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1 Dr.Mansueto Pardini Cardiologia O.Versilia STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE.

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1 1 Dr.Mansueto Pardini Cardiologia O.Versilia STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE

2 Definizione di SCA ACSNo aumento segmento STSTEMI Angina instabile (UA)NSTEMI Infarto del miocardio (MI) NQMIQwMI Infiammazione e/o infezione, rottura delle placche, trombosi, disfunzione endoteliale, e/o vasocostrizione Opzioni di trattamento: agenti anti-ischemici, terapia di antitrombina, agenti anticoagulanti, trattamento fibrinolitico, rivascolarizzazione coronarica, terapia ipolipidemizzante, ACE inibitori Opzioni di trattamento: ricanalizzazione rapida con trattamento fibrinolitico o angioplastica primaria STEMI= MI con aumento segmento ST; NSTEMI= MI senza aumento del segmento ST; NQMI= MI senza onda Q; QwMI= MI con onda Q; ACE= enzima convertitore dell'angiotensina. Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23: ; Braunwald E et al. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines

3 Substrato fisiopatologico delle SCA

4 4 Incidenza di SCA nei principali Paesi Source: Datamonitor Incidenza in USA nel 2002Incidenza nel 2002 nei principali mercati non-USA

5 5 Mortalità per IM A (Dati USA) 1,4 milioni di ricoveri per UA/NSTEMI / anno STEMI la mortalita precoce per IMA e del 30% a trenta giorni Più della metà muore in n sede pre - ospedaliera entro la prima ora, senza aver ricevuto assistenza. Sebbeme il tasso di mortalità ospedaliero si è ridotto del 30% negli ultimi 20 anni un paziente ogni 25 sopravvissuti muore entro lanno in particolare pazienti over 75. E Braunwald Harrisons Principles of internal medicine 16° ed.

6 6 La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta e aumenterà nei prossimi 20 anni Mortalità per IHD (migliaia) EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente. Yusuf S et al. Circulation. 2001;104: La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020

7 7 La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/ ,429.2; ICD/ ). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee. Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics Costi diretti e indiretti di CHD USA Europa

8 8 I FATTI

9 9 STUDI OSSERVAZIONALI

10 10 Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285: ; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105: ; Newby LK et al. JAMA. 2002;287: ; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357: ; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: ; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96: anno OR 0.58, P< ,288OPUS-TIMI giorni OR 0.49, P= PRISM 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR ,365 SYMPHONY & SYMPHONY II 6-mesi OR 0.48, P< ,809 PURSUIT/ GUSTO IIb Durante ospedalizzazioneOR 0.87, P> ,481 * GRACE Durante ospedalizzazione OR 0.23, P< ,106 * NRMI 4 28 Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) 1-anno OR 0.75, P= ,599 Swedish Register (RIKS-HIA) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Pazienti (N)Studio *Pazienti precedentemente non trattati con statine; Solo terapia con statine; qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration.

11 11 GRACE Global Registry of Acute Coronary Events Fox KAA Goodman SG et al. Database Internazionale osservazionale sulla prognosi dei pazienti che vengono ricoverati con Sindrome Coronarica Acuta. Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arruolano N°> pz.i/anno

12 12 GRACE*: i pazienti pre-trattati con statine hanno maggiori comorbidità ma condizioni meno severe al momento del ricovero Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: I pazienti con SCA e precedentemente in cura con statine presentavano più condizioni di comorbidità rispetto ai pazienti non in trattamento con statine TIA=attacco ischemico transiente; PVD=malattia vascolare periferica; PCI=intervento coronarico percutaneo; CABG=bypass aorto-coronarico. *GRACE è un database osservazionale a cui partecipano 94 ospedali in 14 nazioni. Questa analisi include pazienti con ACS arruolati da aprile 1999 a settembre % 52% 30% 38% 18% Utilizzo precedente di statineNessun uso precedente di statine Pazienti (%) UANSTEMISTEMI 9.5%30.0%CABG 9.6%31.9%PCI 25.0%86.2%Iperlipidemia 58.7%74.1%Ipertensione 9.9%14.5%PVD 20.2%58.1%Pos. angiogramma 23.7%35.8%Diabete 9.4%13.5%TIA o ictus 28.2%50.9%MI 52.6%50%Fumo No uso precedente di statine Uso di statine lungo termine Condizioni di comorbidità Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine

