato Respiratorio Università di Catania

2 Prevalence of clinical asthma worldwide

3 Cambiamento di paradigma dellasma negli ultimi due decenni

4 Effetti antinfiammatori della combinazione Salmeterolo- Fluticasone importanti nel controllo delle riacutizzazioni di asma Combination SALMETEROL FLUTICASONE

5 Interazioni tra corticosteroidi e LABA vantaggiose per il trattamento dellasma Corticosteroid LABA

6 Corticosteroids Increase Respiratory Mucosal 2 -receptors Baseline BDP 100mcg for 3 days 2 -receptor/actin ratio p<0.04 Baraniuk et al AJRCCM 155: (1997)

7 Effects of CS on -receptor function: Increase in adenyl cyclase due to coupling of - receptor to G protein Increase in adenyl cyclase due to coupling of - receptor to G protein Upregulation and new synthesis og previously downregulated -receptor Upregulation and new synthesis og previously downregulated -receptor Effects of -agonists on CS receptor function: Increased intracellular levels of cAMP Increased intracellular levels of cAMP Activation of CS receptors and nuclear CS response elements Activation of CS receptors and nuclear CS response elements Putative salutary effects of interactions between corticosteroids and b agonists

8 Salmeterol Increases the Translocation of the Cytosolic Glucocorticoid Receptor ControlSalmeterol FP Salmeterol + FP Cytosol Nucleus Adapted from Eickelberg et al, J Biol Chem; 1998; 274:

9 Effect size and pooled results for morning PEF in studies comparing LABAs with placebo in asthma Walters, J.A. et al. (2005) Respir Med 99: 384–395

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12 Timori dei pazienti sulluso dei farmaci antiasmatici McIvor AR. et al. Can Fam Phys 2007

13 Asma bronchiale: problemi attuali Nonostante la larga diffusione delle Linee Guida, il controllo dellasma è ancora insoddisfacente Studio AIRE, Studio ECRHS, 2003 Studio INSPIRE, 2006 Motivi Motivi Scarsa implementazione delle Linee Guida Mancanza di aderenza e di educazione Mancanza di ottimizzazione delle strategie terapeutiche

14 Come migliorare la gestione dellasma Migliorare la valutazione dellottenuto controllo Controllo dei sintomi quotidiani e delle riacutizzazioni Strumenti appropriati, standardizzati e validati Usare le strategie migliori per raggiungere e mantenere il controllo Con i farmaci attualmente a disposizione (in particolare, beta 2 -agonisti e CSI) Adeguare il livello di trattamento (sia regolare che al bisogno) con piani di autogestione quale paziente ? Migliorare la comunicazione e la partnership Educazione aderenza efficacia

15 Asma bronchiale: come migliorare il controllo Migliore valutazione del livello di controllo I farmaci attualmente disponibili sono efficaci In studi clinici controllati: fino all80% di buon controllo (Bateman et al, AJRCCM 2004) Non disponibili a breve nuove categorie di farmaci (tranne gli anticorpi anti-IgE) Migliorare le strategie terapeutiche Migliorare leducazione e la partnership Miglioramento delladerenza Miglioramento dellautogestione

16 Programma di gestione dellasma Programma di gestione dellasma OBIETTIVI DELLA GESTIONE A LUNGO TERMINE controllo dei sintomi Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire gli attacchi e gli episodi di riacutizzazione Mantenere la funzione respiratoria il più vicina possibile ai livelli normali Mantenere i normali livelli di attività, inclusa lattività fisica Evitare gli effetti collaterali dei farmaci dellasma Prevenire linsorgenza di ostruzione irreversibile del flusso aereo Prevenire la morte per asma da LIBRA,

17 Lobiettivo principale del trattamento è ottenere il controllo dellasma Tale indice composito include tutte le principali misure cliniche e funzionali, ed è realisticamente raggiungibile in una alta percentuale di pazienti Il solo controllo delle riacutizzazioni, senza tener conto dei sintomi quotidiani e del livello di funzione polmonare, non è sufficiente La rivalutazione periodica dellottenuto controllo permette di adeguare la terapia sia in step-up che in step-down Programma di Trattamento dellAsma in 6 parti Controllo dellAsma LIBRA – Linee Guida Italiane Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007 Progetto mondiale ASMA

