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ANTONIO ACQUAVIVA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA, OSTETRICIA E MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI SIENA AIEOPRB05AIEOPRB05.

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1 ANTONIO ACQUAVIVA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA, OSTETRICIA E MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI SIENA AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA AIEOP RB 05 CORSO DI AGGIORNAMENTO TEORICO-PRATICO DI OFTALMOLOGIA PEDIATRICA CATANIA MARZO 2007

2 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA PAZIENTE OCULISTA NEONATOLOGO - PEDIATRA DI FAMIGLIA PEDIATRA ONCOLOGO NEURORADIOLOGO PATOLOGO GENETISTA BIOLOGO MOLECOLARE EPIDEMIOLOGO RADIOTERAPISTA

3 COORDINATORI DEL PROTOCOLLO PANEL OCULISTI PANEL CHEMIOTERAPISTI PANEL NEURORADIOLOGI PANEL PATOLOGI PANEL RADIOTERAPISTI PANEL GENETISTI PANEL BIOLOGI MOLECOLARI PANEL EPIDEMIOLOGI & BIOSTATISTICI

4 PROGETTI & STUDI PREVISTI ASPETTI FUNDUSCOPICI& CLASSIFICATIVI LINK RIR & REMOTE DATA ENTRY SYSTEM STUDIO ESAMI PER IMMAGINI CENTRALIZZATI BANCA MATERIALE BIOLOGICO PANEL RADIOTERAPISTI STUDI IN VITRO FARMACI DEMETILANTI STUDIO MOLECOLARE MUTAZIONI RB1/Rb2/p130 CONSIGLIO GENETICO

5 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA OBIETTIVI DELLO STUDIO Il protocollo RB 05 è finalizzato alla necessità di unificare e standardizzare criteri di diagnosi clinico-strumentali, di stadiazione clinica e anatomopatologica e di trattamento di tale neoplasia.

6 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA OBIETTIVI DELLO STUDIO Gli obiettivi più rilevanti del protocollo sono i seguenti: 1) Migliorare lo standard diagnostico e terapeutico per il retinoblastoma in Italia, avviando uno studio prospettico su una popolazione di pazienti omogenea per diagnosi, criteri di stadiazione, terapia e criteri di risposta alla terapia. 2) Verificare lefficacia della chemioterapia antiblastica nel ritardare leventuale enucleazione e nel ridurre a) la percentuale di pazienti enucleati; b) la percentuale di metastasi tardive.

7 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA OBIETTIVI DELLO STUDIO 3) Verificare il ruolo della chemioterapia nel prevenire metastasi nei pazienti enucleati con fattori istoprognostici ad alto rischio, confrontando i risultati con un gruppo storico di controllo. 4) Valutare l'importanza prognostica di fattori clinico- strumentali alla diagnosi. 5) Valutare i patterns oftalmoscopici di regressione neoplastica prospetticamente per perseguire migliore correlazione tra le morfologie osservate e le variabili: sede del tumore, dimensioni del tumore tipo ed entità del trattamento.

8 UNILATERALE 60%BILATERALE 40% MUTAZIONI GERMINALI 15 % MUTAZIONI SOMATICHE 85 % MUTAZIONI GERMINALI PREZIGOTICHE 90 % SPORADICO 85% FAMILIARE 15 % RETINOBLASTOMA * GENETICO: OGNI RB BILATERALE E OGNI RB UNILATERALE MULTIFOCALE NON – GENETICO GENETICO * MUTAZIONI SOMATICHE POSTZIGOTICHE 10 %

9 La leucocoria o riflesso bianco o fosforescente a occhio di gatto é il riflesso nella pupilla dovuto alla crescita di una voluminosa massa neoplastica che si sviluppa nella zona papillo- maculare e/o che si sporge nel vitreo. Tale segno è stato segnalato da solo o associato ad altri segni e sintomi nel 60.2% dei pazienti bilaterali e nel 60.7% dei pazienti unilaterali reclutati nel RIR.

