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Farmaci della funzione emocoagulativa. EMOSTASI VASOCOSTRIZIONE ADESIONE E ATTIVAZIONE PIASTRINE FORMAZIONE FIBRINA.

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Presentazione sul tema: "Farmaci della funzione emocoagulativa. EMOSTASI VASOCOSTRIZIONE ADESIONE E ATTIVAZIONE PIASTRINE FORMAZIONE FIBRINA."— Transcript della presentazione:

1 Farmaci della funzione emocoagulativa

2 EMOSTASI VASOCOSTRIZIONE ADESIONE E ATTIVAZIONE PIASTRINE FORMAZIONE FIBRINA

3 COAGULAZIONE (Tissue factor pathway inhibitor) Vitamin K

4 VITAMINA K Vitamina K e essenziale per la formazione di fattori di coagulazione Vitamina K = cofattore dellenzima carbossilasi, responsabile della -carbossilazione di residui di Glu dei cofattori

5 ATTIVAZIONE PIASTRINICA E COAGULAZIONE LE PIASTRINE o trombociti, sono le cellule del sangue coinvolte nell emostasi primaria che porta alla formazione di coaguli. Disfunzioni o bassi livelli di piastrine predispongono al sanguinamento, mentre alti livelli, benche generalmente asintomatici, possono aumentare il rischio di trombosi

6 Tra le sostanze contenute nei granuli, lADP e la serotonina attivano a loro volta altre piastrine ed accrescono il numero degli elementi coinvolti nellaggregazione (meccanismo di auto-amplificazione della risposta piastrinica). Con la produzione di trombossano le piastrine rilasciano il più potente agonista dell aggregazione piastrinica, innescando un circuito autocrino/paracrino di amplificazione dell aggregazione piastrinica.

7 Le piastrine attivate espongono il complesso glicoproteico GPIIb/IIIa in forma attiva in grado di legare il fibrinogeno, il quale a sua volta si lega ai recettori glicoproteici di piastrine adiacenti in una reazione a catena che amplifica il fenomeno dellaggregazione piastrinica.

8 Le piastrine hanno un ruolo importante nellocclusione delle arterie coronariche. 1. Le piastrine aderiscono al nucleo lipidico trombogenico di una placca ateromatosa danneggiata. 2. Questo causa lattivazione piastrinica che determina 2. Lespressione della glicoproteine di superfice IIb/IIIa. Le piastrine si aggregano mediante interazione di questi recettori attivati con il fibrinogeno. Le piastrine aggregate formano il tappo piastrinico

9 La protrombina e prodotta nel fegato ed e modificata da una reazione vitamina K-dipendente che converte 10 residui di acido glutammico sulla protrombina ad acido gamma-carbossiglutammico (Gla). In presenza di ioni calcio, i residui Gla promuovono il legame della TROMBINA ai fosfolipidi di membrana (ruolo non chiaro). La deficienza di vitamina K o la somministrazione di anticoagulanti come il warfarin inibiscono la produzione di residui di acido gamma- carbossiglutammico, rallentando cosi lattivazione della cascata della coagulazione. Anchoring of bovine prothrombin to the membrane through its Gla domain Trombina

10 La Trombina promuove lattivazione delle piastrine attivando PROTEASE ACTIVATED RECEPTORS (PAR) La Trombina e un potente mitogeno che stimola la proliferazione delle cellule della muscolatura liscia vascolare La Trombina promuove risposte infiammatorie che contribuiscono alla formazione di trombi

11 Le cellule endoteliali integre servono, in primo luogo, ad inibire ladesione piastrinica e la coagulazione del sangue. Il danno e lattivazione delle cellule endoteliali stimolano lespressione di un fenotipo pro- trombotico, che sbilancia lassetto emostatico dellendotelio a livello locale Sistemi anticoagulanti

12 1.Il flusso sanguigno è fondamentale nel controllo dellemostasi in quanto è responsabile dellallontanamento e della diluizione dei fattori della coagulazione attivati, che vengono poi rimossi dal circolo. 2.Inattivazione delle proteasi attive che via via si formano. Questo tipo di controllo avviene mediante lazione degli inibitori fisiologici, che sono in grado di inibire i vari fattori della coagulazione

13 Sistemi anticoagulanti

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16 Anticoagulanti orali: inibitori indiretti della trombina Anticoagulanti

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20 Vit K Riduttasi Idrochinone

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22 CUMARINA Hierochloe odorata Semi di Dipteryx odorata Galium odoratum

