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ARTERIOPATIE PERIFERICHE PERCHE IL CARDIOLOGO DEVE OCCUPARSENE MILANO- HOTEL MICHELANGELO 18 NOVEMBRE 2006 Damiano Baldassarre Enrica Grossi Paoletti Centre.

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1 ARTERIOPATIE PERIFERICHE PERCHE IL CARDIOLOGO DEVE OCCUPARSENE MILANO- HOTEL MICHELANGELO 18 NOVEMBRE 2006 Damiano Baldassarre Enrica Grossi Paoletti Centre Department of Pharmacological Sciences, University of Milan and Cardiologico Monzino Centre IRCCS IMT carotideo come marker di aterotrombosi

2 La patologia coronarica asintomatica è prevalente nella popolazione generale Individui con patologia coronarica asintomatica hanno un rischio più elevato dei soggetti liberi dalla malattia di progredire alla coronaropatia conclamata e alla morte cardiaca L'identificazione precoce ed il trattamento preventivo di questo tipo di pazienti potrebbe potenzialmente abbassarne il rischio di conseguente sviluppo alla patologia coronarica conclamata PERCHÉ IL CARDIOLOGO DEVE OCCUPARSI DI IMT

3 Soltanto circa il 50% delle malattie cardiovascolari possono essere attribuite ai fattori di rischio convenzionali. Necessità di identificare nuove procedure diagnostiche, possibilmente non invasive, che permettano di identificare con maggior precisione quei soggetti che meglio di altri potrebbero beneficiare di trattamenti preventivi dietetici e/o farmacologici.

4 INTIMA MEDIA THICKNESS (IMT) Near wall Far wall COMMON CAROTID BULB ICA ECA Lo spessore del complesso medio intimale carotideo, anche detto Carotid artery intima-media thickness (IMT) è un marker non invasivo di alterazione precoce della parete arteriosa, che può essere facilmente misurato mediante ultrasonografia B-mode ultrasound. IMT

5 Ultrasonografia Istologia Linee ecogeniche { { Lume Avventizia Intima Media thickness (IMT) Interfaccia media avventizia Interfaccia sangue intima Intimal plus media thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Circulation 1986;74:

6 N° di studi pubblicati per anno PUBMED KEYWORDS: Carotid IMT OR "intima media thickness" OR "intimal medial thickness" OR "intima- media thickness" OR "intimal plus medial complex. Pubmed limits: Humans and English Year of publication Dopo la pubblicazione di questo articolo la metodologia per la misura dellIMT carotideo, è stata utilizzata sempre più ampiamente nella ricerca clinica. Se consideriamo ad es, il numero di pubblicazioni per anno come indice dellinteresse della comunità scientifica per questa metodologia possiamo vedere che iniziando dal 1986 quando lo studio di pignoli fu pubblicato, linteresse è aumentato quasi esponenzialmente nel tempo con circa 1000 articoli pubblicati nei soli ultimi tre anni

7 LIMT CAROTIDEO È associato ai fattori di rischio cardiovascolari È associato alla patologia coronarica clinicamente evidente (es IMA, Angina, ecc) È associato alla gravità della patologia coronarica rilevata angiograficamente È associato ad unaumentata incidenza di eventi vascolari È predittivo di nuovi eventi vascolari precedente seminario

8 Sulla base di queste evidenze sperimentali indirette diversi autori hanno suggerito che lIMT carotideo possa essere utilizzato, in studi clinici ed epidemiologici, come marker surrogato di aterosclerosi di altri distretti vascolari, ed in particolare di quello coronarico

9 Nonostante lenorme quantità di informazione attualmente disponibile su questo argomento, poco si sa circa la possibilità di utilizzare lIMT carotideo nella normale pratica clinica come marker di rischio cardiovascolare su base individuale. Nel tentativo di dare una risposta a questo argomento negli ultimi anni abbiamo effettuato tutta una serie di studi volti a valutare se lIMT carotideo, misurato nella normale pratica clinica, sia in grado di fornire utili informazioni a migliorare la stima del profilo di rischio del paziente