10 CLASSIFICAZIONE A B C GRUPPI A - C : TUMORI A PROGNOSI FAVOREVOLE GRUPPO A : tumori piccoli < 3 mm e a distanza di < 2 dp dal disco o dalla fovea e con seeding vitreale assente. GRUPPO B: focolai senza seeding o localizzazione vitreale; Non DR a < di 5 mm da base della Neoplasia; GRUPPO C: fine diffuso seeding vitreale DR maggiore del gruppo B o totale DR Diametro tumorale > 15 mm GRUPPI D - E : TUMORI A PROGNOSI SFAVOREVOLE GRUPPO D: massivo seeding vitreale o subretinico; DR maggiore del gruppo B o totale DR Tumore che occupa oltre il 50% della superficie retinica GRUPPO E: nessuna possibilità di visus residuo oppure presenza di uno o più dei seguenti quadri clinici: tumore in camera anteriore; glaucoma secondario con neovascolarizzazione emorragia intravitrea occhio ftisico o preftisico ipoema o pseudoipopion con impronta sullendotelio corneale pseudo-cellulite orbitaria tumore a livello della membrana jaloidea anteriore DR : Distacco Retinico Dp: diametro papillare ( = 1,5 mm)

11 CLASSISIFICAZIONE DI REESE-ELLSWORTH GRUPPO I a) Tumore unico di diametro < 4 dp, allequatore o dietro b) Tumori multipli di diametro < 4 dp, allequatore o dietro GRUPPO II a) Tumore unico di diametro tra 4-10 dp, allequatore o dietro b) Tumori multipli di diametro tra 4-10 dp, allequatore o dietro GRUPPO III a) Ogni tumore anteriore allequatore b) Tumore unico di diametro > 10 dp, dietro allequatore GRUPPO IV a) Tumori multipli, alcuni di diametro >10 dp b) Ogni tumore che si estende anteriormente allora serrata GRUPPO V a) Tumori massivi che coinvolgono più della metà della retina b) disseminazione nel vitreo 1 diametro papillare (dp) = 1,5 mm

12 Shields CL, Mashayekhi A., Demirci H, Meadows AT, Shields J A: The Philadelphia Classification for Retinoblatoma:Application to Current Therapy International Symposium on Retinoblastoma–Paris 2003 AIEOPRB05AIEOPRB05

13 TNM CLASSIFICATION FOR RETINOBLASTOMA ( AJCC/UICC TNM, 6th edition January 2003) PRIMARY TUMOR (pT) ___ pTX:Primary tumor cannot be assessed ___ pT0:No evidence of primary tumor ___ pT1:Tumor confined to the retina, the vitreous, or subretinal space. No optic nerve or choroidal invasion pT2: Minimal invasion of the optic nerve and/or optic coats ___ pT2a:Tumor invades optic nerve up to, but not through, the level of the lamina cribrosa ___ pT2b:Tumor invades choroid focally ___ pT2c:Tumor invades optic nerve up to, but not through, the level of the lamina cribrosa and invades the choroid focally pT3: Significant invasion of the optic nerve and/or optic coats ___ pT3a:Tumor invades optic nerve through the level of the level cribrosa but not to the line of resection. ___ pT3b:Tumor massively invades the choroid ___ pT3c:Tumor invades the optic nerve through the level of the lamina cribrosa but not to the line of resection and massively invades the choroid ___ pT4:Extraocular tumor extension that includes any of the following: invasion of optic nerve to the line of resection; invasion of orbit through the sclera; extension both anteriorly or posteriorly into the orbit; extension into the brain; extension to, but not through, the chiasm; extension into the brain beyond the chiasm REGIONAL LYMPH NODES (pN) ___ pNX: Regional lymph nodes cannot be assessed ___ pN0: No regional lymph node metastasis ___ pN1: Regional lymph node metastasis DISTANT METASTASIS (pM) ___ pMX: Cannot be assessed pM1: Distant metastasis ___ pM1a: Bone marrow ___ pM1b: Other sites *Specify, if known: _______________________ MARGINS ___ Cannot be assessed ___ No tumor at margins ___ Tumor present at surgical margin of optic nerve ___ Extrascleral extension (for enucleation specimens)

14 GRUPPO I - TUMORI PICCOLI ( a 3 mm) a) tumori piccoli ( a 3 mm) dellestrema e media periferia b) tumori piccoli ( a 3 mm) del polo posteriore GRUPPO II - TUMORI MEDIO-PICCOLI (> 3 < 6 mm) a) senza seeding vitreale b) con seeding vitreale focale GRUPPO III - TUMORI MEDIO-GRANDI ( 6 10 mm) a) senza seeding vitreale b) con seeding vitreale focale GRUPPO IV - TUMORI GRANDI ( > 10 mm) senza seeding vitreale e/ o sottoretinico con seeding vitreale focale e/ o sottoretinico focale con seeding vitreale massivo e/ o sottoretinico con distacco retinico satellite PROTOCOLLO AIEOP RB 05: CLASSIFICAZIONE OFTALMOSCOPICA E BIOMICROSCOPICA

