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Università di Padova Pecere dr.ssa Teresa, Ph D ALOE-EMODINA: UNA REALTA INNOVATIVA NELLA CURA DEI TUMORI.

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Presentazione sul tema: "Università di Padova Pecere dr.ssa Teresa, Ph D ALOE-EMODINA: UNA REALTA INNOVATIVA NELLA CURA DEI TUMORI."— Transcript della presentazione:

1 Università di Padova Pecere dr.ssa Teresa, Ph D ALOE-EMODINA: UNA REALTA INNOVATIVA NELLA CURA DEI TUMORI

2 OH O O CH 2 OH AE 1,8-diidrossi-3-idrossimetil-9,10-antracenedione

3 AE nelle piante della farmacopea tradizionale Alcune specie di Aloe Alcune specie di Rheum Decotti prescritti come antinfiammatori, lassativi ed epatoprotettori Gel e succo prescritti come lenitivi delle scottature, lassativi, antibatterici ed immunomodulanti

4 Linteresse per queste piante è stato illuminato dalla possibilità che aloe-emodin possa essere il prossimo successo contro il cancro.

5 Oggi molti tumori sono curabili tumore al seno tumore allutero tumore al colon tumore della prostata Alcuni tipi di leucemie

6 Altri tumori hanno ancora un tasso di sopravvivenza molto basso Il neuroblastoma che è la prima causa di morte in età pre-scolare. Il tumore del polmone che è una delle prime cause di morte nel mondo; la sua incidenza globale aumenta dello 0.5% lanno. Il melanoma la cui incidenza è in continua crescita. La sopravvivenza a 5 anni passa dal 96% dei primi stadi al 12% per gli stadi avanzati.

7 DANNO AL DNA p53 p21 blocco in G 1 CORREZIONE p53 +/- CLONI MALIGNI DNA NECROSI p53;MAPK;CKII;TNF;APO;…….. Geni bersaglio Caspasi Bax/Bcl-2 Bcl-2/Bcl-2 APOPTOSI DNA APOPTOSI

8 I FARMACI ANTINEOPLASTICI I farmaci attualmente in uso non hanno un meccanismo tumore-specifico. Aggrediscono indistintamente tutte le cellule del paziente, anche quelle sane. Distruggono le cellule tumorali ma possono essere nefrotossicici, ipotensivi, cardiotossici, ototossici, epatotossici, ecc. Spesso la tossicità per il paziente è molto elevata.

9 La medicina è alla ricerca di molecole selettive (tumor-targeting) Le aziende farmaceutiche stanno sviluppando composti di sintesi che possono essere disegnati al computer (modelling), prodotti su larga scala e con costi minimi, ma ancora senza risultati soddisfacenti. Le molecole naturali invece, selezionate dallevoluzione, possiedono una struttura tridimensionale ben definita coadiuvata da gruppi funzionali con precise orientazioni spaziali ottimizzate per interagire con i target cellulari.

10 OH O O CH 2 OH AE 1,8-diidrossi-3-idrossimetil-9,10-antracenedione

11 ATTIVITA CITOTOSSICA DI AE IN VITRO

12 Cell lines EC 50 after 3 daysEC 50 after 5 days M19MEL8.3n.v.melanoma DMS n.v.microcitoma UACC melanoma SKMEL28*4633melanoma SKMEL melanoma RPMI melanoma LOX17.6n.v.melanoma SHP microcitoma UACC melanoma M14*4825melanoma Attività citotossica in vitro contro linee tumorali dell NCI

13 Test clonogenico di inibizione della crescita dei precursori ematopoieticici

14 Le linee tumorali di origine neuroectodermica sono significativamente più sensibili delle altre

15 NB 37°C NB 4°C HeLa 37°C NB NaN 3 INCORPORAZIONE DI AE

16 Cellule di neuroblastoma

17 1

18 5

19 15

20 30

21 Cellule di adenocarcinoma dopo 24h di trattamento

22 Che tipo di tossicità produce nelle cellule sensibili?

23 EFFETTO DI AE SUL CICLO CELLULARE DEL NEUROBLASTOMA controllo dopo 24 h dopo 48 h Pecere T., et al.,Cancer Res.,2000

24 RISULTATI IN VITRO AE induce apoptosi nelle cellule sensibili. AE viene incorporata selettivamente nei tumori di origine neuroectodermica, probabilmente per la presenza di un recettore specifico;

25 MA IN VIVO FUNZIONA?

26 5 giorni, 50mg/kg ATTIVITA ANTITUMORALE DI AE CONTRO IL NEUROBLASTOMA (I)

27 5 giorni, 50mg/kg ATTIVITA ANTITUMORALE DI AE CONTRO IL NEUROBLASTOMA (II)

28 5 giorni, 50mg/kg ATTIVITA ANTITUMORALE DI AE CONTRO LADENOCARCINOMA DEL COLON

29 FARMACOCINETICA SANGUE TUMOR E CERVELLOFEGATO

30 Ritardo nella comparsa della massa tumorale Riduzione della massa tumorale Assenza di tossicità acuta o cronica Selettività dazione anche in vivo RISULTATI IN VIVO Buona distribuzione Elevata concentrazione nella massa tumorale Emivita di alcune ore

31 AE dimostra attività citotossica specifica e selettiva contro i tumori di derivazione neuroectodermica. AE esplica attività antineoplastica in vivo contro il neuroblastoma senza evidenti segni di tossicità acuta o cronica. AE e un agente pro-apoptotico nelle cellule sensibili secondo un pathway p53-mediato.

