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MIELOMA MULTIPLO Patologia neoplastica della plasmacellula accumulo Proliferazione incontrollata espansione M-GUS Mieloma smoldering Mieloma indolente.

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Presentazione sul tema: "MIELOMA MULTIPLO Patologia neoplastica della plasmacellula accumulo Proliferazione incontrollata espansione M-GUS Mieloma smoldering Mieloma indolente."— Transcript della presentazione:

1 MIELOMA MULTIPLO Patologia neoplastica della plasmacellula accumulo Proliferazione incontrollata espansione M-GUS Mieloma smoldering Mieloma indolente Mieloma Multiplo Leucemia plasmacellulare Asintomatico Sintomi paraproteina espansione in sede osteomidollare paraproteina

2 MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA 1.Epidemiologia e cenni eziologici Patogenesi Aspetti clinici Difetti citogenetici Interazioni con il microambiente osteo-midollare TERAPIE BIOLOGICHE Diagnosi Stadiazione Prognosi Stratificazione In diversi gruppi di rischio Terapia mirata Cellula dorigine

3 EPIDEMIOLOGIA MIELOMA Malattia età dipendente Incidenza in crescita Stimolo antigenico legato allambiente Diagnosi più accurata Pesticidi (?) Inquinamento (?) I dati epidemiologi mostrano a)incidenza in aumento b)>50% dei casi ha > 70 anni

4 EZIOLOGIA DEL MIELOMA Radiazioni ionizzanti Incidenza X 5 nei sopravvissuti di Hiroshima con latenza di 20 anni Incidenza aumentata nei soggetti esposti a basse dosi (radiologi, X-grafie, industria nucleare) Ambiente Nickel, derivati del petrolio ed altri idrocarburi aromatici, solventi, pesticidi, Associazione debole Fattori genetici Incidenza in Afro-americani >2X rispetto ad americani Differenza non spiegable da fattori socio-economici Aumento dellincidenza nei fratelli in alcune famiglie con 2 soggetti affetti Agenti infettivi Stimolazione antigenica o Mediante citochine Infezione cellule stroma (dendritiche) Midollare da virus HHV8 (??)

5 MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA Epidemiologia e cenni eziologici 2. Patogenesi Aspetti clinici Difetti citogenetici Interazioni con il microambiente osteo-midollare TERAPIE BIOLOGICHE Diagnosi Stadiazione Prognosi Stratificazione In diversi gruppi di rischio Terapia mirata Cellula dorigine

6 ANTIGENE CELLULA STAMINALE LINFOIDE PRECURSORI T-LINFOIDI PRECURSORI B-LINFOIDI Cellula pre-BCellula naive Midollo sangue periferico linfonodo Cellula mantellare Centroblasto Blasto follicolare centrocicto Linfocito z. marginale plasmacellula Sede infezione Midollo Schema della differenziazione B-linfocitaria Ricombinazione Ig porzioni VDJ PRECURSORI B-LINFOIDI sIg

7 MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA Epidemiologia e cenni eziologici Patogenesi Aspetti clinici Difetti citogenetici Interazioni con il microambiente osteo-midollare TERAPIE BIOLOGICHE Diagnosi Stadiazione Prognosi Stratificazione In diversi gruppi di rischio Terapia mirata Cellula dorigine

8 Pre-B cell VDJ rearrangement Naive -B cell Lymph node Germinal centre Pre-plasma cell plasma cell Switch recombination Receptor editing t(4;14) FGFR3/MMSET t(11;14) cyclin D1 t(6;14) cyclin D3 Somatic hypermutation t(11;14) Cyclin D1 t(14;16) c-maf ORIGIN OF MYELOMA: DEVELOPMENT OF TRANSLOCATIONS IN THE Ig LOCI Bone marrow

9 Cytogenetic profile of MM other 14q32 Non 14q32 t(11;14) Cyclin D1 t(4;14) / MMSET t(14;16)/C-MAF t(6;14)/Cyclin D3 t(14;20)/MAFB Frequency of 14q32 translocations 14q32/Ig translocations in 40-70% of the cases investigated by FISH (M-GUS

