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Ipertensione Arteriosa Polmonare: Epidemiologia e Fattori di Rischio Dr Gian Paolo Ussia Cardiologia Invasiva, Istituto di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto,

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Presentazione sul tema: "Ipertensione Arteriosa Polmonare: Epidemiologia e Fattori di Rischio Dr Gian Paolo Ussia Cardiologia Invasiva, Istituto di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto,"— Transcript della presentazione:

1 Ipertensione Arteriosa Polmonare: Epidemiologia e Fattori di Rischio Dr Gian Paolo Ussia Cardiologia Invasiva, Istituto di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania Cardiologia Invasiva, U.O. di Cardiologia Pediatrica, Ospedale Ferrarotto

2 Definizione Emodinamica di IAP Rich et al. NIH criteria for Pulmonary Hypertension. Ann Intern Med 1987 Pressione Capillare Polmonare Resistenze Arteriose Polmonari riposo 25 mmHg sforzo 30 mmHg < 15 mmHg > 3 Unità Woods Pressione Arteriosa Polmonare m

3 Definizione Ecocardiografica di IAP Fattori che aumentano I valori di PAP s derivata Età > 50 aa BMI > 30 kg/m2 Pressione Arteriosa Polmonare sistolica derivata riposo mmHg

4 1. Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP) 1.1.Idiopatica 1.2.Familiare 1.3.Associata con: Malattie del collagene vascolare Shunts congeniti sistemici-polmonari Ipertensione portale Infezione HIV Farmaci e tossine Altri (disordini tiroidei, malattie del deposito del glicogeno, malattia di Gaucher, telengectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieloproliferativi, splenectomia) 1.4. Associata con coinvolgimenti significativi venosi capillari Malattia veno-occlusiva polmonare Emangiomatosi capillare polmonare Classificazione IAP 3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003

5 2. Ipertensione polmonare con malattie del cuore sinistro 2.1. Malattie cardiache atriali o ventricolari sinistre 2.2. Malattie cardiache valvolari sinistre 3. Ipertensione polmonare associata con malattie polmonari e/o ipossiemia 3.1. Malattia polmonare ostruttiva cronica 3.2. Malattie interstiziali polmonari 3.3. Disordini respiratori del sonno 3.4. Disordini di ipoventilazione alveolare 3.5. Cronica esposizione in altitudine 3.6. Anormalita di sviluppo 4. Ipertensione polmonare dovuta a malattia trombotica e/o embolia cronica 4.1. Ostruzione tromboembolica delle arterie prossimali 4.2. Ostruzione tromboembolica delle arterie polmonari distali 4.3. Embolismo polmonare non trombotico (tumori, parassiti, materiali estranei) 5. Miscellanea : Sarcoidosi, istiocitosi X, linfoangiomatosi, compressione dei vasi polmonari (adenopatie, tumori, mediastiniti fibrose) Classificazione IAP 3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003

6 Incidenza annuale casi per milione di abitanti 300 nuovi casi diagnosticati annualmente negli USA F/M 2/1 Epidemiologia IAP idiopatica

7 familiarità 6% (autosomica dominante) Mutazione del BMPR2 nel 50% Nella IAP sporadica mutazione BMPR2 nel 10% Fenomeno della anticipazione genetica Epidemiologia IAP familiare Newman et al, Genetic basis of Pulmonary Arterial Hypertension, JACC 2004

8 Epidemiologia Anoressizanti IAP associata-Anoressizanti Fenfluramina0.01% lincidenza 23 volte piu alta in chi ha assunto queste sostanze per piu di tre mesi lincidenza 6 volte piu alta se assunzione occasionale.

9 Epidemiologia IAP associata SS/CREST 13% LES 5,9% HIV 0,01-0,5% M. epatiche 0,73-2% C. Congenite 3-50% Mc Gregor, Rheumatology 2001 Pan TL et al, Lupus 2000 Speich et al, Chest 1991 Bundhiraja R eta, Chest 2003 Krowka et al, Liver transplant 2000

10 Fattori di Rischio Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004 … A risk factor for PAH is any factor or condition that is suspected to play a predisposing or facilitated role in the development of the disease …

11 Fattori di Rischio Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004 Definite/Very likely Aminorex Fenfluramine Dexfenfluramine toxic rapeseed oil Amphetamines L-tryptophan Drugs and toxins Possible Metamphetamines Cocaine Chemoterapeutic agents