18 Definizione di controllo dellasma Se in ogni settimana nellultimo mese, tutti i seguenti aspetti sono contemporaneamente soddisfatti: Se in ogni settimana nellultimo mese, tutti i seguenti aspetti sono contemporaneamente soddisfatti: Sintomi giornalieri (qualsiasi):2 o meno/sett. Sintomi giornalieri (qualsiasi):2 o meno/sett. Attività limitate dallasma:Nessuna Attività limitate dallasma:Nessuna Risvegli notturni per asma:Nessuno Risvegli notturni per asma:Nessuno Uso di farmaco al bisogno :2 o meno/sett. Uso di farmaco al bisogno :2 o meno/sett. FEV1 (o PEF):> 80% pred o pb FEV1 (o PEF):> 80% pred o pb Riacutizzazioni: 1 o meno/anno Riacutizzazioni: 1 o meno/anno Progetto mondiale ASMA Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007

19 Livello Controllato Non controllato Parzialmente controllato Riacutizzazione Azione Continua o step-down Step-up Valutare lo step-up in base a considerazioni di costo-efficacia Trattare riacutizzazione e considerare lo step-up Stabilire piani per il trattamento a lungo termine dellasma nelladulto Progetto mondiale ASMA Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007

20 La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi medio-basse + un beta2-agonista a lunga durata dazione si è dimostrata più efficace rispetto alle altre opzioni su vari indicatori di controllo dellasma (sintomi, funzione polmonare, riacutizzazioni) e sulla possibilità di ottenere il buon controllo (A) La dose di corticosteroidi inalatori può essere aumentata a livelli medio-alti per raggiungere il controllo (B) Progetto mondiale ASMA Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2008 LIBRA – Linee Guida Italiane Asma moderato-grave: Adulti

21 Tutti i pazienti, indipendentemente dal grado di controllo dellasma, vanno incontro a periodi di peggioramento* Non controllati (1732) Controllo sub-ottimale (714) Controllo ottimale (965) 0 Numero di peggioramenti/paz./anno Partridge MR et al, BMC Pulmonary Medicine 2006, 6:13 *Peggioramenti = occasioni in cui i sintomi dellasma diventano fastidiosi, limitanti o peggio

22 Asma bronchiale: la strategia tradizionale Trattamento regolare con i farmaci per il controllo Corticosteroidi inalatori + beta 2 -agonisti a linga durata dazione e/o antileucotrieni Risoluzione dei sintomi aggiuntivi con luso di beta 2 -agonisti a rapida azione Insufficiente controllo step-up Buon controllo raggiungibile e mantenibile a lungo in una alta percentuale di pazienti con asma di varia gravità Associato a miglioramento della qualità della vita e a modificazioni delle alterazioni fisiopatologiche Con dosi elevate di CSI, potenziali effetti collaterali a lungo termine

23 Strategie farmacologiche nellasma Corticosteroidi inalatori e beta 2 -agonisti a lunga durata dazione oCardine della terapia antiasmatica oRuolo addizionale di altri farmaci (o in specifici sottogruppi) o Controllo dei sintomi e delle alterazioni fisiopatologiche di base Strategie possibili o Terapia regolare + beta 2 a rapida azione al bisogno o Terapia intermittente o Terapia adattabile (mantenimento e bisogno)

24 Sub-optimal asthma control: prevalence, detection and consequences in primary practice. By K. R. Chapman et al. Objectives: To obtain an unbiased assessment of asthma control and assess its impact in primary care. Methods: Primary practitioners used a one page control questionnaire in 50 consecutive asthma patients. Results: Of 10,428 patients assessed by 354 physicians, 59% were uncontrolled, 19% well-controlled and 23% totally controlled. Physicians were more likely to report plans to alter the regimens of uncontrolled patients than controlled patients (1.29 versus 0.20 medication changes per patient, p < 0.01) doing so in a fashion consistent with guideline recommendations. Of uncontrolled patients, 59% required one or more urgent care or specialist visits versus 26% of well-controlled and 15% of totally controlled patients. Conclusions: The majority of asthma patients treated in primary practice are uncontrolled. Lack of control can be recognized by physicians who are likely to consider appropriate changes to therapy. A lack of short term symptom control of asthma is associated with excess health care utilization.