10 Associazione e svluppo di lesioni citogenetiche nel mieloma Progenitore plasmacellula nel centro germinativo t(14q32) negativo 25% t(14q32) presente 75% Non iperdiploidi 13q- frequente 11q- frequente 13q- frequente 11q- frequente Iperdiploidi del(13) infrequente del(13) infrequente Disregolazione delle CICLINE D1, D2 e D3 Metilazione Oncosoppressori (p16) N, K-RAS C-myc

11 Fasi della patogenesi molecolare del mieloma Centro germinativo Traslocazioni primarie 14q32 – delezione 13q / delezione 11q / Instabilità del cariotipo - Mutazioni attivanti RAS; FGDR3, p53, M-GUS smoldering mieloma Leucemia plasmacellulare Traslocazioni secondarie (c-MYC, altre) iperdiploidia

12 MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA Epidemiologia e cenni eziologici Patogenesi Aspetti clinici Difetti citogenetici Interazioni con il microambiente osteo-midollare TERAPIE BIOLOGICHE Diagnosi Stadiazione Prognosi Stratificazione In diversi gruppi di rischio Terapia mirata Cellula dorigine

13 La grandezza dei cerchi riflette la attività delle cellule corrispondenti MIP-1: macrophage inflammatory protein RANKL: receptor activator of nuclear factor-kB ligand Plasmacellula normalePlasmacellula mielomatosa

14 MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA Epidemiologia e cenni eziologici Patogenesi Aspetti clinici Difetti citogenetici Interazioni con il microambiente osteo-midollare TERAPIE BIOLOGICHE Diagnosi Stadiazione Prognosi Stratificazione In diversi gruppi di rischio Terapia mirata Cellula dorigine

15 Mieloma multiplo il sospetto sintomatologia dolorosa ossea riscontro occasionale di una -patia monoclonale infezioni ricorrenti anemia insufficienza renale sindrome ipercalcemica manifestazioni neurologiche Hematol VR GP

16 Mieloma multiplo interessamento dello scheletro ~70% dei pazienti alla diagnosi rachide, coste, bacino, cranio, ossa lunghe osteoporosi, osteolisi, schiacciamento (vertebre) sintomatologia iniziale pseudoreumatica talora dolore acuto (coste, rachide: fratture, schiacciamento) dopo sforzo fisico modesto Hematol VR GP

17 Mieloma multiplo il sospetto sintomatologia dolorosa ossea riscontro occasionale di una -patia monoclonale infezioni ricorrenti Anemia IRC sindrome ipercalcemica manifestazioni neurologiche Hematol VR GP

18 Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia monoclonale profilo elettroforetico sierico normale profilo elettroforetico sierico con picco a banda larga (policlonale) profilo elettroforetico sierico con picco a banda stretta in zona o (componente M) Hematol VR GP

19 Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia monoclonale profilo elettroforetico sierico normale In presenza di profilo elettroforetico sierico con netta riduzione delle gamma Sempre pensare a MM micromolecolare !! profilo elettroforetico sierico con picco a banda stretta in zona o (componente M) Hematol VR GP

20 Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia monoclonale Attenzione! il sospetto di mieloma è assai fondato se la banda elettroforetica (picco) è rilevante con com- ponente M >30 g/L la diagnosi di mieloma è improbabile se la banda elettroforetica (picco) è piccola con componente M <10 g/L (probabile MGUS) Hematol VR GP

21 Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia monoclonale Attenzione! il sospetto di mieloma è assai fondato se la banda elettroforetica (picco) è rilevante con com- ponente M >30 g/L la diagnosi di mieloma è improbabile se la banda elettroforetica (picco) è piccola con componente M <10 g/L (probabile MGUS) Hematol VR GP

22 Mieloma multiplo interessamento dello scheletro Hematol VR GP

23 Mieloma multiplo interessamento dello scheletro Hematol VR GP

24 M-GUS MM 22% linfoma MM solitario amiloidosi LLC Waldenstrom FREQUENZA DEL MIELOMA IN >1000 PAZIENTI CON PICCO MONOCLONALE Cirrosi epatica Connettiviti Infezioni croniche Neoplasie Associate a polineuropatia Crioglobulinemia Senza causa apparente

