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La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26.

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Presentazione sul tema: "La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26."— Transcript della presentazione:

1 La Demenza con corpi di Lewy: diagnosi e trattamento Patrizia Mecocci Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia Ferrara, 26 ottobre 2012

2 La DLB rappresenta la seconda causa più comune di demenza degenerativa nella popolazione anziana dopo la demenza di Alzheimer Jim Dine William Utermohlen

3 Incidenza nei soggetti affetti da demenza: 3.2% lanno AD DLB Prevalenza nella popolazione: 0-5% Prevalenza nei soggetti affetti da demenza: % Zaccai et al., A systematic review of prevalence and incidence studies of dementia with Lewy bodies, Age and Ageing 2005; 34: 561–566 Incidenza nella popolazione: 0.1% lanno

4 I corpi di Lewy Dr. Friederich Lewy, 1912

5 La formazione dei corpi di Lewy: possibili meccanismi Erikersen et al., Caught in the act: alfa sinuclein is the culprit in Parkinsons Disease. Neuron., vol. 40, , 2003

6 Olanow et al., Lewy-body formation is an aggresome-related process: a hypothesis; The Lancet, Neurology Vol La formazione dei corpi di Lewy: possibili meccanismi

7 Le sinucleinopatie Malattia di Parkinson Demenza con corpi di Lewy Complesso Parkinson-Demenza

8 McKeith IG et al. 2005

9 La Sequenza Temporale Segni Extrapiramidali Demenza «The 1-year Rule»

10 Demenza «Central feature» - fluttuazione delle performance cognitive, soprattutto dellattenzione - ricorrenti allucinazioni visive - segni di parkinsonismo «Core features» - disturbi del sonno REM -severa ipersensibilità ai neurolettici tipici ed atipici, -basso uptake della dopamina a livello dei nuclei della base (DAT-SCAN) «Suggestive criteria» -cadute frequenti -sincopi -disautonomia -allucinazioni in altre modalità sensoriali, -depressione, -neuroimaging «Supportive Criteria» DLB PROBABILE: demenza + 2 delle «core features» oppure demenza +1 «core features» e almeno 1 «suggestive criteria» DLB POSSIBILE: Demenza + 1 delle «core features» o demenza + 1 dei «suggestive criteria»

11 incremento del 24% della proporzione di DLB probabile (95%, CI 18-30) ed un decremento corrispondente del numero di soggetti con DLB possibile DLB PROBABILE DLB POSSIBILE Aarsland et al., Dement Geriatr Cogn 448 Disord 2008;26:445–452

12 Il profilo neuropsicologico nella DLB Agnosia e prosopoagnosia Disfunzioni visuo- spaziali ed aprassia visuo-percettiva Atassia ideo- motoria ed alterazioni delle funzioni esecutive Relativa preservazione della memoria Fluttuazione delle funzioni cognitive Compromissione dellattenzione selettiva ACh

13 Le allucinazioni visive 13-80% dei pazienti affetti da DLB Zooptiche Tridimensionali, spiccatamente colorate Spiccata e diffusa riduzione della acetilcolina a livello delle aree corticali, presenza di un maggior numero di corpi di Lewy a livello della porzione anteriore ed inferiore del lobo temporale e ridotta perfusione delle corteccia occipitale a livello delle aree visive primitive e secondarie

14 Segni extrapiramidali Fino al 70% dei soggetti affetti da DLB sviluppano una sindrome extrapiramidale prevalentemente acinetico-rigida caratterizzata da spiccata instabilità posturale, cadute ricorrenti e minor prevalenza di tremore a riposo asimmetrico rispetto ai pazienti affetti da PD. Fino al 25% dei casi di DLB confermata mediante riscontro autoptico non manifestano segni di extrapiramidalismo

15 I disturbi del sonno REM I disordini del comportamento nel corso del sonno REM si manifestano clinicamente come sogni vividi e spaventosi accompagnati da movimenti motori complessi (i pazienti si muovono violentemente poiché sembrano recitare i propri sogni) in relazione alla mancata inibizione motoria ed atonia tipica del sonno REM. Tali disturbi spesso precedono di diversi anni linstaurazione della demenza e dei segni extrapiramidali e posso rappresentare una precoce manifestazione clinica del gruppo di patologie incluse nelle sinucleinopatie, quindi non solo tipiche del PD o DLB ma anche della PDD e della atrofia multisistemica (MSA).