12 Fattori di Rischio Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004 Definite Gender Possible Pregnancy Sistemic hypertension Unlikely obesity Demographic and Medical condition

13 Fattori di Rischio Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004 Definite/Very likely HIV infection Portal hypertension/portal disease Collagen vascular disease Congenital systemic pulmonary cardiac shunt Possible Thyroid disorders Diseases

14 Symptom evaluation - Screening – Incidental finding detection Physical examination Chest X-ray ECG Echocardiogram Suspect PH Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S Linee guida valutazione IAP

15 Contingent testing TEE Spiral CT/EBCT/HRCT/Pulmonary angiography SaO2, Uric acid, BNP, troponin Polisomnography Lung biopsy Essential Testing Pulmonary FT Overnight oximetry V/Q lung scan Connecive Tissue Disease screen HIV CBC platelet count Liver Function Test Antiphosfolipids antibodies Assessment exercise capacity Confirmartory Right heart catheterization Vasodilator Testing characterization Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S Linee guida valutazione IAP

16 WHO Classe I : Pazienti con ipertensione polmonare ma senza limitazioni dellattivita fisica. Lordinaria attività fisica non causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia. WHO Classe II : Pazienti con ipertensione polmonare con lieve limitazione dellattività fisica. Essi sono asintomatici a riposo. Lattivita fisica ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia. WHO Classe III : Pazienti con ipertensione polmonare con marcata Limitazione dellattività fisica. Essi sono asintomatici a a riposo. Unattività fisica più lieve dellordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o sincope WHO Classe IV: Pazienti con ipertensione polmonari incapaci di condurre Ogni attività fisica senza sintomi. Questi pazienti Manifestano segni di scompenso cardiaco destro. Dispnea e/o fatica possono essere presenti perfino a riposo. I sintomi sono aumentati da ogni attività fisica. Classificazione Funzionale WHO dellIpertensione Arteriosa Polmonare

17 Prognosi Sopravvivenza media 2.8 anni dalla la diagnosi sopravvivenza a 5 anni 34%

18 Indici prognostici sfavorevoli DAlonzo et al, Ann Intern Med 1991 Sitbon et al, JACC 2002 Pressione media atrio dx > 20 mmHg PAPm>50 mmHg Saturazione arteriosa polmonare O2 < 63% Indice cardiaco < 2,1 l/min/m2 emodinamici

19 Indici prognostici sfavorevoli ecocardiografici Raymond et al, JACC 2002

20 Indici prognostici sfavorevoli 6MWT classe WHO III/IV Capacità funzionale Sitbon et al, JACC 2002

21 Prognosi Storia Naturale Sopravvivenza pz con IAP idiopatica in base alla classe funzionale

22 Prognosi Sopravvivenza a 7 anni in pz con IAP idiopatica in base alla distanza percorsa al 6MWT Sitbon et al, JACC % 86% 64% 88% 56% 81%

23 Prognosi IAP associata Sclerodermia

24 Conclusioni Livello di attenzione nei confronti della IAP da parte della comunità medica e scientifica probabilmente modificherà lepidemiologia di questa patologia una volta considerata rarissima. Lindividuazione di fattori di rischio permetterà lo screening e la diagnosi precoce e verosimilmente il trattamento precoce dei pazienti affetti da IAP

25 Ipertensione Polmonare Arteriosa: fisiopatologia, clinica, diagnosi e opzioni terapeutiche.

26 Fisiopatologia La proliferazione anomala delle cellule muscolari lisce e endoteliali svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della IP

27 Fisiopatologia Disfunzione endotelio abnorme proliferazione endotelio e cellule muscolari lisce vasocostrizione/ vasodilatazione rimodellamento trombosi

28 Fisiopatologia sintesi di NO e Prostaciclina Endotelina 1A e 1B –tono vasomotore –rimodellamento vascolare

29 IP secondaria e primitiva hanno in comune –Trombosi in situ –ipertrofia delle cellule muscolari lisce –lesioni plessiformi Fisiopatologia