25 FREQUENZA DEL SOTTOTIPO IG NEL MIELOMA Elettroforesi proteine seriche su urinarie con immunofisazione Tipizzaione immunologica PC midollari con anti sieri k/λ G, A, D Casi selezionati Tutti i casi

26 Mieloma multiplo: striscio di sangue periferico che mostra una marcata formazione di rouleaux di globuli rossi e una colorazione di fondo incrementata. Midollo osseo con evidente eccesso di plasmacellule

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28 Mieloma multiplo: plasmacellule fiammeggianti nel midollo con componente monoclonale sierica IgA. Sono evidenti grandi plasmacellule con piccoli nuclei talvolta picnotici e un citoplasma aumentato con fibrille, che mostra anche fiammeggiamento della rima cellulare (nel riquadro). Anche se il fenomeno del fiammeggiamento avviene più frequentemente nella produzione di IgA può essere anche provato nelle componenti monoclonali di altre classi. Mieloma multiplo: aspirato midollare che mostra plasmacellule anomale con molti grandi vacuoli citoplasmatici (cellule di Mott o cellule morulari). Ogni vacuolo rappresenta un accumulo di immunoglobuline.

29 Plasmacellule marcate con atc monoclonale anti catene leggere

30 Valutazione diagnostica di una gammopatia monoclonale rinvenuta accidentalmente in paziente asintomatoco Criteri maggiori Criteri minori MIELOMA M-GUS >30% PC nel BM >3-3,5 gr IgG monoclonali >1,5-2 gr IgA monoclonali >1 gr 24 ore catene leggere libere urinarie Plasmocitoma (biopsia tissutale) PC nel BM 10-30% Picco monoclonale di entità ridotta rispetto a criteri maggiori Lesione litica ossea Soppressione Ig normali (IgG<600 o IgA<100 o IgM <50 Picco <10% CM< mg/dL IgG < 3000 mg/dl IgA <1,5 gr/dl B-J < 1 gr / 24 ore PC BM < 10% No lesioni ossee No sintomi Mieloma smoldering No lesioni litiche No sintomi PC BM 10% CM > mg/dL No amyloidosis Calcuim elevated Renal insufficiency Anemia Bone lesions CRAB criteria for symptomatic MM Treatment required

31 PRINCIPALI DIFFERENZE TRA M-GUS, MIELOMA SMOLDERING E MM Componente M IgG IgA catene k/λ urine <3gr/dl < 1gr/dl <1 gr/24 h >3 gr/dl, stabile >1 e < 2gr/dl > 1gr/24 h > 3 gr/dl > 2 gr/dl > 1gr/24 h PC nel midollo<10%10-20%>20% Lesioni osse RxnessunaNo lesioni liticheLesioni litiche o osteoporosi Lesioni ossee RMNo lesioni focaliPossono essercipresenti Β2 microglobulinanormale Normale o elevata PC labelling index<1% Può essere >1% IRC, Ca++, Hb, dolore osseo, assenti presenti M-GUS M. SMOLDERINGMM

32 GENESI DEI SINTOMI NEL MIELOMA MIDOLLO IPERVISCOSITA COAGULOPATIA IMMUNDEFICIT PARAPROTEINA RENE DA MIELOMA (cast nephropathy) NEFRITE INTERSTIZIALE Deposizione catene leggere intratubulare amiloide 25% nel MM IgA <10% nel MM IgG 3 Plts, deficit VIII; Deficit Prot C,S polineuropatia Soppressione Ig immunità cellulare Cefalea, vertigini, parestesie Sonnolenza, offuscamento visus Sanguinamento, scompenso cardiaco Trombofilia emorragie infezioni

33 GENESI DEI SINTOMI NEL MIELOMA MIDOLLO SOPPRESSIONE EMOPOIESI ANEMIALEUCOPENIA PIASTRINOPENIA Invasione BM DANNO RENALE Riassorbimento osseo SINDROME IPERCALCEMICA LESIONI OSSEE PROLIFERAZIONE PLASMOCITARIA CROLLI VERTEBRALI Localizzazioni Extra-midollari Plasmocitoma extra-midollare Invasione canale midollare paresi Danno neurologico Danno neurologico radicolopatia dolore

