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Azienda Ospedaliera S. Maria di Terni S.C. Oncoematologia-autotrapianto, Direttore Prof. A.M. Liberati PATOGENESI DELL'ANEMIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA MIELOMA.

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1 Azienda Ospedaliera S. Maria di Terni S.C. Oncoematologia-autotrapianto, Direttore Prof. A.M. Liberati PATOGENESI DELL'ANEMIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA MIELOMA MULTIPLO Università degli studi di Perugia Facoltà di Medicina e Chirurgia Sede di Terni Dott.ssa Debora Luzi

2 ERITROPOIESI E un processo dinamico e complesso che mantiene i livelli di HGB entro un intervallo relativamente ristretto nellambito di condizioni fisiologiche mutevoli. (Mercadante et al. – 2000)

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4 ERITROPOIESI La ridotta capacità di trasporto dellossigeno che si verifica in condizioni di ipossia, normalmente, è compensata da : 1.Risposta cardiovascolare e respiratoria ; 2.Incremento dei livelli intracellulari di 2,3 bis- fosfoglicerato nei GR con conseguente spostamento a destra della curva di dissociazione dellemoglobina ed aumento del rilascio di ossigeno ; 3.Abbassamento del PH capillare negli organi vitali, con conseguente aumento del rilascio di ossigeno ai tessuti.

5 ERITROPOIESI Lefficacia di questi meccanismi compensatori può variare nei diversi individui e questo spiega la variabilità nellespressione dei sintomi e la soggettività dellesperienza dellanemia. Biergegard G. et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2)

6 DEFINIZIONE Lanemia nel paziente affetto da mieloma multiplo è una forma di anemia da disordine cronico, a patogenesi multifattoriale,causata principalmente dalla produzione di citochine che agiscono negativamente sulleritropoiesi. Biergegard G. et al.Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2)

7 FISIOPATOLOGIA DELLANEMIA IN CORSO DI MIELOMA MULTIPLO

8 PREVALENZA DELLANEMIA NEL MM ALLA DIAGNOSI Studio Definizione Anemia % pt anemici Kyle (1975) Hb<12g/dl 62% Steurer (2001) Hb<12g/dl 77% Beguin (1992) HCT 50% San Miguel (1995) Hb < 10.5 g/dl 68% Maclennan (1994) Hb <10 g/dl 45% Durie (1975) Hb < 8.5 g/dl 21% Ludwig H et al. Hematol J, 3: , 2002

9 EPIDEMIOLOGIA INCIDENZA : 60 – 80% dei pazienti affetti da MM alla diagnosi Kyle et al. : 73% su 1027 pz ; Ludwig et al. : 69,2% su 720 pz. Kyle RA et al. Mayo Clin Proc 2003; 78:7-14 Ludwig H et al. Eur J Haematolog 2006 :77:

10 CARATTERISTICHE ANEMIA ELEVATI LIVELLI SIERICI DI FERRITINA RIDOTTA CONTA RETICOLOCITI NORMOCROMICA NORMOCITICA RIDOTTA SIDEREMIA

11 SEGNI E SINTOMI DELL'ANEMIA Sistema nervoso centrale Fatigue debilitante Capogiri, vertigini Depressione Funzione cognitiva compromessa S istema immunitario Funzionalità compromessa delle cellule T e dei macrofagi Sistema cardiorespiratorio Dispnea da sforzo Tachicardia, palpitazioni Ingrossamento cardiaco, ipertrofia Aumento dei valori pressori, soffio sistolico da eiezione Rischio di scompenso cardiaco mortale Sistema gastrointestinale Anoressia Nausea Tratto genitale Problemi mestruali Perdita della libido Sistema vascolare Bassa temperatura corporea Pallore di pelle, membrane mucose e congiuntive Ludwig. Semin Oncol 1998;25 (3 suppl. 7):2–6.

12 IMPATTO DELL'ANEMIA QUALITA' DELLA VITA MORTALITA' FATTORE PROGNOSTICO RISPOSTA ALLA TERAPIA SINTOMI

13 Ludwig H. Sem Oncol 25 (Supp 7): 2-6, 1998 Ludwig H. Sem Oncol 25 (Supp 7): 2-6, 1998 FATTORI DI RISCHIO MALATTIA TERAPIAINFEZIONI

14 CAUSE DELLANEMIA NEL PAZIENTE AFFETTO DA MM: 1.Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie ; 2.Ridotti livelli di eritropoietina sierica ; 3.Terapia con agenti citotossici ; 4.Ridotta risposta midollare alla stimolazione eritropoietica ; 5.Infiltrazione midollare da mieloma multiplo ; 6.Ridotta sopravvivenza degli eritrociti.

