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Vaccini e vaccinazioni nel 2006: vantaggi, limiti e complicanze Università di Roma La Sapienza I Facoltà di Medicina e Chirurgia Polo Pontino Dipartimento.

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1 Vaccini e vaccinazioni nel 2006: vantaggi, limiti e complicanze Università di Roma La Sapienza I Facoltà di Medicina e Chirurgia Polo Pontino Dipartimento di Malattie Infettive e Tropicali C. M. Mastroianni Paestum, 19 maggio 2006

2 DIMENSIONI DEL PROBLEMA Vaccinazioni: –intervento sanitario più efficace e più sicuro nel ridurre la morbilità e la mortalità di molte malattie infettive Fase di riflessione sulla politica vaccinale –atteggiamento di diffidenza da parte della popolazione ed anche di alcuni operatori sanitari

3 DIMENSIONI DEL PROBLEMA Nella civiltà delle vaccinazioni lobiettivo principale è quello di proteggere il maggior numero di persone e di ridurre minimo linsorgenza delle reazioni avverse La valutazione del rapporto rischio / beneficio presenta molte certezze ed alcune incertezze relative sia ai vantaggi che agli svantaggi

4 CERTEZZE Vantaggi storici delle vaccinazioni

5 CERTEZZE Vantaggi clinico-biologici Immunogenicità Efficacia Riduzione di incidenza della malattia Riduzione delle complicanze Riduzione dei decessi Riduzione circolazione del germe Herd Immunity

6 The case of subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) SSPE: The most severe sequela of measles virus infection, that generally develops 7–10 years after infection From 1989 through 1991, a resurgence of measles occurred in the United States, with 55,622 cases of measles reported The estimated risk of developing SSPE was 10-fold higher than the previous estimate reported for the United States in 1982 Vaccination against measles prevents more cases of SSPE than was originally estimated. Bellini et al, CID 2005

7 Certezze Svantaggi storici delle non vaccinazioni: Epidemia di pertosse in GB dopo linterruzione della vaccinazione antipertosse Epidemia di difterite in URSS dopo labolizione del sistema sanitario Epidemia di morbillo in Campania per scarsa copertura vaccinale

8 Vaccines are Highly Cost Effective DTaP saves $27.00 MMR saves $26.00 Perinatal Hep B saves $14.70 Varicella saves $ 5.40 Inactivated Polio (IPV) saves..$ 5.45 *direct and indirect savings (including work loss, death, and disability) For every $1 spent*:

9 Improving vaccination Reverse vaccinology Reverse genetic Vaccine delivery improvements –Novel injectable adjuvants –Novel routes of delivery –Mucosal immunization

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11 Vaccines on the Horizon New Vaccine/IndicationTimeframe Rotavirus (infants)2006 MMRV2006 Varicella to prevent zoster2006 Universal hepatitis A2006 Human Papillomavirus (adolescents)2006 Expanding influenza vaccine use2006

12 The time of rotavirus vaccine is arrived

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14 Rotavirus vaccines Rotateq (Merck) –Pentavalent vaccine based on a bovine strain, WC3, –3 oral doses –Efficacy 98% –US and Finland Rotarix (GSK) –monovalent vaccine derived from the most common human rotavirus strain, G1P[8] –2 orale doses –Efficacy 85% –Latin America

15 Rotavirus vaccine Great importance for public health Reduction in hospitalizations for diarrhea of any cause –Rotarix vaccination decreased hospitalizations for diarrhea among children under one year of age by 42 percent –Rotateq vaccination reduced hospitalizations by 63 percent during the first year of life and reduced the number of lost workdays from rotavirus by nearly 87 percent

16 Rotavirus In Europa si registrano ogni anno 87 mila casi di ospedalizzazione ed oltre 700 mila visite mediche Su 23.6 milioni di bambini sotto i cinque anni, 3.6 milioni hanno avuto episodi di gastroenterite In Francia l'impatto economico della malattia è di 28 milioni di euro all'anno

17 Vaccino anti-Rotavirus Decremento sostanziale in: –Ospedalizzazioni nel periodo invernale –Visite mediche presso ambulatori e dipartimenti di emergenza –Giornate lavorative perse dai genitori per episodi diarroici dei figli

18 Rotavirus vaccine Issues Price Acceptability Public awareness Fear of intussusception if administered to older infants

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20 The problem of intussusception A characteristic of RotaShield Safer age Rotashield: –1: in children immunized < 3 months –1:8000 in children >3 mesi Rotarix e Rotateq: < 3 months

21 Vaccino anti-papillomavirus (HPV)

22 Infezione da HPV Più di 100 differenti sierotipi –40 tipi sono mucosali –Alto rischio: ceppi oncogeni (16, 18, 31, 33, 35, 39, etc. –Basso rischio: ceppi nononcogeni (6, 11, 42, 43, 44, etc.)