23 Ha preso il nome da The Wisconsin Alumni Research Foundation che ne ha sponsorizzato lo sviluppo E stato inizialmene commercializzato come pesticida contro ratti e topi. Il Warfarin e un derivato sintetico della Cumarina WARFARIN 3mg (blue), 5mg (pink) and 1mg (brown) warfarin tablets (UK colours)

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26 Gli effetti del Warfarin possono essere revertiti dalla vitamina K. Per un rapido effetto (e.g. in caso di sanguinamento grave), si utilizza un concentrato del complesso della protrombina (contenente solo fattori inibiti dal warfarin) o plasma freso congelato se il complesso non e disponibile. Osteoporosi

27 Anticoagulanti Inibitori indiretti della trombina non biodisponibilil per via orale Le eparine

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30 Meccanismo dazione delle EPARINE EPARINA

31 LMWE = FRAMMENTI DI EPARINA

32 Lantitrombina (ATII) e la trombina devono legare la stsesa molecola di eparina adiacente ad entrambe. Meccanismo dazione della EPARINA

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34 MALATTIE DELLAPPARATO CARDIOVASCOLARE Eparina non frazionata ed eparine a basso peso molecolare. Il razionale alluso di un anticoagulante antitrombinico come leparina nelle sindromi coronariche acute nasce dalla necessità di mantenere pervio un vaso coronarico che tende allocclusione totale nei casi di angina instabile e di migliorare la percentuale di ricanalizzazione ottenibile con il trattamento fibrinolitico nellinfarto. Le eparine a basso peso molecolare sono state sperimentate in diversi studi clinici nei pazienti con angina instabile e infarto miocardico acuto non Q (caratterizzato da sottoslivellamento dellintervallo QT), rivelandosi di efficacia almeno pari a quella delleparina non frazionata. Uso clinico delle eparine

35 La protamina solfato e un farmaco che reverte gli effetti anticoagulanti delleparina legandosi ad essa, formando un complesso stabile

36 Fondaparinux polisaccaride sintetico contenente la stessa sequenza PENTASACCARIDICA necessaria e fondamentale per l'azione anticoagulante che si ritrova nell eparina ad alto peso molecolare che in quelle frazionate. Fondaparinux e somministrato per via sottocutanea. E usato in clinica per –la prevenzione di trombosi venose profonde in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, –per il trattamento di trombosi venose profonde, –emboli polmonari Il FONDAPARINUX ha minori cariche negative e manca del residuo necessario al riconoscimento del PF4* quindi ha scarsissima possibilità di dare trobocitopenia indotta dalle eparine *PF4 = chemochina secreta dalle pistrine che promuove la coagulazione, neutralizzando le eparine endogene

37 Anticoagulanti Inibitori diretti della trombina Monovalenti Bivalenti

38 Gli anticoagulanti tradizionali, come l eparina non-frazionata e il warfarin, presentano numerose limitazioni. Sono stati sintetizzati nuovi anticoagulanti che hanno come bersaglio singoli fattori di coagulazione e curva dose-risposta prevedibile

39 Inibitori Monovalenti Thrombin EX2: heparin binding EX1: fibrin binding domain Active site Thrombin Fibrin MEGALATRAN Anticoagulante sintetizzato per sostituire il warfarin per ovviare agli effetti collaterali quali interazioni con altri farmaci, monitoraggio etc. Alta tossicita epatica. Negli USA e stato ritirato dallAstraZeneca nel 2006

40 Inibitori Bivalenti Thrombin EX1 EX2 Hirudin, bivalirudin: blocco del sito catalitico della trombina anche in presenza di legame con la fibrina Sito di legame della fibrina Anticoagulante presente nelle ghiandole salivari della sanguisuga, inibisce lattivita della trombina

41 Principali caratteristiche farmacocinetiche Kam, Anaesthesia, 2005

42 Indications Heparin thrombocytopenia Percutaneous transluminal coronary angioplasty Cardiac surgey

43 Problematiche Difficile dimostrare la loro superiore efficacia all eparina o al warfarin. Indicazione principale: anticoagulanti in caso di diagnosi di trombocipetonia da eparina Difficile allontanare il farmaco dal torrente circolatorio attenzione particolare in pazienti con scompenso renale effetto collaterale + grave e più frequente: emorragie

44 Fibrinolitici

45 I farmaci anticoagulanti sono efficaci nel limitare la crescita del trombo e nel prevenire le recidive, ma sono inefficaci nel rimuovere lostruzione trombotica. I farmaci trombolitici (streptochinasi, urochinasi, rt-PA) sono invece in grado di ottenere una rapida lisi del trombo riducendo linsorgenza di sequele croniche da sindrome post-trombotica. Sono tuttavia terapie piuttosto costose, associate a una serie di limitazioni di impiego per lelevato rischio emorragico che comportano. Pertanto, la terapia trombolitica trova spazio prevalentemente nei pazienti con embolia polmonare grave o in pazienti giovani con estesa trombosi venosa profonda prossimale in assenza di rischio emorragico.