34 Sintomi Dolore osseo Lesioni litiche Fratture patologiche Anemia / Cachessia, Difetti pst e coagulazione Ipercalcemia e/o rene da mieloma Ipercalcemia, Insufficienza renale Calo Ig normali, riduzione CD4 Astenia emorragie Sintomi SNC Poliuria/oliguria/anuria Nausea e vomito Infezioni Paraplegia Compressione midollo spinale Iperviscosità o ipercalcemia Sintomi SNP Compressione nervi, amiloidosi, P olineuropathy, sensitive O steosclerosy E ndocrinopatia M component S kin changes Genesi POEMS syndrome (cytokines: IL2, TNF, IL6)

35 VALUTAZIONE DIAGNOSTICA NEL MIELOMA Presenza e caratterizzazione della paraproteina Elettroforesi proteine seriche con immunofissazione Dosaggio IgG IgA ed IgM Proetinuria nelle 24 ore ricerca proteina di Bence Jones immunofissazione Valutazione RX scheletro Esami ematici emocromo Funzionalità renale ed epatica PCR- β2M, LDH, urati, calcemia Aspirato midollare % PC, Citogenetica Altri studi Biopsia grasso periombelicale Determinazione viscosità plasmatica

36 Ca++ poliuria vomito disidratazione Riduzione filtrato glomerulare acidosi tubulare renale natriuresi immobilizzazione del paziente eccessivo riassorbimento del calcio Alterazione eccitabilità neuromuscolare Nausea, anoressia, vomito dolori addominali crampiformi stipsi, fino allileo dinamico debolezza muscolare profonda Apatia, sonnolenza, sino al coma Sintomi da disidratazione Loc ossee Neopl sec PTH-simili URGENZA NEL MIELOMA: LA SINDROME IPERCALCEMICA

37 Ca++ poliuria vomito Disidratazione Riduzione filtrato glomerulare acidosi tubulare renale natriuresi Localizzazioni ossee Neopl sec PTH-simili INTERVENTI TERAPEUTICI Steroidi se mieloma (desametazone fino a 0,5 mg/kg) Chemioterapia se forma sensibile Idratazione: ad es 500 cc fisiologica e poi 2-3 litri nelle 24 ore Ripresa diuresi Ripresa diuresi Eliminazione Ca attraverso urine Eliminazione Ca attraverso urine furosemide Difosfonati

38 Quando sospettare amiloidosi AL Dispnea, astenia, edemi, parestesie e perdita di peso Cardiomiopatia infiltrativa Albuminuria con o senza IRC Neuropatia periferica Epatomegalia di natura non definita Sdr del tunnel carpale Macroglossia Ipotensione ortostatica Perdita di peso con malassorbimento Elettroforesi con immunofissazione (componente monoclonale catene leggere) Biopisa grasso periombelicale (o mucosa rettale)

39 STADIAZIONE DEL MIELOMA STADIO 1: tutti i seguenti Hb > 10 gr/dl Ca++<12mg/dl No lesioni litiche o plasmocitoma solitario o solo osteoporosi IgG < 5 gr/dl IgA < 3 gr/dl proteinuria < 4 gr/24h STADIO 3: uno o più dei seguenti Hb < 8,5 gr/dl Ca++>12mg/dl Tre o più lesioni litiche, o lesioni gravi (frattura patologica) IgG > 7 gr/dl IgA < 5 gr/dl proteinuria > 12 gr/24h STADIO 2: Non rientrante nello stadio 1 o 3 Massa tumorale <0,6X10 12 /m 2 61 mesi 0,6-1,2X10 12 /m 2 55 mesi >1,2X10 12 /m 2 30 mesi A: crea <2 B: crea >2 Sopravvivenza

40 M-GUS Mieloma smoldering Mieloma Multiplo Leucemia plasmacellulare Osservazione Alchilanti antracicline Regimi a più farmaci CT Talidomide/lenalidomide Auto BMT Allo BMT desametazone Terapie sperimentali zolendronato bortezomib RT MIELOMA MULTIPLO: INDICAZIONI AL TRATTAMENTO sintomi (dolore osseo o lesioni ossee, sintomi sistemici, IRC o IRA, anemia) stadio intermedio o avanzato evoluzione C alcemia R enal insufficiency A nemia B one lesions