15 STADIO I A C0 = non invasione coroidea C1 = infiltrazione superficiale focale o diffusa di coroide CC0 = non infiltrazione del corpo ciliare e/o dell iride CA0 = non interessamento della camera anteriore ON0 = non invasione del nervo ottico ON1 = invasione del n. ottico - lamina cribrosa esclusa V0 = non seeding vitreale STADIO I B C2 = infiltrazione a tutto spessore della coroide S1 = infiltrazione della metà interna della sclera S2 = infiltrazione a tutto spessore della sclera CC1 = infiltrazione del corpo ciliare e/o dell iride CA1 = cellule libere in camera anteriore (pseudoipopion) CA2 = infiltrazione del trabecolato ON2 = invasione n. ottico – lamina cribrosa compresa (linea di resezione libera) ON3 = invasione n. ottico oltre la lamina cribrosa (linea di resezione libera) V1 = seeding vitreale focale V 2 = seeding vitreale massivo STADIO II ON4: invasione del n. ottico fino alla trancia di sezione. ON5: invasione delle guaine del nervo ottico. LCR indenne. P1 : invasione dei vasi penetranti STADIO III O1: diffusione ai tessuti orbitari N1: diffusione ai linfonodi loco-regionali ON6 : pleiocitosi neoplastica liquorale ON7 : localizzazione al chiasma ottico ON8 : metastasi encefalica M1 : metastasi linfoematogene PROTOCOLLO AIEOP RB 05 CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA Rischio Nullo Rischio standard Rischio medio Rischio alto AIEOPRB05AIEOPRB05

16 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA Le finalità del trattamento del retinoblastoma sono le seguenti: 1) Preservazione della vita; 2) Conservazione dell'occhio; 3) Mantenimento della funzione visiva, anche se minima; 4) Conseguimento di una buona cosmesi.

17 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA Negli ultimi anni la prognosi del retinoblastoma è notevolmente modificata: la mortalità è passata dal 100% a meno del 10% nei paesi industrializzati. In Europa in una studio condotto da EUROCARE è stata stimata una sopravvivenza globale a 5 anni dalla diagnosi del 93%. l progressivo miglioramento dei risultati nel trattamento sono dovuti anche alla modifica dellapproccio terapeutico avvenuto nelle passate decadi: dallenucleazione sistematica e dalla radioterapia esterna si è passati a terapia focali e allimpiego dei farmaci citostatici.

18 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA Finora non sono stati eseguiti studi randomizzati per stabilire la più corretta strategia terapeutica per i vari stadi di progressione della neoplasia.

19 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA CHEMIOTERAPIA : BACKGROUND DELLA LETTERATURA La chemioterapia ha assunto negli ultimi 15 anni un ruolo progressivamente più rilevante. Molteplici le ragioni di ciò: 1)La disponibilità di nuovi farmaci che hanno dimostrato di superare la barriera emato- oculare; 2)La dimostrata possibilità di conservare locchio e la visione. 3)La sempre maggiore evidenza del rischio di tumori radioindotti induce a preferire la chemioterapia.

20 La strategia terapeutica per il retinoblastoma deve tener conto di età del paziente, volume tumorale, sede ed estensione retinica, eventuale diffusione extraoculare, interessamento di uno o entrambi gli occhi, eventuale coesistente familiarità e rischio di sviluppo di secondo tumore. AIEOPRB05AIEOPRB05

21 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA Il trattamento del tumore intraoculare è molto complesso e oggi richiede unattenta valutazione di rischi e benefici di terapie spesso combinate: chemioterapia (primaria o neoadjuvante), radioterapia esterna, brachiterapia, terapia focale: A) laserterapia, B) crioterapia, C) TermoTerapiaTranspupillare [TTT], D) TermoChemioTerapia [TCT]. La scelta e lapplicazione di tali interventi terapeutici richiedono notevoli e non comuni experties. I singoli trattamenti sono impiegati per ridurre il volume tumorale fino alla sua completa inattività.