25 GOAL Gaining Optimal Asthma ControL

26 Sintomi minimi o assenti, inclusi i sintomi notturni Sintomi minimi o assenti, inclusi i sintomi notturni Minimi (poco frequenti) episodi o attacchi di asma Minimi (poco frequenti) episodi o attacchi di asma Nessuna visita di emergenza Nessuna visita di emergenza Minimo utilizzo di ß 2 -agonisti al bisogno Minimo utilizzo di ß 2 -agonisti al bisogno Nessuna limitazione di attività, incluso lesercizio fisico Nessuna limitazione di attività, incluso lesercizio fisico Variabilità del PEF 20% Variabilità del PEF 20% Funzione polmonare normale (o quasi) Funzione polmonare normale (o quasi) Minimi (o nessuno) eventi avversi dovuti ai farmaci Minimi (o nessuno) eventi avversi dovuti ai farmaci LINEE GUIDA GINA/NIH Obiettivi della gestione dellasma

27 Il Buon Controllo dellasma è raggiungibile in una elevata percentuale di soggetti 0 % di pazienti BEN CONTROLLATI nella Fase I Salm/FP 500 Salm/FP 250 FP 500 FP 250 Salm/FP 100FP 100 Steroido- naïve (S1)Basse dosi CSI (S2)Moderate dosi CSI (S3) Bateman et al, GOAL Study, AJRCCM

28 Il controllo totale dellasma migliora con il trattamento prolungato Settimane Salm/FP Fluticasone % di pazienti controllati ogni settimana = Total Control Asthma Weeks Bateman et al, GOAL Study, AJRCCM 2004

29 Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia con corticosteroidi inalatori, da soli o in associazione con i LABA, può essere incrementata (almeno di 4 volte per i CSI) per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di corticosteroidi inalatori per la terapia di base (A), anche se leffetto sul controllo dellasma non è stato dimostrato Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia con corticosteroidi inalatori, da soli o in associazione con i LABA, può essere incrementata (almeno di 4 volte per i CSI) per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di corticosteroidi inalatori per la terapia di base (A), anche se leffetto sul controllo dellasma non è stato dimostrato La terapia di combinazione con basse dosi di corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a lunga durata dazione può essere utilizzata in questi pazienti in fase di step-down, anche in monosomministrazione giornaliera (B) La terapia di combinazione con basse dosi di corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a lunga durata dazione può essere utilizzata in questi pazienti in fase di step-down, anche in monosomministrazione giornaliera (B) Step-up e step-down LIBRA – Linee Guida Italiane Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007 Progetto mondiale ASMA

30 Problems associated with the selection of outcome parameters Post-exercise FEV 1 (%) p < Pedersen & Hansen, JACI 1995 Daily budesonide dose ( g) PEF (L/min)

31 Clinical and systemic effects and therapeutic ratio of inhaled corticosteroids Response (arbitrary units) Dose of drug (arbitrary units) a b c d

32 Misure di esito e controllo dellasma …Nella pratica clinica giornaliera tendiamo a comprendere e soddisfare le esigenze e le aspettative dei pazienti, che rappresentano pertanto lobiettivo principale del nostro processo decisionale. Per lasma è giunto il momento per sviluppare e validare un mezzo semplice che sia in grado di cogliere questi importanti esiti del nostro intervento terapeutico. [Modificata da: Thomas M., Thorax 2001; 56: ]

33 ASMA CONTROL TEST ASMA CONTROL TEST Risultati Delle 22 domande 5 sono risultate essere maggiormente predittive del controllo dellasma. Le domande identificate erano le seguenti: – Mancanza di respiro – Percezione del controllo da parte del paziente – Uso di farmaci al bisogno – Limitazioni delle attività – Sintomi notturni di asma Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004

34 ASMA CONTROL TEST Che cosè lAsma Control Test L ACT è un questionario: Di facile e rapida somministrazione Di facile interpretazione Di facile uso per il paziente Di facile utilizzo nella pratica clinica sia per il MMG che per lo specialista Responsivo ai cambiamenti dello stato clinico

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37 Relazione tra punteggio dellACT e Controllo dellasma Punteggio Asma Control Test Livello di Controllo Azioni per il paziente 19Non ControllatoRivolgersi al proprio medico 20-24Buon Controllato Rivolgersi al proprio medico perché cè la possibilità di migliorare ulteriormente il controllo (raggiungere il controllo totale) 25Controllo TotaleContinuare il trattamento e rivolgersi al medico per le visite di controllo Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004