41 Concetti di terapia di prima linea del mieloma: paziente < 65 anni Il contenimento dei sintomi e la riduzione della malattia non sono più sufficienti La remissione completa è lobiettivo della terapia Il desametazone ad alte dosi (40 mg/die per blocchi di 4 gg) è efficace Le alte dosi di alchilante (melphalan) superano la farmacoresistenza Vincristina e antraciclinici sono di attività moderata La talidomide è efficace (lenalidomide meglio?) Bortezomib è efficace: aggiunto a thal e dexa migliora efficacia e aumenta tox I bifosfonati (zolendronato) riducono lincidenza di eventi ossei EPO migliora anemia

42 Concetti di terapia del mieloma: il paziente < 65 anni Thal + dexa +/- bortezomib (+/- zolendronato) seguito da - TMO autologo al termine (doppio se si ottiene solo risposta parziale) - Thal come mantenimento in chi ha raggiunto < RC, poco tollerata - Presto dati a favore di mantenimento con lenalidomide vs placebo Bortezomib + dexa +/-antraciclina liposomiale o talidomide Lenalidomide + desametazone RT in casi selezionati (lesioni litiche a rischio – lesioni vertebrali) Trapianto allogenico in casi selezionati Prima linea Recidiva

43 Concetti di terapia del mieloma: il paziente > 65 anni Le alte dosi di alchilante (melphalan) non sono tollerate (max 70 anni!) La talidomide è meno efficace rispetto al giovane (tolleranza va attentamente valutata - TVP, neuropatia periferica, stipsi depressione, scompenso miocardico). La combinazione melphalan talidomide e prednisone è più efficace rispetto a MP Bortezomib efficace associato a melphalan e prednisone Lenalidomide + dexa è più efficace di dexa da solo. E meglio tollerata rispetto a talidomide (meno neuropatia, ma attenzione a citopenie e TVP) I bifosfonati (zolendronato) riducono lincidenza di eventi ossei EPO migliora anemia in chi effettua trattamento antimieloma

44 Concetti di terapia del mieloma: il paziente > 65 anni Melphalan + talidomide + steroide efficace e discretamente tollerato (con acido zolendronico) Bortezomib + melphalan + steroide più efficace di MP e discretamente tollerato Melphalan + prednisone nei pazienti molto fragili Lenalidomide, associato a desametazone Bortezomib associato a steroidi, MP, o antraciclina liposomiale In pazienti in buone condizioni RT in casi selezionati (lesioni litiche a rischio – lesioni vertebrali) Prima linea Recidiva

45 Concetti di terapia del mieloma: effetti collaterali Melphalan e steroidi: infezioni per soppressione midollare (neutropenia) e immunosoppressione Bortezomib: neurotossicità sensitivo-motoria talora grave, piastrinopenia Talidomide: stipsi, sonnolenza, neurotossicità, trombosi venosa (TVP), attenzione alle presenza di IRC, scompenso cardiaco Lenalidomide: minore neurotossicità rispetto a talidomide, no stipsi e sonnolenza, TVP, astenia, tox ematologica, attenzione se presente IRC Desametazone ad alte dosi: immunosoppressione, diabete ipertensione Tutte le terapie, in particolare talidomide e lenalidomide con desametazone, di meno bortezomib, causano un aumento notevole delle trombosi venose profonde. La profilassi con ASA o, più spesso con TAO è necessaria Bortezomib non aumenta significativamente il rischio di TVP, ma predispone di più allo sviluppo d gravi neuropatie Dati trial clinici derivano da una popolazione selezionata per età e condizioni generali Attenzione a traslare i risultati automaticamente a tutti i pazienti

46 Overall survival (OS) from random assignment in the bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) and melphalan and prednisone (MP) arms in (A)the overall population (ITT analysis), and (B)only patients randomly assigned to VMP or MP who had received subsequent therapy by data cutoff for the present analysis. Mateos et al J Clin Oncol : Efficacia del bortezomib SURVIVAL IMPROVES WITH VMP VS MP (nellanziano >65 aa) 43 Mos 68% at 3 yrs 54% at 3yrs Not reached


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