30 Patobiologia Istologia IP a) normale b) c) d ) ipertensione polmonare

31 Ipotesi di Patogenesi Ipertensione Polmonare

32 Sintomi Sono aspecifici e pertanto la diagnosi è spesso tardiva –dispnea ingravescente –precoldialgie –lipotimie –Astenia –dispnea da sforzo con progressiva della tolleranza allo sforzo sintomi tardivi –sincopi –morte improvvisa

33 Esame Obbiettivo PVG alla palpazione impulso ventricolare dx soffio sistolico da rigurgito da insufficienza della valvola tricuspide T2 soffio sistolico eiettivo polmonare polsi arteriosi piccoli isosfigmici obbiettività polmonare aspecifica

34 Diagnosi: esami strumentali cardiologici ECG RX torace Ecocardiogramma transtoracico cateterismo cardiaco destro

35 ECG Ritmo sinusale tachicardia sinusale impegno atriale destro Ipertrofia ventricolare destra BBdx

36 ELETTROCARDIOGRAMMA

37 Rx torace Segni di interstiziopatia (forme secondarie) Segni di ipoperfusione (primitive) Barrage polmonare (eisenmenger) Ili polmonari dilatati OC aumentata (sezioni destre e secondo arco sn)

38 Ecocardiogramma TT VCI dilatata con escursioni respiratorie dilatazione atrio e ventricolo destro ipertrofia ventricolare destra D shaped del ventricolo sinistro con appiattimento del SIV in sistole- segno di sovraccarico sistolico destro Insufficienza della valvola tricuspide con PVdx derivata >35 mmHg Insufficienza della valvola polmonare Se presenza di DIA shunt bidirezionale

39 Diagnosi eziologica: esami strumentali Prove di funzionalita respiratoria con DLCO scintigrafia polmonare perfusionale- ventilatoria CT polmone ad alta risoluzione Angio-TC polmonare Eco addome

40 Prove di funzione respiratoria -Normale -Pattern restrittivo/ostruttivo -DLCO utile per le forme associate

41 Esami di Laboratorio Routine Funzione epatica Screening per trombofilia Funzionalità tiroidea Screening malattie automimmuni Markers epatite HIV

42 Follow up: esami strumentali cardiologici Six Minute Walk Test ECG RX torace. Non necessario Ecocardiogramma transtoracico cateterismo cardiaco destro

43 6 Minute Walk Test Correlazione con emodinamica, classe funzionale sopravvivenza –<250 metri prognosi sfavorevole

44 Prognosi sfavorevole:clinica Età 65 aa Ridotta tolleranza allo sforzo, sincope, emoftoe Segni di scompenso cardiaco destro Classe funzionale WHO III e IV ClasseSopravv. I-II6 anni III2,5 anni IV0,5 anni

45 Cateterismo Cardiaco Cateterismo cardiaco destro: –Pressioni Adx, Vdx, AP s/d/M, Capillare Polmonare Wedge –Sat. O2 in VCS, Adx, Vdx, AP, Asn e Vene polmonari (se comunicazione interatriale) –PC, IC, RAP, RAS. Cateterismo cardiaco sinistro: –Pressione e Saturazioni in Ao, Vsn –Angiografia in Vsn se sospetto DIV Coronarografia (non sempre necessaria)

46 Test Farmacologico di Vasoreattività Polmonare Ambiente calmo e comodo (UTIC box singolo) Posizionamento di catetere dedicato in AP via vena giugulare interna destra sotto scopia Monitoraggio continuo FC, Adx, PAP, SatO2 Emodinamica basale Test con NO 40 ppm Test con Epoprostenolo ev –dosi incrementali ogni 10 min –rilievi emodinamici ad ogni step

47 Nuova definizione di Responder 3th World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension, Venezia 2003 Normalizzazione della PAP –PAP media < 40 mmHg – della PAP m > 10 mmHg –Portata cardiaca normale o aumentata Mantenimento classe funzionale I o II per molti mesi in terapia cronica con Ca ++ antagonista Pazienti Responder< 10% Test di Vasoreattività Polmonare

48 Galiè et al, JACC 2004

49 Terapia Trattamento Scompenso Cardiaco Congestizio –Diuretici –risparmiatori di K –Digitale

50 Terapia Warfarin – migliora sopravvivenza IPP ( Fuster V et al 1984) –INR compreso tra 2-2,5 Eparina a basso peso molecolare stessa efficacia ma mancano dati clinici