38 ASMA CONTROL TEST ASMA CONTROL TEST Buona associazione tra le 5 domande dellACT con la valutazione di controllo dellasma dello specialista, del VEMS % del teorico e della necessità di modificare la terapia Limitazione delle attività Mancanza di respiro Risvegli notturni Utilizzo di farmaci al bisogno Percezione di Controllo del paziente Valutazione di controllo dello specialista F=34.5, P< Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004 VEMS % del Teorico F=4.3, P< Necessità di cambiare terapia F=40.3, P< Outcomes Risultati DOMANDE ACT Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004

39 ASMA CONTROL TEST Conclusione : Validazione Asma Control Test LAsma Control Test è sensibile e correla significativamente : la valutazione di controllo dellasma effettuata dallo specialista le variazioni del VEMS % teorico la necessità di cambiare trattamento LAsma Control Test correla in maniera clinicamente significativa i cambiamenti del controllo dellasma Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004

40 Aspetti chiave: FF è un entità chimica differente da fluticasone propionato o mometasone furoato FF: una nuova molecola F O O O F HO F Fluticasone furoato Fluticasone propionato O O O F HO CO O 17 Mometasone furoato HO CH 2 CI O O O O O CI SCH 2 F COCH 2 CH 3

41 FF: potenziata affinità glucocorticoide Valotis A and Högger P. EAACI 2006 Fluticasone furoato Mometasone furoato Fluticasone propionato Beclometa sone-17- mono propionato Ciclesonide Budesonide Desa metasone Affinità Recettoriale Relativa (RRA)

42 FF è altamente selettivo per i recettori glucocorticoidi rispetto ai mineralcorticoidi ed ai recettori per il b- progesterone Selettività di tutti I compostiper I recettori androgeni >1700 e per I recettori estrogeni >22,000 Salter M et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007;doi: /ajplung Fluticasone propionato Fluticasone furoato Selettività per I recettori steroidei ormonali umani Mometasone furoato Ciclesonide principio attivo Budesonide Alta selettività Selettività per i GR Bassa selettività 800/1 1/1 Recettori mineralcorticoidi Progesterone recettore-b

43 FF: alta selettività per i recettori glucocorticoidi >30,000>40,000>300,000>20,000Estrogeni -β >30,000>40,000>300,000>20,000>300,000Estrogeni-α >7,000>20,000 >300,000Androgeni Progesterone-b Mineralcorticoidi 11111Glucocorticoidi CiclesonideBudesonide Mometasone furoato Fluticasone propionate Fluticasone furoato Recettore per gli Steroidi Dati normalizzati alla concentrazione che produce un effetto del 50% sul recettore Salter M et al. Manuscript in preparation Salter M et al. EAACI 2006 Salter M et al. ACAAI 2006 >300,000

44 FF: ritenzione tissutale in cellule polmonari umane GSK, data on file Fluticasone propionato ( M) Fluticasone furoato ( M) 4 ore 30 ore La lunga permanenza determina una lunga durata dazione

45 FF possiede una bassa biodisponibilità Bryson HM et al. Drugs 1992;43:760 Daley-Yates PT et al. Br J Clin Pharmacol 2001;51:103–105 Daley-Yates PT et al. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:265–268 Allen A. et al Clin Ther 2007;

46 Caratteristiche di confronto Rispetto agli attuali INS: – FF ha la più grande affinità per i recettori glucocorticoidi – FF ha la più grande selettività – FF permane a lungo nel tessuto polmonare ( lunga durata) – FF ha una bassa biodisponibilità orale FF possiede caratteristiche antiinfiammatorie migliori di fluticasone propionato e mometasone furoato

47 Asthma deaths in the United States, 1979–2004

48 LIVELLI DI CONTROLLO DELLASMA CARATTERISTICHECONTROLLATO PARZIALMENTE CONTROLLATO NON CONTROLLATO Sintomi giornalieriNessuno (<2/settimana)>2/settimana 3 o più aspetti presenti nellasma parzialmente controllato Limitazione delle attivitàNessunaQualche Sintomi notturni / risvegli NessunoQualche Necessità di farmaco al bisogno Nessuna (<2/settimana)>2/settimana Funzione polmonare (PEF o FEV 1 ) § Normale <80% del predetto o del personal best (se noto) EsacerbazioniNessuna1 o più per anno * 1 in qualsiasi settimana $ * Qualsiasi esacerbazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato $ Per definizione, 1 esacerbazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende lintera settimana non controllata § La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni Il controllo dellasma Progetto mondiale ASMA Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2007


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