13 13 GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

14 14 NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96: *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Eventi clinici per uso di statina Eventi clinici (%) * * * * * ** * * * * ** Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% pzi Continuavano statine:SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO

15 15 Conclusioni Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow- up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: : Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164: ; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:

16 16 I FATTI Studi controllati randomizzati

17 17 TRIAL CLINICI RANDOMIZZATI STATINE IN SCA MIRACLE Miocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Trial (2001) FLORIDA - Fluvastatin On Risck Diminishment after Acute Miocardial Infarction trial (2002) PACT Pravastatin in Acute Coronary Treatment (2004) A to Z Aggrastat to Zocor trial (2004) PROVE.IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) (2005)

18 18 TRIAL CLINICI IN STATINE IN SCA

19 19 AVERT (N=341) I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA 4S (N=4444) 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80: LIPID (N=9014) CARE (N=4159) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi)

20 20 MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341: Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:

21 pazienti ore (mediana 63 ore) Uomini e donne 18 anni UA o AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) Placebo (n=1548) 16 settimane MIRACL: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Endpoint principale di efficacia Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: TC=colesterolo totale

22 22 MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa P=.048 RR: Placebo n=1548 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale(%) Atorvastatina (80 mg) n= % RRR nell'endpoint triplo combinato Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Occorrenza dell'endpoint primario combinato* Tendenza favorevole

23 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale (%) Rischio relativo= %, p=0.045 Atorvastatina Placebo 1.6% 0.8% Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: MIRACL: ictus fatali e non fatali Tendenza favorevole

24 24 MIRACL: La riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

25 25 Studio Florida Fluvastatin On Risck Diminishment after Acute Miocardial Infarction trial(2002) 540 pazienti randomizzati a Fluvastatina contro placebo Primi 10 giorni da un IMA. End point compositi Ischemia allECGD a 12 mesi Eventi cliinici maggiori ( morte, ricorrenza di IMA e rivascolarizzazione) Non rilevati effetti su ischemia ed eventi clinici Una post Hoc analisi ha rilevato una riduzione di end point primari nei pazienti che avevano un importante ischemia allinizio del trial. La riduzione delle LDL era nettamente minore rispetto rispetto allo stesso braccio negli altri trial

26 26 TRIAL CLINICI IN STATINE IN SCA

27 27 Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi intensiva con quella moderata in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: PROVE IT (N=4162)

28 pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) Pravastatina 40 mg (n=2063) mesi PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Endpoint principale di efficacia Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: giorni

29 29 16% RRR in endpoint combinato P=.005 PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Follow-up (mesi) Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%)

30 Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) Caratteristiche basali dei pazienti (2) N Engl J Med. April 2004;350 Pravastatin Atorvastatin

31 Valori LDL.C dallarruolamento al termine dello studio LDL-C (mg/dL) Rand.30 gg4 Mesi. 8 Mesi. 16 Mesi.finale Pravastatin 40mg Atorvastatin 80mg 49% 49% 21% 21% P<0.001 Media LDL-C 95 (79, 113) 62 (50, 79) <24h

32 32 PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Mese 6 fino a fine dello studio Randomizzazione a 30 giorni Giorni successivi alla randomizzazione Pazienti (%) P= % RRR endpoint triplo combinato 28% RRR endpoint triplo combinato Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg n=2063 n= P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) n=1752 n=

33 33 Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2. PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408)

34 34 PACT: disegno dello studio 3408 pazienti 24 ore Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) Placebo (n=1698) 4 settimane Caratteristiche pazienti Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Endpoint principale di efficacia Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

35 35 PACT:CONCLUSIONI: si conclude che 20 to 40 mg di pravastatina può essere sicuramente somministrata durante 24 ore dallinsorgenza dei sintomi in un evento coronarico acuto, con un favorevole ma non significativo trend in outcome a 30 giorni confrontato con il placebo. Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2 Placebo n=1698 Pravastatina (40 mg) n=1710 Tempo dalla randomizzazione (giorni) 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Tasso totale(%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI)