10 In una serie di studi trasversali, effettuati principalmente in pazienti afferenti alla nostra clinica lipidica, abbiamo dimostrato come anche quando misurato nella normale pratica clinica lIMT carotideo correli molto bene con i fattori di rischio coronarici CAROTID ARTERY INTIMA-MEDIA THICKNESS MEASURED BY ULTRASONOGRAPHY IN NORMAL CLINICAL PRACTICE CORRELATES WELL WITH ATHEROSCLEROSIS RISK FACTORS. Baldassarre D., Amato M, Bondioli A, Sirtori Cr, Tremoli E. Stroke 2000;31: INCREASED CAROTID ARTERY INTIMA-MEDIA THICKNESS IN SUBJECTS WITH PRIMARY HYPOALPHALIPOPROTEINEMIA. Baldassarre D., Amato M, Pustina L, Tremoli E, Sirtori Cr, Calabresi L, Franceschini G. Arterioscler, Thromb Vasc Biol 2002;22: CORRELATION OF PARENTS LONGEVITY WITH CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS IN PATIENTS ATTENDING A LIPID CLINIC. Baldassarre D., Amato M, Veglia F, Pustina L, Castelnuovo S, Sirtori Cr, and Tremoli E. Atherosclerosis 2005;179:

11 Caratteristiche dei soggetti con e senza coronaropatia (CHD) Con CHD (n=133) Senza CHD (n=266) p Uomini (%)76 match Età (anni)57.5 match Fumatori (%) ns BMI (Kg/m2 ) ns SBP (mmHg) ns DBP (mmHg) ns TC (mg/dl) match LDL-C (mg/dl) ns HDL-C (mg/dl) ns TG (mg/dl) ns Lp(a) (mg/dl) ns Glicemia (mg/dl) ns Uricemia (mg/dl) ns Max-IMT (mm) MM-IMT (mm) Baldassarre et al., Stroke 2000;31:

12 Sebbene questi studi supportino molto bene il concetto che, anche quando misurato nella normale pratica clinica, lIMT carotideo sia un ottimo marker: per studiare leffetto di fattori di rischio cardiovascolare per identificare gruppi di pazienti con e senza storia di eventi. essi non forniscono alcuna informazione riguardante il potenziale ruolo dellIMT quale test da utilizzarsi con propositi predittivi su base individuale

13 Valutare se lispessimento medio intimale carotideo, misurato nella pratica clinica, potesse essere combinato con il Framingham Risk Score (FRS) per migliorarne la capacità predittiva di nuovi eventi cardiovascolari. SCOPO DELLO STUDIO Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

14 DONNE DECADI DI ETà (anni) Max-IMT (mm) 90 th 80 th 70 th 60 th 50 th 40 th 30 th 20 th 10 th Decili di Max-IMT UOMINI DECADI DI ETà (anni) Max-IMT (mm) 90 th 80 th 70 th 60 th 50 th 40 th 30 th 20 th 10 th Decili di Max-IMT Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print] Concentrando lattenzione sui pazienti a rischio intermedio (rischio di Framingham: 10-20%) che rappresentano la vera area di incertezza in cui il medico spesso non sa decidere se trattare o meno il paziente. Adottando tutta una serie di procedure che hanno permesso di identificare in ogni classe di sesso e di età i valori di IMT che potevano essere considerati come abnormemente elevati

15 Abbiamo potuto dimostrare che sia il rischio di Framingham che lIMT carotideo erano entrambi variabili capaci di predire in modo indipendente i nuovi eventi vascolari. –FRS >10%: HR of 2.60 (95% CI ; p = 0.03) –Max-IMT > BTV: HR of 2.42 (95% CI , p = 0.04)

16 Max-IMT < BTV Max-IMT BTV FRS < 10% 10

17 FRS<10%10FRS<20% Max-MT

18 FRS<10%10FRS<20% Max-MT

19 Max-MT< BTVMax-MT BTVMax-MT< BTVMax-MT BTV Incidenza stimata in base al FRS Incidenza effettivamente osservata in 5 anni di osservazione Incidenza di eventi cardiovascolari (%) Pazienti a rischio basso (FRS<10%) Pazienti a rischio intermedio (10%

20 Abbiamo osservato che il FRS era un buon indice predittivo di eventi vascolari nei pazienti a basso rischio, mentre nei pazienti a rischio intermedio, il FRS era un buon indice predittivo solo nei pazienti con IMT basso, mentre sottostimava fortemente il rischio dei pazienti con IMT alto. Max-MT< BTVMax-MT BTVMax-MT< BTVMax-MT BTV Rapporto = 3.11 Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print] Soglia per il trattamento farmacologico Incidenza stimata in base al FRS Incidenza effettivamente osservata in 5 anni di osservazione Incidenza di eventi cardiovascolari (%) Pazienti a rischio basso (FRS<10%) Pazienti a rischio intermedio (10%