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27 Vaccino anti-HPV Quadrivalente: HPV 6, 11, 16, 18 –USA –100% di protezione in giovani donne (16-26 anni) –Dati di efficacia fino a 3.5 anni dopo la 3° dose –Sicuro, reazioni avverse locali Bivalente: HPV 16, 18 (cross-protezione anche verso HPV 31, 45 e 52) –Europa

28 Raccomandazione proposta USA 3 dosi di vaccino quadrivalente in adolescienti (entro anni) Inizio vaccinazione a partire dal 9° anno a discrezione del medico

29 Vaccino anti-HPV Durata della protezione? Markers sierologici di protezione? Necessità di booster? Efficacia negli uomini?

30 Problemi aperti Accettazione vaccino –Vaccinazione di massa –Vaccinazione consapevole Perplessità manifestata da alcuni gruppi religiosi secondo i quali la immunizzazione estensiva potrebbe avere un deresponsabilizzazione sulle adolescenti nei confronti della attività sessuale Costo/efficacia Necessità di continuare lo screening per ceppi HPV diversi da 16, 18 (30% dei cancri della cervice) dollari/persona

31 Pneumococcal Vaccines valent polysaccharide vaccine licensed valent polysaccharide vaccine licensed valent polysaccharide conjugate vaccine licensed

32 Pneumococcal Polysaccharide Vaccine Recommendations Adults >65 years of age Persons >2 years with –chronic illness –anatomic or functional asplenia –immunocompromised (disease, chemotherapy, steroids) –HIV infection –environments or settings with increased risk

33 Pneumococcal Conjugate Vaccine (PCV) Routine vaccination of children age <24 months and children months with high-risk medical conditions Doses at 2, 4, 6, months, booster dose at months Unvaccinated children >7 months require fewer doses

34 Esposito et al., Vaccine 2005 IMMUNOGENICITÀ DI PCV-7 SOMMINISTRATO CON IL CALENDARIO 3, 5 E MESI (3 dosi)

35 Vaccinazione anti-VZV La vaccinazione universale di routine, istituita nel 1995, ha avuto un grande impatto nellincidenza, ospedalizzazioni e decessi negli USA Ma, contrariamente a quanto previsto, nessun impatto sullherpes zoster Nguyen et al., 2005 NEJM

36 Vaccinazione MPR+V 6 settembre 2005: FDA Studi clinici su 7484 bambini sani di età compresa tra 12 e 23 mesi (5446 dei quali hanno ricevuto MPR+V) hanno indicato che il livello anticorpale nei confronti dei 4 virus risulta sovrapponibile tra vaccinati con vaccino tetravalente e vaccinati con MPR e V singolo.

37 Herpes zoster

38 Zostavax (Herpes zoster vaccine) enrolled subjects; vaccinated Prevents HZ (VE=51%) Prevents PHN (VE=67%) Efficacy persists for 4 years postvaccination Elicits VZV-specific CMI response Has an excellent safety profile

39 Vaccinazioni INCERTEZZE e LIMITI Protezione non assoluta per alcuni tipi di vaccini Errori di strategia vaccinale: –spostamento della malattia nelletà adulta –gap immunitario Eventi avversi Manifestazioni autoimmuni

40 Meccanismi potenziali di autoimmunità indotta da virus Effetti sul sistema immune dellospite –Diretto Attivazione policlonale B Effetti sulle cellule immunoregolatorie –Indiretto Citochine Effetto deleterio anticorpi antivirali –Molecular mimicry –Anticorpi anti-idiotipo –Immunocomplessi Modificazione antigeniche dellospite –Esposizione ad antieni sequestrati –Modificazione antigeni di superficie –Induzone di nuovi antigeni –Incorporazione di antigeni da virus

41 The case of HBV vaccine Rheumatic disorders –Rheumatoid arthritis (new onset or relapse) –Reactive arthritis –Systemic lupus erythematosus (exacerbation) –Sjogrens syndrome (ER) –Vasculitis (esp. cutaneous; also PAN, etc.) –Cryoglobulinemia (ER) –Polyarthralgia, myalgia, fatigue Cutaneous reactions –Erythema nodosum –Erythema multiforme –Cutaneous lupus erythematosus (ER) –Localised scleroderma (ER) –Lichen planus –Pityriasis rosea-like eruption (ER)

42 The case of HBV vaccine Hematologic manifestations –Thrombocytopenia –Thrombocytopenia + immune hemolytic anemia (ER) –Aplastic anemia (ER) Varied reactions (ER) –Nephrotic syndrome –Uveitis –Ac. posterior placoid pigment epithelopathy –Sensorineural hearing loss (SNHL) –Acute pericarditis –Graves disease?