36 36 La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292: PROVE IT (N=4162) PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) Phase Z of A to Z (N=4497)

37 pazienti Uomini e donne anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus Endpoint principale di efficacia de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) 1 mese 4 mesi 24 mesi Simvastatina 80 mg Simvastatina 20 mg

38 38 A to Z:non ci sono differenze evidenti durante i primi 4 mesi tra i gruppi per gli end point primari (HR, 1.01; 95% CI, ; P =.89),ma dai 4 mesi alla fine dello studio lend point primario è significativamente ridotto nel gruppo simvastatina da sola (HR, 0.75; 95% CI, ; P =.02). Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: % RRR in endpoint combinato P=0.02 HR 0.75 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n= Tempo dalla randomizzazione (mesi) Tasso totale (%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) Tendenza favorevole

39 Una post Hoc analisi fra I primi 4 mesi fino alla fine del trial riportano un 25% di riduzione nellend point primario per simva 40/80 Hazard Ratio per lEnd Point Primario entro i primi 4 mesi dalla randomizzazione e tra 4 e 24 mesi James A. de Lemos, MD et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes (Phase Z of the A to Z Trial). JAMA. 2004;292:

40 Terapia con statine, dopo impianto di stent coronarico Schomig et al, J Am Coll Cardiol Mortalità (%) Mesi post-dimissione No Statine (n=935) Statine (n=3585) p<0,02 5

41 41 Il trattamento con statine prima di PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS non primaria Incidenza della mionecrosi periprocedurale* Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento. *La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero. Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62: Sopravvivenza libera da eventi clinici Pazienti (%) statine no statine log rank P=.015 Tempo (mesi) Sopravvivenza libera da eventi clinici (%)

42 ALTA DOSE di STATINE IN PTCA FLARE trial Fluvastatin Angioplasty Restenosis (1999) 1054 pazienti ramdom a fluvastatina 40 mg due volte al di versus placebo starting 2-4 settimane prima di PTCA programmata Follw up angiografico a 26 settimane Risultati clinici a 40 settimane Non differenze nel primary outcome restenosi angiografica 63% riduzione in Clinical Outcome morti e IM non fatali con riduzione di RR 0,37. LIPS Trial 2002 Alta dose di statina in angina stabile,Angina instabile e ischemia silente sottoposta a PTCA 1667 paz iniziano il giorno dopo PTCA Fluvastatina 80 mg o placebo Outcome composito di Morte cardiaca,IMA non fatale,Ripetizione di rivascolarizzazione PTCA o BPAC Follow up 3,9 anni 22% di riduzione di End point primari in braccio fluva. La riduzione rimane anche dopo che levento restenosi era stata esclusa dagli end point primari. Il beneficio era maggiore nei pazienti con elevati livelli di PCR hs

43 ARMYDA-ACS Trial

44 771 pz con NSTE-ACS con indicazione di angiografia precoce (<48 hours) Jan 05 - Dec 06 Randomizzzazione (N=191) Atorvastatina 80 mg 12 hrs prima della coro ulteriori 40 mg 2 hrs prima N=96 Coronarografia Placebo 12 hrs pre- coro ulteriore dose 2 hrs prima N=95 End Point Principale: incidenza30 giorni,morte, MI, rivascolariz vaso target 1 st campione emtico (pre-PCI) CK-MB, troponin-I, myoglobin, PCR ARMYDA-ACS trial: Study design 2 nd and 3 rd campione ematico (8 and 24 hrs post-PCI) 30 days 580 pz esclusi per terpia con staine - 41 PTCA in urgenza - 43 EF <30% - 30 contraindicazioni a statine - 15 insuffucienza renale severa PCI atorvastatina N=86 PCI placebo N=85 20 pts esclusi per indicazione : - terapia medica (N=8) - Intervento di BPAC (N=12) atorvast