32 MA AE NON SI SCIOGLIE IN ACQUA

33 MOLECULESEC 50 in SJ-N-KPEC 50 in IMR5EC 50 in HeLa AE1350 ABT150160n.v. ADG20 n.v. AED15 n.v. AEP1210n.v. ALA200 n.v. ALA-HCl70.6 >300 ALA-NH n.v. AF/AF*300/50250/50n.v. AM270 n.v. AS4340n.v. EM96645 PJ Lys/// TRIP91042 AE prodrug

34 TVI=46%

35

36 ALTRI GRUPPI DI RICERCA SI SONO INTERESSATI AD AE?

37 CITAZIONI BIBLIOGRAFICHE SU AE PRIMA DI GIUGNO 2000 Driscoll, JS, et al.,Cancer Chemother. Rep. 2, 4: 1362, Grimaudo, S, et al., Oncol. Rep., 4: , Schorkhuber, M, et al., Eur. J. Cancer, 34: , 1998.

38 Alcune citazioni su AE dopo giugno 2000 Maity, TK, et al., Phytother. Res., 15(5): , Lee, HZ, Br. J. Pharmacol., 134(5): , Lee, HZ, et al., Eur. J. Pharmacol., 431(3): , Zhan, Y, et al., Chin Med J (Engl)., 114(6): 571-6, Wasserman L, Am J Dermatopathol., 24(1): 17-22, Woo, SW, et al., Pharmacol Toxicol., 90(4): 193-8, Po-Lin K, et al., Life Sci., 71(16): , van Gorkom BA, et al., Br J Cancer, 86(9): , Woo, SW, et al., Pharmacol Toxicol., 90(4):193-8, Kuo, PL, et al., Life Sci, 71(16): , Wamer WG, et al., Free Radic Biol Med, 34(2):

39 Tipo di tumoreTrattamentiRisultatiRif. bibliografici Neuroblastoma1-20 MEffetto citotossico. Induzione dellapoptosi p53-mediata. Pecere, et al., 2000 e 2003 Tumore del fegato40 MEffetto citotossico. Induzione dellapoptosi p53-mediata. Formazione di ROS e attivazione del pathway MAPK-dipendente. Kuo, et al.,2002; Dong Lu, et al.,2007; Gliomi20 M-40 MEffetto citotossico. Diminuzione dellattività di PKC e ERK. Induzione dellapoptosi e del differenziamento. Acevedo-Duncan, et al.,2004; Mijatovic, S., et al.,2004 e 2005 Tumore della vescica 25 M Effetto citotossico. Induzione dellapoptosi p53-mediata ed aumento dellespressione di FAS. Lin, et al., 2006 Tumore del polmone40 MEffetto citotossico. Attivazione di PKC e MAP Kinasi e della cascata delle caspasi 3 e 9. Lee, H.Z.,et al., 2001; Lee, H.Z.,2001; Lay, M.Y., et al.2007 Leucemia60 MRiduzione dellattività di NATs, famiglia di enzimi coinvolti nella carcinogenesi; induzione dellapoptosi e bassa tossicità per i linfociti normali. Chung, et al., 2003; Chen, et al., Tumore del collo dellutero40 MBlocco del ciclo cellulare in G2/M; induzione del differenziamento (riduzione attività di ALP) e riduzione della sopravvivenza cellulare con soppressione attività PKC. Guo, et al., Tumore dello stomaco40 MBlocco del ciclo cellulare in S e induzione del differenziamento con riduzione attività di ALP. Induzione dellapoptosi p-53 mediata. Guo, et al., 2007; Chen, et al., 2007.

40

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42 I PROSSIMI TRAGUARDI SVILUPPO DI UN FARMACO PER LA CLINICA: SAGGI DI TOSSICITA E FARMACOCINETICA IN ANIMALI DI GROSSA TAGLIA; FASI I E II NELLUOMO. VALUTAZIONE DELLEFFICACIA DELLA FORMULAZIONE O DI UNA MOLECOLA PRODRUG PIU IDROFILA INDIVIDUAZIONE DEL RECETTORE

43 Cè la concreta possibilità che aloe-emodin possa essere il prossimo successo contro il cancro.


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