21 Sulla base degli ultimi due istogrammi era possibile calcolare che la reale incidenza di nuovi eventi cardiovascolari può essere molto meglio predetta sulla base del FRS se questo è moltiplicato per Max-MT< BTVMax-MT BTVMax-MT< BTVMax-MT BTV Rapporto = 3.11 Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print] Soglia per il trattamento farmacologico Incidenza stimata in base al FRS Incidenza effettivamente osservata in 5 anni di osservazione Incidenza di eventi cardiovascolari (%) Pazienti a rischio basso (FRS<10%) Pazienti a rischio intermedio (10%

22 SOMMARIO STUDIO I I risultati di questo studio hanno fornito una prima evidenza che, anche quando misurato nella normale pratica clinica, lIMT delle carotidi extracraniche può aumentare in modo significativo la capacità predittiva degli algoritmi di calcolo del rischio cardiovascolare globale in pazienti dislipidemici a rischio intermedio. Baldassarre et al., Atherosclerosis 2006 May 6 [Epub ahed of print]

23 CAROTIDI E CORONARICA ESISTE UNA CORRELAZIONE DIRETTA?

24 STUDI AUTOPTICI correlazione significativa tra aterosclerosi carotidea e coronarica (Coefficiente di correlazione 0.5) ATEROSCLEROSI CAROTIDEA E CORONARICA CC Bif ICA ECA correlazione meno evidente (r 0.3) VS (Ultrasonografia B-mode)(Angiografia quantitativa) Aterosclerosi carotidea Aterosclerosi Coronarica STUDI IN VIVO Young et al., Am J Cardiol 1960;6: Holme et al. Arteriosclerosis 1981 Mitchell et al. BMJ 1962;5288: Adams Circulation Balbarini Angiology Holaj Can J Cardiovasc 2003

25 Reale mancanza di associazione fra i due distretti vascolari in vivo? Problemi metodologici? IPOTESI Ultrasonografia B-mode informazioni riguardanti la parete vasale Angiografia solo informazioni relative al diametro residuo del lume vasale Baldassarre et al., 2006 (Submitted)

26 ULTRASONOGRAFIA INTRAVASCOLARE (IVUS) Baldassarre et al., 2006 (Submitted)

27 SCOPO DEL LAVORO lume coronarico approccio ad oggi utilizzato parete carotidea Ultrasonografia B-Mode VS Angiografia parete coronarica parametri più omogenei per entrambi i distretti vascolari VS IVUS Baldassarre et al., 2006 (Submitted)

28 BY SPEARMAN CORRELATIONS r= 0.33; p=0.03r= 0.52; p< ANGIOGRAFIA CORONARICA VS ULTRASONOGRAFIA CAROTIDEA Stenosi del lume vs IMT IVUS CORONARICO VS ULTRASONOGRAFIA CAROTIDEA IMT vs IMT CAROTIDI VS CORONARIE Carotid Max-IMT (mm) Coronary Max-IMT (mm)

29 Qual è la capacità relativa di IMT carotideo variabili angiografiche di identificare pazienti con un test IVUS positivo (IVUS (+) ) ?

30 Coronary-IMT max (IVUS) PAZIENTI IVUS(+) o IVUS(-) Gruppo A %DS 40% n=16 Gruppo B 40%<%DS 70% n=19 Gruppo C %DS > 70% n=13 Intero gruppo n=48 NormaleIntermediasevera

31 IVUS (–) IVUS (+) (0.61 mm) Il minimo valore di IMT max Coronarico, che era pari a 0.61 mm, osservato nel gruppo con aterosclerosi severa è stato usato per classificare i pazienti inclusi negli altri due gruppi come IVUS (+) o IVUS () Gruppo A %DS 40% n=16 Gruppo B 40%<%DS 70% n=19 Gruppo C %DS > 70% n=13 NormaleIntermediaSevera Coronary-IMT max (IVUS)

32 IVUS (–) IVUS(+) Usando questo valore soglia nel grafico di correlazione tra IMT coronarico e IMT carotideo di pazienti con una diagnosi angiografica di assenza di aterosclerosi o di aterosclerosi intermedia Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm)

33 IVUS (–) IVUS(+) Ed usando come valore soglia di IMT un valore pari ad 1 mm, che studi epidemiologici riportano come ben associato ad un aumentato rischio di infarto miocardico e stroke, abbiamo osservato che: Folsom et al. Diabetes Care 2003 Chambless et al. Clin Epidemiol 2003 Salonen et al. Arterioscler Thromb 1991 Chambless et al. Am J Epidemiol 1997 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70