45 End point Primari : Incidenza di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE: morte, MI, Target Vessel Revascolarisation ) dalla procedura fino a 30 giorni. Definitione di IMA: - Se normale il valore basale di CK-MB: incremento post-procedurale di CK-MB > 2 volte il valore iniziale UNL, in accordo consensus statement of the Joint ESC/ACC Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction for clinical trials on coronary intervention) - Se elevato il livello basale di CK-MB: un conseguente aumento >2 volte della CK-MB dal valore basale iniziale. End points Secondari : Ogni incremento post procedurale dei markers di danno miocardico (CK-MB, troponin-I, myoglobina) variazioni Post-PCI del valore basale di PCR nei due bracci. ARMYDA-ACS trial: Study end points

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47 47

48 ARMYDA-ACS: CONCLUSIONI ARMYDA-ACS trial indica che anche un pretrattamento breve con atorvastatina prima di un PCI può migliorare il risultato in pazienti con UA/NSTEMI Il beneficio è prevalentemente sostenuto da una riduzione dell IMA periprocedurale (70% di riduzione del rischio) ) Effetti Pleiotropi lipidi indipendenti della atorvastatina possono spiegare tale effetto. Questo reperto puo sostenere lindicazione alla somminitrazione di alte dosi di statine upstream in pazienti con SCA trattate con precoce strategia invasiva

49 49 LE OPINIONI

50 50 Alta dose di statina in SCA: Un ipotesi intrigante I benefici iniziali delle statine sono derivati largamente da effetti antinfiammatori dei farmaci. I benefici ritardati sono lipidi-dipendenti. S.Nissen Jama sett.2004

51 51 Via di sintesi dl Colesterolo e Isoprenoidi

52 52 Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA Disfunzione/attivazione endoteliale Coagulazione attivazione pistrinica inibitorio Infiammazione/ attivazione immunologica Statine Fegato Sintesicolesteroloepatico Rottura della placca/ occlusione trombotica Placca aterosclerotica ricca di lipidi trombo Nucleo lipidico Statine inibitorio EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)

53 53 SCA: Fattori di rischio consolidati ed emergenti Fattori di rischio consolidati: Aumentare dell'età Sesso maschile MI pregresso Scompenso cardiaco pregresso Diabete Ipertensione Pulsazioni aumentate alla presentazione Pressione sistolica bassa alla presentazione Creatinina serica iniziale elevata Livelli elevati iniziali dei biomarker cardiaci nel siero Depressione del segmento ST nell'elettrocardiogramma iniziale Nessuna PCI in ospedale Predittori di rischio emergenti: Proteina C-reattiva (CRP) Lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate Citochine e chemochine proinfiammatorie* (eg, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1) Molecole di adesione* (eg, ICAM-1, VCAM- 1, selectina) Amiloide A* serico (SAA) Proteina chemioattrattante i miociti-1* (MCP- 1) Fibrinogeno* Conta dei globuli bianchi* *marker infiammatori per potenziale uso clinico. IL=interleuchina; TNF=fattore di necrosi tumorale; MCP=proteina chemioattrattante i miociti; ICAM=molecola di adesione intercellulare; VCAM=molecola di adesione cellulare vascolare. Eagle KA et al. JAMA. 2004;291: ; Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23: ; Pearson TA et al. Circulation. 2003;107: ; de Lemos JA et al. Circulation. 2003;107:

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55 55 I livelli elevati di PCR rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA *Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL. per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL. Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105: Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione Sopravvivenza (mesi) Sopravvivenza totale CRP <3 mg/L (n=412) CRP 3-10 mg/L (n=362) CRP >10 mg/L (n=268) P<.0001 by log rank CRP terzili Eventi avversi coronarici maggiori (%) nessuno 1 molteplici 1st 2nd/3rd Lesioni complesse

56 56 IM ricorrente o morte coronarica (%) PROVE IT sottoanalisi:i pazienti che raggiungono bassi livelli di PCR hs e bassi livelli di LDL hanno i risultati migliori in termini di eventi clinici. Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; Follow-up (anni) LDL-C 2 mg/L LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