16 La diagnosi differenziale

17 AD o DLB? AD e DLB presentano una differente progressione del declino cognitivo, utile come criterio ex-adjuvantibus per la diagnosi differenziale? Walker Z, McKeith I, Rodda J, et al. BMJ Open 2012

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19 DLB o PDD? Disturbi della sfera cognitiva PDD e DLB presentano profili neuropsicologici sovrapponibili; nella DLB maggior compromissione delle funzioni esecutive Sintomi psichiatrici Allucinazioni e deliri molto più frequenti nella DLB rispetto a PDD Segni extrapiramidali Severità e progressione della sindrome extrapiramidale simile nella DLB e nel PDD, con prevalente simmetria dei disturbi, minor tremore ed instabilità posturale rispetto al PD Aarsland et al., 2004

20 DLB o PDD? Clinical Overlap CLINICO NEURO- PSICOLOGICO ISTO- PATOLOGICO

21 Chadwick W et al Segni Extrapiramidali: diagnosi differenziali Lento Decorso Terapia con dopamino- antagonisi Decorso rapidamente progressivo (settimane/mesi) Parkinsonismi iatrogeni Parkinsonismi Atipici PD verosimile Risposta L-Dopa Buona Scarsa Malattia Parkinson Precoce Demenza Cadute precoci Disautonomia Segni cerebellari o corticospinali Fattori di rischio cardiovascolari o pregressi ictus DLB PD vascolare PSP CBD AD MSA PD vascolare PSP MSA PD vascolare CBD PD vascolare PSP NEUROIMAGING

22 + = generalmente presenti +/ = occasionalmente presenti = assenti Rampello L et al PSP CBD PD MSA DLB Motilità oculare ridotta /+ + Instabilità posturale/cadute +++ -/+ - /+ + + Rigidità Bradicinesia /+ + Simmetria /+ + - Tremore - -/+ + - /+ +/- Disautonomia Atassia /+ - Risposta L-DOPA -/ /+ -/+ Segni Extrapiramidali: diagnosi differenziale

23 Atrofia ippocampale alla RM molto più spiccata nellAD rispetto alla DLB FLUROPROPIL CT-SPECT: ridotto uptake dopaminergico a carico di PUTAMEN e CAUDATO Sensibilità 78% Specificità 98% NEUROIMAGING

24 Pattern di relativa diminuzione dellattività metabolica patologia-relata: nella DLB cè un prevalente interessamento delle seguenti regioni: OCCIPITALE PARIETO- TEMPORALE NEUROIMAGING Tenue et al., Mov Dis 2010

25 LA TERAPIA

26 Uno sguardo panoramico…

27 7 studi (2 donepezil, 4 rivastigmina, 1 galantamina) Pazienti totali 250 Punteggio medio MMSE al baseline: 19 (SD 17-20) Durata media del trattamento: 16 settimane (SD 12-26) Miglioramento statisticamente significativo del punteggio MMSE in 5 studi (miglioramento medio 2.7) Miglioramento dei disturbi psichiatrici Aarsland et al., 2004

28 «Le attuali evidenze in letteratura supportano lutilizzo degli AchEI nei pazienti affetti da PDD in termini di miglioramento dei deficit cognitivi, dei disturbi comportamentali e dellautonomia funzionale. Nei pazienti con DLB lutilizzo e lefficacia degli AchEI non è attualmente supportato da sufficienti studi clinici.»

29 Edwards K, Farlow M, Hake A, et al. An open label, 24-week, flexible dose trial to assess the safety and efficacy of galantamine in patients with dementia Lewy bodies. NeuroBiology of Aging 2004; 25(S2): 21. McKeith I, Del Ser T, Spano P, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000; 356: 2031–2036. Thomas AJ, Burn DJ, Rowan EN, et al. A comparison of the efficacy of donepezil in Parkinsons disease with dementia and dementia with Lewy bodies. Int J Geriatric Psychiatr 2005; 20: Bhasin et al., 2007