34 IVUS (–) IVUS(+) IMT carotideo (-)IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) Ed usando come valore soglia di IMT carotideo un valore pari ad 1 mm, che studi epidemiologici riportano essere ben associato ad un aumentato rischio di infarto miocardico e stroke, abbiamo osservato che: Folsom et al. Diabetes Care 2003 Chambless et al. Clin Epidemiol 2003 Salonen et al. Arterioscler Thromb 1991 Chambless et al. Am J Epidemiol 1997

35 Tutti i pazienti classificati come negativi sulla base dellIMT carotideo erano Veri negativi IMT carotideo (-) IVUS (–) IVUS(+) IVUS (+) C-IMT (–) (Falso negativo) IVUS (–) C-IMT (–) IVUS (+) C-IMT (+) (Veropositivo) IVUS (–) C-IMT (+) (Falso positivo) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) (Vero negativo)

36 IMT carotideo (-) IVUS (–) IVUS(+) IVUS (+) C-IMT (–) (Falso negativo) IVUS (–) C-IMT (–) IVUS (+) C-IMT (+) (Veropositivo) IVUS (–) C-IMT (+) (Falso positivo) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) (Vero negativo) Tutti i pazienti classificati come negativi sulla base dellIMT carotideo erano Veri negativi

37 IMT carotideo (-) IVUS (–) IVUS(+) IVUS (+) C-IMT (–) (Falso negativo) IVUS (–) C-IMT (–) IVUS (+) C-IMT (+) (Veropositivo) IVUS (–) C-IMT (+) (Falso positivo) IMT carotideo (+) La quasi totalità dei pazienti classificati come positivi in base allIMT carotideo erano effettivamente Veri positivi Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) (Vero negativo)

38 IMT carotideo (-) IVUS (–) IVUS(+) IVUS (+) C-IMT (–) (Falso negativo) IVUS (–) C-IMT (–) IVUS (+) C-IMT (+) (Veropositivo) IVUS (–) C-IMT (+) (Falso positivo) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) (Vero negativo) La quasi totalità dei pazienti classificati come positivi in base allIMT carotideo erano effettivamente Veri positivi

39 IMT carotideo (-) IVUS (–) IVUS(+) IVUS (+) C-IMT (–) (Falso negativo) IVUS (–) C-IMT (–) IVUS (+) C-IMT (+) (Veropositivo) IVUS (–) C-IMT (+) (Falso positivo) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) (Vero negativo) Non cerano falsi negativi

40 Solo 4 pazienti, 2 nel gruppo con una diagnosi angiografica di normalità e 2 nel gruppo con aterosclerosi intermedia erano classificati come falsi positivi IMT carotideo (-) IVUS (–) IVUS(+) IVUS (+) C-IMT (–) (Falso negativo) IVUS (–) C-IMT (–) IVUS (+) C-IMT (+) (Veropositivo) IVUS (–) C-IMT (+) (Falso positivo) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) (Vero negativo)

41 IMT carotideo (-) IVUS (–) IVUS(+) IVUS (+) C-IMT (–) (Falso negativo) IVUS (–) C-IMT (–) IVUS (+) C-IMT (+) (Veropositivo) IVUS (–) C-IMT (+) (Falso positivo) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) (Vero negativo) Solo 4 pazienti, 2 nel gruppo con una diagnosi angiografica di normalità e 2 nel gruppo con aterosclerosi intermedia erano classificati come falsi positivi

42 IMT carotideo (-) IVUS (–) IVUS(+) IVUS (+) C-IMT (–) (Falso negativo) IVUS (–) C-IMT (–) IVUS (+) C-IMT (+) (Veropositivo) IVUS (–) C-IMT (+) (Falso positivo) IMT carotideo (+) Gruppo-A: %DS Max =0-40 Gruppo-B: %DS Max =40-70 IMT Carotideo (mm) IMT coronarico (mm) (Vero negativo) Questo suggerisce che persino fra i pazienti con una diagnosi angiografica di normalità coronarica, lIMT carotideo è in grado di identificare, i pazienti con alta probabilità di risultare positivi al test IVUS.

43 Dai risultati di questo studio possiamo quindi concludere: Anche quando misurata in vivo laterosclerosi carotidea correla molto bene con quella coronarica lIMT carotideo ha potenzialità di essere utilizzato, fra i pazienti già destinati allangiografia, come mezzo di screening per decidere su quali pazienti effettuare un test IVUS.