51 Terapia- Ca++ antagonisti Nifedipina –indicata solo nei Responder I-II classe WHO IC>2,1 l/min/m2, SatO2 venoso misto >63%, Padx media < 10 mmHg –massimo dosaggio tollerato ( mg/die) –Ipotensione sistemica tachicardia riflessa Ipertono simpatico ischemia Vdx

52 Prostaglandine Vasodilatatori endogeni inibiscono aggregazione piastrinica agiscono sul rimodellamento vascolare polmonare –proprietà antiproliferative e citoprotettive – VEGF danno endoteliale ipercoagulabilità

53 Terapia- Prostaglandine Epoprostenolo (e.v.) Iloprost (e.v., inalazione) Teprostinil (sotto cute) Beraprost (per os)

54 Epoprostenolo (prostaciclina) Terapia cronica: portata cardiaca e RAP capacità funzionale e qualità della vita sopravvivenza nelle IPP III e IV classe Miglioramento emodinamico e sopravvivenza nei Pz NON-Responder e in classe funzionale avanzata Buoni risultati anche nelle forme di IP associata

55 Epoprostenolo (prostaciclina) Catetere permanenete Hickman tunnellizzato s.c. Pompa infusione dedicata Preparazione farmaco ogni 24 ore Reservoir in confezione con ghiaccio secco Accurata manutenzione della via centrale di infusione e della pompa –2.53 eventi/anno malfunzionamento pompa –Infezione via infusione % anno

56 Epoprostenolo (prostaciclina) Dose farmaco aumentata progressivamente sino a massimo effetto terapeutico Effetti collaterali –Dolore mandibolare –diarrea, dolori addominali –cefalea –flushing –artralgie, dolori muscolari Alta portata ad alte dosi Effetto rebound se sospensione (emivita 2-3 min)

57 Epoprostenolo ev - emodinamica Cardiac index Right atrial pressure Mean pulmonary pressure Pulmonary vascular resistance McLaughlin V et al Circulation 2002

58 Iloprost ev Emivita minuti Effetti emodinamici acuti e a breve termine = epoprostenolo Dati limitati su efficacia a lungo termine dose ev inferiore a epoprostenolo non ancora approvata da FDA per utilizzo nell IP

59 Iloprost nebulizzato Iloprost nebulizzato potente vasodilatatore polmonare Efficacia dimostrata in acuto e breve termine Da dimostrare a lungo termine Svantaggio: breve durata di azione (6-12 inalazioni/giorno) in via di approvazione EMEA (Agenzia Europea)

60 Bosentan Antagonista recettori endoteline (ET A a ET B ) BREATHE-1 –placebo vs Bosentan –62.5 mg b.i.d. per 4 settimane –125 mg b.i.d. o 250 mg b.i.d. per 12 settimane 6MWT, Classe funzionale WHO indici ecocardiografici Efficace nella IP associata a sclerodermia transaminasi epatiche

61 BREATHE- 6MWT

62 Ossido Nitrico (NO) Potente vasodilatatore polmonare NON ha effetti sistemici disponibile solo per inalazione richiede un sistema di somministrazione sofisticato ampiamente utilizzato nella terapia dellIP persistente neonatale e nelle crisi ipertensive polmonari post CCH Utilizzato nel Test acuto di vasoreattività polmonare

63 Sildenafil Inibitore Fosfodiesterasi 5/6 concentrazione intracellulare –cGMP (media azione vasodilatatrice NO) –cAMP (media azione vasodilatatrice prostaciclina) e prolunga azione Iloprost in corso trial multicentrico

64 Galiè N. Eur Respir J 2002

65 Settostomia Atriale Palliativo-Indicazione in classe funzionale IV (PAPs sovrasistemica con pressioni in atrio destro) e terapia medica inefficace Creazione di comunicazione interatriale mediante perforazione del setto interatriale con ago trans-settale e dilatazione con palloncini di diametro crescenti Lo shunt dx sn determina desaturazione lieve- moderata (75-85%) PAdx media e PVdx telediastolica aumenta la portata cardiaca sistemica

66 Chirurgia Trombo-Endoarterectomia Polmonare Trapianto di Polmone –Classe funzionale IV –Limitata donazione di organi –lunga lista di attesa –morbilità –mortalità


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