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31 In a preliminary descriptive subgroup analysis, there were no differences in the mean CGIC LOCF between the memantine and placebo treatments in patients with DLB The mean score in the PDD group was 4.3 in the placebo group and 2.9 in the memantine group suggesting a more pronounced global response in patients with PDD. Memantine in patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a double- blind, placebo-controlled, multicentre trial Aarsland D. et al., Lancet Neurol, 2009

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33 Memantine for patients with Parkinson's disease dementia or dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Emre M. et al., Lancet Neurol, 2010 DLB

34 Efficacy of Memantine in PDD and DLB: an extension study including washout and open-label treatment Johansson C. et al., Int J Geriatr Psychiatry, ,8 0,6 0,4 0,2 0 -0,2 -0,4 -0,6 -0, Week Blinded treatmentWashout Open-label treatment Memantine Placebo Changes since baseline in CGIC score Deterioration Improvement No pts Placebo No pts Memantine Results from Clinical Global Impression of Change (CGIC) efficacy analysis. The data are mean change (SEM) from baseline in the doubleblind randomized controlled trial (RCT) in CGIC scores during washout and the open-label memantine treatment, based on an observed-cases analysis. Weeks are cumulative from the start of the RCT.

35 Probable RBD (REM sleep behaviour disorder), expressed as a physically active behaviour during sleep, decreased significantly within the memantine group during treatment. The number of patients with no or mild probable RBD increased over time (40 to 57% and 16 to 30%, respectively), whilst patients with moderate probable RBD decreased (44 to 13%). The same pattern was not seen in the placebo group. Separate statistical analysis of DLB and PDD patients concerning these results showed that both groups contributed equally to the significant outcome. The effect of memantine on sleep behaviour in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease dementia Larsson V. et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2010 Frequency (%) of probable RBD in memantine group and placebo group over time. Physical activity during sleep Memantine group Baseline (n=26)12 weeks (n=26)24 weeks (n=26) Physical activity during sleep Placebo group Baseline (n=29)12 weeks (n=29)24 weeks (n=29)

36 Antipsicotici e DLB

37 Specifica riduzione dei deliri e delle allucinazioni visive al dosaggio di 5 mg Nessuna esacerbazione dei segni di extrapiramidalismo statisticamente significativa tra placebo ed i pazienti trattati Cummings et al., 2002

38 Scarsa Efficacia

39 Levodopa e DLB

40 A 14 pazienti su 27 affetti da DLB è stata somministrata Levodopa 100 mg; il 36% di questi soggetti ha presentato un miglioramento >20% del punteggio UPDRS III, del test della deambulazione e dei movimenti fini delle mani (classificati come «RESPONDER») 19 pazienti su 27 hanno assunto Levodopa 323 mg per sei mesi consecutivi e solo 1 soggetto ha interrotto la terapia per esacerbazione dello stato confusionale e delle allucinazioni visive Molloy et al., 2005

41 Levodopa e DLB

42 Liniziale miglioramento del punteggio UDPRS II e III nei pazienti affetti da DLB «acute responders» si è marcatamente ridotto dopo un anno di follow- up rispetto ai pazienti con PD trattati con L-dopa, indicando una minor risposta alla terapia cronica

43 Curcumin reduces α-synuclein induced cytotoxicity in Parkinson's disease cell model Wang M.S., et al., BMC Neurosci, 2010 Antioxidant compounds have potent anti-fibrillogenic and fibril-destabilizing effects for α-synuclein fibrils in vitro Ono K., Yamada M., J Neurochem, 2006 Inhibition of FK506 binding proteins reduces α- synuclein aggregation and Parkinsons disease- like pathology Gerard M. et al., J Neurosci, 2010 Statins reduce neuronal α-synuclein aggregation in in vitro model of in Parkinson's disease model Bar-On P. et al., J Neurochem, 2010

44 CONCLUSIONS As with the disagreement between the islanders of Lilliput and Blefuscu over which end of the egg to break, there can ultimately be no right or wrong about what one calls Parkinsons disease with dementia or dementia with Lewy bodies. It is a matter of opinion and without stretching the analogy too far, the egg will taste pretty much the same wherever it is cracked, much as patient management should follow the same general principles, whatever the diagnostic label. However, patients and their families will expect us to be consistent in our approach and this is where the importance of this issue lies.

45 Grazie per lattenzione


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