44 Studiare i determinanti della malattia aterosclerotica Per predire la presenza di patologia aterosclerotica in altri distretti vascolari Per stimare il rischio di sviluppare nuovi eventi cardiovascolari Per migliorare la capacità predittiva degli algoritmi per il calcolo del rischio cardiovascolare globale in pazienti a rischio intermedio in prevenzione primaria. LIMT CAROTIDEO PUÒ ESSERE CONSIDERATO ANCHE UN BUON MARKER PER VALUTARE LEFFICACIA DI TRATTAMENTI ANTIATEROSCLEROTICI ? LIMT CAROTIDEO È UN ECCELLENTE MARKER SURROGATO PER:

45 LIMT CAROTIDEO PUÒ ESSERE CONSIDERATO ANCHE UN BUON MARKER PER VALUTARE LEFFICACIA DI TRATTAMENTI ANTIATEROSCLEROTICI ? LIMT è stato frequentemente usato nella sperimentazione clinica per valutare lefficacia di trattamenti antiaterosclerotici. In particolare, in questi studi è stata valutata la capacità del trattamento farmacologico di inibire la progressione dellIMT. Questo tipo di approccio implica che, così come lIMT, anche la progressione dellIMT nel tempo sia un indice predittivo di nuovi eventi vascolari. Sebbene comunemente accettata, questa asserzione non è stata ancora dimostrata.

46 THE IMPROVE STUDY Carotid Intima Media Thickness (IMT) and IMT-Progression as Predictors of Vascular Events in a High Risk European Population

47 Lo studio IMPROVE è uno studio multicentrico, longitudinale, osservazionale volto a valutare: Obiettivo primario lassociazione tra la progressione in 15 mesi e lincidenza di eventi vascolari in una popolazione europea di pazienti ad alto rischio cardiovascolare per la presenza di almeno tre fattori di rischio. Obiettivi secondari Valutare limportanza: –delle interazioni gene-ambiente –dello stato socio-economico –della perossidazione lipidica Nella relazione fra progressione dellIMT carotideo e gli eventi cardiovascolari. THE IMPROVE STUDY

48 larruolamento di un minimo di 3600 pazienti un follow-up clinico/ultrasonografico di 30 mesi. Un monitoraggio degli eventi cardiovascolari di almeno 36 mesi PER RAGGIUNGERE GLI OBIETTIVI PREFISSATI IL PROGETTO PREVEDEVA:

49 Larruolamento dei pazienti è stato ultimato con successo in Aprile 2005 e si è concluso con il reclutamento di 3739 pazienti SVEZIA n= 533 FINLANDIA n= centri FRANCIA n=501 OLANDA n= 532 ITALIA n= centri I risultati relativi alla relazione fra progressione dellIMT carotideo ed eventi vascolari sono attesi per la fine del 2008

50 Carotid IMT per Nazione dati aggiustati per: Età, Genere, Lettore, Ecografista ItaliaFrancia OlandaSveziaFinlandia Quintili di età Mean-IMT (mm) Interazione: p= mm

51 ANNI DI STUDIO Quintili Mean-IMT (mm) Relazione aggiustata per: Età, sesso, nazione, lettore, eocografista, scolarità, fumo, sigarette/die, durata del fumo, altezza, rapporto addome fianchi, componenti dietetici, consumo di alcool, attività fisica, TG, HDL, LDL, SBP, DBP, CRP, HR, ipertensione, ipercolesterolemia, ipo-HDL, diabete, numero di fattori di rischio, storia di CHD, familiarità per CHD, PVD, CVD, Tratatmenti farmacologici: ACE inibitori, antiaggreganti, beta-bloccanti, calcio antagonisti, fibrati, olio di pesce, insulina, statine, diuretici, alfa2-bloccanti

52 LIMITI NELLUTILIZZO DI UN MARKER SURROGATO La risposta del marker non può e non deve essere automaticamente traslata al beneficio clinico o alla sopravvivenza. Questo vuol dire, ad esempio, che il beneficio clinico di un particolare farmaco non può essere stabilito solo sulla risposta del marker surrogato e studi clinici ad hoc devono comunque essere effettuati. Tuttavia, sapendo che gli studi clinici sullendpoint vero e proprio possono richiedere anche un decennio, nellattesa di avere tali risultati il marker surrogato permette di stabilire misure di prevenzione provvisorie, sulla base di metodi che permettono di avere una stima della progressione della malattia, in modo: Sicuro Non invasivo Relativamente poco costoso.


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