43 The case of HBV vaccine Neurological involvement –Encephalitis (ADEM type) –Acute aseptic meningitis –Transverse myelitis –Optic neuritis –Lumbar/brachial plexus neuropathy –Guillain–Barre syndrome –Bells palsy –Acute cerebellar ataxia (ER) –Myasthenia gravis (ER)

44 Patologie autoimmuni correlate a vaccini Disordini neurologici –GBS Poliartrite infiammatoria Vasculiti Trombocitopenia

45 The case of GBS Unexplained increase in the risk of Guillain- Barré syndrome (GBS) occurred among recipients of the swine influenza vaccine in A study of the and seasons found a combined relative risk for GBS among influenza vaccine recipients of 1.7 during the 6 weeks following vaccination (Lasky T et al., NEJM 1988)

46 Decline of GBS following influenza vaccination

47 GBS and Influenza vaccine Influenza vaccines have traditionally been made in chicken eggs, and Campylobacter is an endemic infection among chickens and a known cause of GBS From 1996 to 2003, laboratory- confirmed Campylobacter infections in humans decreased 28% in the United States due to enhanced food safety interventions is also when both the decline in GBS reports to VAERS and GBS hospitalizations

48 Risk of GBS and menigococcal conjugate vaccine (MCV4) 8 cases within 6 weeks of vaccination In December 2005, the Global Advisory Committee on Vaccine Safety also recommended no change in MCV4 vaccination policies MMWR, April

49 Precauzioni e malattie autoimmuni PRECAUZIONE: condizione nel ricevente che può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse o che può compromettere la capacità del vaccino di stimolare limmunità ed esige, pertanto, una valutazione beneficio/rischio

50 Precauzioni e malattie autoimmuni Specifiche per DTaP – dTap, influenza –GBS entro 6 settimane dalla somministrazione di una precedente dose Specifiche per MPR –Storia di artrite dopo una prima dose di MPR o rosolia –Storia di trombocitopenia o porpora trombocitopenica dopo una prima dose di MPR

51 Studi epidemiologici E STATO POSSIBILE ESCLUDERE LA CORRELAZIONE CAUSALE TRA: VACCINO MPR E MORBO DI CROHN VACCINO MPR E AUTISMO VACCINI E DIABETE VACCINO ANTI-EPATITE B E SCLEROSI MULTIPLA VACCINI ED AUMENTO DI INCIDENZA DI ALLERGIE THIMEROSAL (COMPOSTO PRESENTE IN PICCOLE DOSI IN ALCUNI VACCINI) E PATOLOGIE DEL SNC

52 Thimerosal Utilizzato per >60 anni nei vaccini senza eventi avversi sulla salute della popolazione generale Esposizione a dosi basse tali da non essere in grado di indurre eventi neurologici Nessuna correlazione tra vaccini contenenti thimerosal e autismo, deficit di attenzione e disordini di iperreattività

53 Autismo e vaccinazione MPR Presupposto: alterazione della permeabilità intestinale indotta da MMR con assorbimento di molecole ( peptidi ) capaci di compromettere lo sviluppo neurologico del bambino Regressione neurologica (autismo) e disturbi intestinali in 8 bambini su 12 secondaria a recente MMR (Wakefield et al Lancet 1999) Significativo aumento livello anticorpi anti-MPR in b. autistici vaccinati con MMR (Singh VK, J Biomed Sci 2002)

54 Autismo e MPR Editoriale Lancet : decisa presa di posizione contro lipotesi di Wakefield, anche alla luce di una lettera di uno dei coautori del 1° lavoro (JW smith, senior author) che si schiera apertamente contro Wakefield. Tra gli studiosi dellautismo si ribadisce che: Le basi genetiche, i tempi di insorgenza dei sintomi, listopatologia del SN dei pazienti concordano per un esordio precoce della malattia (durante lo sviluppo intrauterino) Wakefield, sostenuto da una campagna senza precedenti dai mass media USA, arriva negli states per una serie di conferenze….

55 Autismo e MPR 11/2003 Un altro degli autori del primo articolo (Murch) si schiera a favore del vaccino MPR dichiarando che non esiste alcuna associazione autismo/MPR 2/2004 Un inchiesta del Sunday Times fa emergere il conflitto di interesse del dr. Wakefield che aveva omesso di dichiarare (al momento della 1° pubblicazione) un contratto di oltre euro con un gruppo di avvocati intenzionati a citare alcune case produttrici per danni da vaccino….. 3/2004 Lancet pubblica una smentita (ritiro delle conclusioni) da parte di 10 dei 12 autori del 1° lavoro del 1998….

56 Efficiente strategia di comunicazione Creare una cultura vaccinale: Informazione corretta e chiara sul rischio /beneficio Visite ed eventuali accertamenti preventivi Valutazione delle controindicazioni vere o false Consenso informato. Sorveglianza eventi avversi Coordinamento: medico vaccinatore, ASL, genitori Indennizzo dei danni di tutte le vaccinazione PROMUOVERE IL DIALOGO PER RAFFORZARE IL CONSENSO

57 Miglioramento politiche vaccinali Dal 2001 la trasmissione continuata del virus del morbillo non avviene più negli USA Maggio 2005 una ragazza di 17 anni, non vaccinata, e con il morbillo in incubazione rientrò da un viaggio in Romania. Nelle sei settimane seguenti, 33 casi secondari dando luogo alla più estesa epidemia di morbillo dal L'88% di tutti i casi era rappresentato da bambini non vaccinati per il rifiuto dei genitori alla vaccinazione, con 4 famiglie che hanno rappresentato il 71% di tutti i casi Al di fuori della comunità degli obiettori, alto tasso di copertura vaccinale per il morbillo, pari al 95% entro i 5 anni d'età.


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