22 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA Posta la diagnosi di retinoblastoma, la strategia terapeutica prevista è la seguente: Nelle forme intraoculari eleggibili per modalità terapeutiche focali si prevede trattamento conservativo consistente in terapia focale (fotocoagulazione, criocoagulazione, radioterapia stereotassica o brachiterapia con placche di rutenio) +/- chemioriduzione della neoplasia retinica. Nelle forme avanzate intraoculari senza possibilità di mantenere un visus utile e/o con rischio di diffusione metastatica della neoplasia si prevede lenucleazione +/- chemioterapia e/o radioterapia (se presenti fattori istoprognostici sfavorevoli).

23 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA La decisione di enucleare un occhio è sempre molto difficile per la particolare e insostituibile funzione svolta dallorgano visivo. Indicazioni all'enucleazione: bulbo con glaucoma secondario; bulbo in ftisi; RB unilaterale con interessamento massivo della retina (>50%) e senza possibilita anche di minimo residuo visivo RB unilaterale con seeding vitreale o sottoretinico massivo RB con interessamento della camera anteriore; persistenza di malattia dopo ogni trattamento conservativo.

24 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA Sono attualmente considerati come fattori istoprognostici sfavorevoli i seguenti: Invasione del nervo ottico oltre la lamina cribrosa; Interessamento a tutto spessore della coroide diffuso; Invasione delle arterie penetranti; Invasione della sclera Interessamento della camera anteriore con infiltrazione delliride, dellangolo irido-corneale o del trabecolato.

25 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA RETINOBLASTOMA : STRABISMO, LEUCOCORIA, ALTRO OFTALMOSCOPIA IN NARCOSI INDICAZIONI ALL ENUCLEAZIONE ? SI ESAME ISTOLOGICO CLASS. PATOLOGICA FASCE DI RISCHIO NULLO STANDARD MEDIO ALTO TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI NO TERAPIACHT +/- RT RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA NO CLASS. OFTALMOSCOPICA - BIOMICROSCOPICA GRUPPI I II III IV TERAPIA FOCALE TERAPIA FOCALE + CHT+/- RT RETINOBLASTOMA: STRABISMO, LEUCOCORIA, ALTRO

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31 GROSSO FOCOLAIO PARAMACULARE PRIMA E DOPO IL 1° CICLO DI CT

32 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA

33 AIEOPRB05AIEOPRB05 INTERESSAMENTO A TUTTO SPESSORE DELLA COROIDE; INTERESSAMENTO INIZIALE DELLA SCLERA; INTERESSAMENTO DELLA CAMERA ANTERIORE; INVASIONE DELLIRIDE E DEI CAPILLARI; INVASIONE DEL NERVO OTTICO LAMINA CRIBROSA COMPRESA.

34 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA

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38 AIEOPRB05AIEOPRB05 RECIDIVE INTRAOCULARI FOCOLAI DI PICCOLE DIMENSIONI TERAPIA FOCALE CON LASER FINO A INATTIVAZIONE OFTALMOSCOPICA

39 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA RECIDIVE INTRAOCULARI FOCOLAI DI DIMENSIONI MEDIO-PICCOLE NUOVA TERAPIA FOCALE PZ NON TRATTATI PRECEDENTEMENTE 4 CICLI DI JET PZ TRATTATI PRECEDENTEMENTE CON JET 2 ( +/- 2) CICLI DI IVAd +

40 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA RECIDIVE INTRAOCULARI FOCOLAI DI DIMENSIONI MEDIO-GRANDI A SECONDA DELLA SEDE: BRACHITERAPIA TCT + PZ NON TRATTATI PRECEDENTEMENTE 4 CICLI DI JET PZ TRATTATI PRECEDENTEMENTE CON JET 2 +/- 2 CICLI DI IVAd PER INTERESSAMENTO DELLA ZONA PAPILLO MACULARE : LA BRACHITERAPIA VA ESCLUSA

41 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA RECIDIVE INTRAOCULARI FOCOLAI DI GRANDI DIMENSIONI PZ NON TRATTATI PRECEDENTEMENTE 6 CICLI DI JET PZ TRATTATI PRECEDENTEMENTE CON JET 2 +/- 2 CICLI IVAd CONSIDERARE LA POSSIBILITA DI TERAPIA STEREOTASSICA

42 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA RECIDIVE INTRAOCULARI CON SEEDING VITREALE FOCOLAIO CON SEEDING VITREALE EPITUMORALE BRACHITERAPIA FOCOLAI CON SEEDING VITREALE DIFFUSO RADIOTERAPIA ESTERNA

43 AIEOPRB05AIEOPRB05 PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL RETINOBLASTOMA

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46 AIEOPRB05AIEOPRB05 GRAZIE PER LATTENZIONE !!


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