15 Nowrousian M, et al. In: Smyth J, et al, eds. rhErythropoietin in Cancer Supportive Treatment. New York, NY: Marcel Dekker Inc.; 1996:13–34. ANEMIA Shortened survival AIS RBCs Reduced EPO production Impaired iron utilization Suppressed BFU-e CFU-e TNF Erythrophagocytosis Dyserythropoiesis IFN- IL-1 TNF 1 -antitrypsin IFN- IL-1 TNF IL-1, TNF Activated immune system Macrophages Tumor cells Patogenesi dellanemia nel MM

16 Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie Le citochine infiammatorie IL-6 e IL1 inducono lespressione del più importante regolatore della distribuzione del Fe : lHEPCIDINA.

17 Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie Il ruolo dellHepcidina nel metabolismo del Ferro è stato suggerito nel 2001 da Pigeon et al., il quale, nel corso di una ricerca sui geni iperespressi in condizioni di sovraccarico di Ferro, scoprì che lespressione dellmRNA murino per lHepcidina è aumentata in corso di sovraccarico di Ferro e ridotta in caso di sua deplezione. PROTEINA DI FASE ACUTA ORMONE PEPTIDICO PRODOTTO A LIVELLO EPATICO

18 REGOLAZIONE DELLESPRESSIONE DI HEPCIDINA

19 MECCANISMO DAZIONE DELLHEPCIDINA Hepcidina si lega alla ferroportina (FPN), proteina di membrana deputata al trasporto del ferro al di fuori delle cellule. Tale legame comporta linibizione della proteina con conseguente diminuzione del rilascio di ferro da parte degli enterociti e dei macrofagi tessutali.

20 MECCANISMO DAZIONE DELLHEPCIDINA La diminuzione del livello plasmatico di ferro,conseguente al blocco del riassorbimento intestinale del Fe e della riutilizzazione del ferro eritrocitario attraverso i macrofagi, riduce la quota di Fe disponibile per la maturazione degli eritrociti ed è verosimilmente responsabile dellanemia da disordine cronico.

21 RUOLO DELLHEPCIDINA NEL METABOLISMO DEL FERRO

22 OBIETTIVO : studio del ruolo dellhepcidina nellanemia in corso di mieloma multiplo. DISEGNO DELLO STUDIO : 44 pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo, stadio III e 8 pz con MGUS sono stati studiati attraverso la determinazione dei livelli urinari di hepcidina e dei livelli sierici di IL-6, ferritina, PCR, TNFalfa e IL-1. I risultati ottenuti in questo gruppo di pazienti sono stati confrontati con i dati ottenuti in 105 controlli normali, analizzati precedentemente.

23 RISULTATI : livelli urinari di hepcidina

24 RISULTATI : correlazione tra livelli urinari di hepcidina, ferritina sierica(A), PCR(B), IL-6(C), TNFalfa(D) e IL-1(E)

25 RISULTATI : correlazione tra i livelli urinari di hepcidina ed i valori di HGB.

26 CONCLUSIONI : 1.Pz affetti da MM hanno concentrazioni urinarie di hepcidina più elevate rispetto ai soggetti sani ; 2.Esiste una correlazione inversa significativa tra la severità dellanemia alla diagnosi ed i livelli urinari di hepcidina ; 3.Lo sviluppo della patologia mielomatosa è accompagnata da unincremento dellespressione di IL-6 e di altre citochine che inducono lespressione dellhepcidina da parte delle cellule epatiche. I livelli elevati di hepcidina circolanti bloccano il rilascio del Fe dagli epatociti, dagli enterociti e dai macrofagi, comportando una deplezione della quota di Fe disponibile e lo sviluppo di anemia.

27 CAUSE DELL'ANEMIA NEL PAZIENTE AFFETTO DA MM 1.Anemia da disordine cronico dovuta alle citochine infiammatorie ; 2.Ridotti livelli di eritropoietina sierica ; 3.Terapia con agenti citotossici ; 4.Ridotta risposta midollare alla stimolazione eritropoietica ; 5.Infiltrazione midollare da mieloma multiplo ; 6.Ridotta sopravvivenza degli eritrociti.

28 Ridotti livelli di eritropoietina sierica Figure 1. Putative regulation of hepcidin in chronic kidney disease. The combined effect of the various pathways determines hepcidin levels.

29 Terapia con agenti citotossici

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32 Terapia con agenti citotossici CONCLUSIONI : 1.LANEMIA è un problema importante nei pz con MM, per lelevata incidenza e prevalenza ; 2.In circa la metà dei pz affetti da MM lanemia è di grado relativamente severo (HB<10gr/dl) ; 3.Bassi livelli di HGB si associano ad un basso WHO performance status ; 4.La chemioterapia citotossica somministrata è il principale fattore che contribuisce allo sviluppo dellanemia ; 5.Molto spesso lanemia non viene trattata adeguatamente.

33 Ridotta risposta midollare alla stimolazione eritropoietica Le cellule eritroidi esprimono debolmente il fattore di trascrizione GATA-1, che conduce la maturazione degli eritroblasti inibendo lapoptosi attraverso molecole antiapoptotiche come EPO e Bcl-xL.

34 Infiltrazione midollare da mieloma multiplo

35 Sovraespressione nelle plasmacellule maligne di fattori inducenti lapoptosi degli eritroblasti

36 GRAZIE PER L'ATTENZIONE!


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