46 Fibrinolitici

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50 Somministrazioni ripetute possono dare reazioni allergiche

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52 1. tPA binds to fibrin on the surface of the clot 2. Activates fibrin-bound plasminogen 3. Plasmin is cleaved from the plasminogen associated with the fibrin 4. Fibrin molecules are broken apart by the plasmin and the clot dissolves Streptokinase is not a protease and has no enzymatic activity; however, it forms a complex with plasminogen that releases plasmin. Unlike tPA, it does not bind preferentially to clot-associated fibrin and therefore binds equally to circulating and non- circulating plasminogen. Fibrinolitici

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58 Antiaggreganti

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62 # Ladenosina interagisce con i suoi recettori sulle piastrine causando un aumento di cAMP. # Il cAMP impedisce laggregazione piastrinica e causa il rilasciamento della muscolatura liscia arteriolare La terapia cronica non induce diminuzione significativa della pressione sanguigna sistemica. Il DIPIRIDAMOLO+ASPIRINA e usato nella prevenzione secondaria dellinfarto del miocardio e attacchi ischemici transitori (TIA)

63 Basi molecolari Acidi grassi essenziali Acido linoleico Acidi esterificati nella membrana cellulare Rilascio dei fosfolipidi di membrana di membrana Fosfolipasi A 2 COOH Acido arachidonico Aspirina

64 The name Salix comes from the Celtic sal-lis, « near water », as White willow is a waterside tree. Its leaves have been used to treat insomnia since the 16th century, and its bark to bring down fever since the 17th century. White willow bark is rich in salicin, the precursor of modern days aspirin. This substance was extracted in the 19th century by a French chemist, Leroux. Henri Leroux had extracted salicin, in crystalline form for the first time Henri Leroux had extracted salicin, in crystalline form for the first time Basi storiche

65 Mediatori della flogosi Metaboliti dellacido arachidonico ACIDO ARACHIDONICO Ciclossigenasi PGH2 PGD2 TXA2 TX- sintasi PGD-sintasi PGI2 PGF2 PGE2 PGF-sintasi PGE-sintasi

66 Il tromboxssano e un vasocostrittore un potente agente ipertensivo facilita laggregazione piatrinica

67 L aspirina inibisce irreversibilmente le COX Le piastrine sono FRAMMENTI CELLULARI, quindi anucleati e non sono in grado di sintetizzare COX de novo, Piastrine attivate Basse dosi di ASPIRINA possono inibire selettivamente la COX piastrinica che produce trombossano senza interferire con lenzima di altre celluleCOOH OOCCH 3 Aspirina F. Hoffman

68 Acetilazione nelle piastrine del circolo portale effetto antiaggregante Deacetilazione nel plasma trasformazione in salicilato Saturazione enzimi deacetilanti Durata circa 7-10 gg

69 Farmacocinetica ASA Rapidamente assorbita per os dallo stomaco Picco ematico, t 1/2 di circa 30 min Ridotto volume di distribuzione Rapido metabolismo di primo passaggio

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71 Principali effetti collaterali dei FANS L Tratto gastro-intestinale L Funzione renale L Coagulazione

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74 ANTAGONISTI PURINERGICI

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77 Nei pazienti nei quali laspirina non sia tollerata o inefficace, il trattamento alternativo è costituito dalla ticlopidina 500 mg/die controllo dellemocromo nei primi 3 mesi di trattamento. In alternativa, ancora, può essere considerato il clopidogrel (75 mg), un analogo della ticlopidina che però non sembra indurre episodi trombocitopenici e ha un minor numero di effetti gastrolesivi rispetto allaspirina. Non è invece consigliabile luso di anticoagulanti orali perché comporta il rischio di complicanze emorragiche encefaliche non controbilanciate da un sicuro vantaggio

78 ANTAGONISTI DEL RECETTORE PIATRINICO GPIIb/IIIa

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