57 57 La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP Adapted from Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96: Mortalità a 1 anno dopo AMI P-trend=.001

58 Studi CARE, AFCAPs/texCAPS, PRINCE trial La riduzione della PCRhs è largamente indipendente dai cambiamenti dei lipidi in pazienti trattati con lovastatina e pravastatina Il beneficio della terapia si estende ai pazienti con basso colesterolo totale e LDL lo stato infiammatorio può essere misurato con la PCRhs

59 NUOVI TRIAL Miracle : riduzione di PCR indipendente dal livello di LDL iniziale nel gruppo atorvastina A to Z trial: Bassi livelli di PCR hs a 30 die e 4 mesi sono correlati con migliore sopravvivenza. Pazienti con PCRhs >3mg\l hanno un rischio tre volte superiore di morte Pazienti co PCRhd 1-3 mg\l hanno rischio di due volte superiore di morte Rispetto a pazienti con PCRhs < 1mg\dl Sub analisi del PROVE-IT: i pazienti che raggiungono bassi livelli di PCR hs e bassi livelli di LDL hanno i risultati migliori in termini di eventi clinici.

60 60 MIRACL sottoanalisi: riduzione dei livelli di CRP indipendente dai livelli di LDL-C sono stati osservati in pazienti trattati con Atorvastatina *P< Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108: %* CRP (mg/L) Baseline16 settimane PlaceboAtorvastatina 80 mg (n=1548)(n=1538)

61 N Engl J Med April 2004; 350 Basale24 mesi PCR (mg/L) 14 4 PravastatinaAtorvastatina ,3 -83%-89% -38% 2,1 1,3 Risultati dello studio: effetti sulla PCR Studio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22)

62 62

63 63 Anomalie Endoteliali nelle Sindromi Coronariche Acute

64 64 Modificazioni infiammatorie nelle SCA e effetto delle statine sui componenti dellinfiammazione Cambiamento nella placca cellule infiammatorie infiltranti la placca cellule infiammatoria attivate Effetti sistemici Attivazione monociti Attivazione neutrofili Attivazione Cellule T Produzione di Citochine produzione di citochine infiammatorie produzione di citochine anti-infiammatorie Markers di infiammazione non specifici Danni da ischemia Riperfusione Effetti statine Cambiamenti con SCA

65 65 Modificazioni Infiammatorie nella Sindrome Coronarica Acuta

66 66 Anomalie endoteliali e della coagulazione implicate nelle SCA ed effetto delle statine sui markers endoteliali e di coagulazione Funzione endoteliale Funzione vasomotoria Biodisponibilità di O2 eNOS Attivazione endotelio Espressione di molecole di adesione Riparazione endoteliale N° di cellule progenitrici N° di cellule senescenti Coagulazione Fattore tissutale Trombomodulina PAI-1 vWF F Fattore VII Fattore Va Sani Mod.in SCA Effetti Statine

67 67 EFFETTO CRONICO DELLA SOMMINISTRAZIONE DI STATINE PTEN posfatase an tensing homolog PI3-K posfatidil inositolo3kinasi PKB/ak proteinkinasi B NOS3 nitric oxide sintetase 3 activation PPARgamma:perixosome proliferatoractivatet receptorg-G protein RhoA

68 68 Severe adverse event rates for intensive vs moderate statin therapy (n. 27,548 pts) 0% 0.4% 0.1% High dose 1.37%0.16%0%0.05%0.07% IDEAL (n=8888) 1.2%0.18%0%0.04%0.06% TNT (n=10001) 0.84%0.36%0.04%0.13%0% A to Z (n=4497) 3.3%1.1%0.1%0% PROVE IT (n=4162) High doseStandard dose High doseStandard dose RhabdomyolysisCPK >10 xULNAST/ALT >3 xULN RhabdomyolysisCPK >10 xULNAST/ALT >3 xULN

69 69 Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici ALT >3 ULN Interruzione del farmaco a causa di LFT CK >10 ULN CK >3 ULN Miosite n= >40–60 n= Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza Nessun caso di rabdomiolisi riportato

70 70 19 TRIALS partecipanti

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73 73 EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE


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