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Dott. Domenico Gabrielli AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA Ospedali Riuniti Umberto I – G.M. Lancisi – G. Salesi 41° Convegno Cardiologia 2007 Presidio.

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1 Dott. Domenico Gabrielli AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA Ospedali Riuniti Umberto I – G.M. Lancisi – G. Salesi 41° Convegno Cardiologia 2007 Presidio Monospecialistico G.M. Lancisi- Ancona Milano 21 settembre 2007 Incontri con gli esperti: Terapia anticoagulante ed antiaggregante nel paziente con insufficienza cardiaca: tra linee guida ed indicazioni individualizzate

2 Domenico Gabrielli Le linee guida della Società Europea di Cardiologia hanno lo scopo di presentare in merito a un preciso argomento le evidenze rilevanti per aiutare i medici a valutare i rischi e benefici di una particolare procedura diagnostica o terapeutica Le linee guida dovrebbero essere utili e utilizzate nel processo decisionale nellattività clinica di tutti i giorni

3 Domenico Gabrielli Terapia farmacologica Terapia anti-trombotica Anti-coagulanti orali in pazienti con FA, precedenti eventi ischemici o trombi mobili nel ventricolo sinistro –(Classe I, Evidenza A) Terapia anti-aggregante in pazienti con coronaropatia per prevenire IMA e morte improvvisa –(Classe IIa, Evidenza B) Anti-coagulanti orali preferibili in pazienti con precedente IMA e trombo murale in ventricolo sinistro –(Classe IIa, Evidenza C) Terapia anti-aggregante o anticoagulante sono indicate se presente un precedente IMA –(Classe IIa, Evidenza C)

4 NUOVE LINEE GUIDA PER IL TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE ACC/AHA/ESC 2006 European Heart Journal (2006) 27, FONTE: European Heart Journal (2006) 27, Domenico Gabrielli

5 Linee guida ESC trattamento della FA Aspirina 325 mg/die Età < 60 anni senza malattia cardiaca Età < 60 anni senza malattia cardiaca Età < 60 anni con malattia cardiaca ma senza fattori di rischio per ictus: scompenso cardiaco, EF < 35%, ipertensione arteriosa Età < 60 anni con malattia cardiaca ma senza fattori di rischio per ictus: scompenso cardiaco, EF < 35%, ipertensione arteriosa Età > 60 anni senza fattori di rischio* Età > 60 anni senza fattori di rischio* Anticoagulanti orali Età 60 anni con diabete o pregresso by-pass aorto- coronarico (INR 2.0) Età 60 anni con diabete o pregresso by-pass aorto- coronarico (INR 2.0) Età 75 anni (INR 2.0) Età 75 anni (INR 2.0) Scompenso cardiaco Scompenso cardiaco ACC/AHA/ESC Guidelines for management of patients with atrial fibrillation 2006 Domenico Gabrielli

6 Raccomandazione 7.7 Grado C Nel paziente con fibrillazione atriale associata a valvulopatia è indicata la terapia anticoagulante mantenendo un INR 2-3 indipendentemente da altri fattori di rischio. Raccomandazione 7.8 a Grado C Nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare è indicato in primo luogo considerare la possibilità di una conversione a ritmo sinusale. Raccomandazione 7.8 b Grado A Nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare di età compresa fra 65 e 75 anni è indicata la terapia anticoagulante mantenendo un INR 2-3, purché il paziente non presenti rischi emorragici. Raccomandazione 7.8 c Grado A Nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare di età superiore a 75 anni e con fattori aggiuntivi di rischio tromboembolico (diabete, ipertensione arteriosa, scompenso cardiaco, dilatazione atriale sinistra, disfunzione sistolica ventricolare sinistra), è indicata la terapia anticoagulante orale (INR 2-3). Poiché tale trattamento nell'anziano può associarsi ad una più elevata frequenza e gravità di complicanze emorragiche, specie intracraniche, l'indicazione va posta dopo un'attenta valutazione del singolo caso. Raccomandazione 7.8 d Grado A In alternativa alla terapia anticoagulante è indicata l'ASA (325 mg/die), che risulta provvista di efficacia, sia pure in misura inferiore, nelle seguenti condizioni: nel paziente con fibrillazione atriale non valvolare di età superiore a 65 anni, in cui sia controindicata la terapia anticoagulante orale; nel paziente di età superiore a 75 anni in cui si ritenga prevalente il rischio emorragico su quello trombo-embolico; nei casi in cui sia prevedibile una scarsa compliance o vi siano difficoltà di accesso a un monitoraggio affidabile. Raccomandazione 7.8 e Grado A Nei pazienti di età inferiore ai 65 anni e con fibrillazione atriale non valvolare isolata, in considerazione del basso rischio embolico non è indicato nessun trattamento profilattico. In presenza di fattori di rischio embolico aggiuntivi, questi dovrann o essere valutati nel caso singolo, al fine di instaurare una profilassi farmacologica con ASA o con anticoagulanti orali. SPREAD Ictus Cerebrale: Linee Guida Italiane Domenico Gabrielli

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10 Coagulopatia Regionale Stasi Fibrillazione atriale Asinergie distrettuali Rischio tromboembolico in HF Prognosi peggiore in HF con FA Domenico Gabrielli

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14 Scompenso cardiaco e FA sono strettamente collegati Più del 50% dei pazienti con FA è affetto da scompenso cardiaco La prevalenza di FA aumenta con la severità dello scompenso La prevalenza di FA aumenta con la severità dello scompenso Circa il 40% dei pazienti con scompenso cardiaco presenta FA Lincidenza della associazione tra le due patologie aumenta con letà Prevalenza Domenico Gabrielli

15 Fisiopatologia Scompenso cardiaco e FA presentano fattori di rischio comuni: Ipertensione arteriosa Ipertensione arteriosa Cardiopatia ischemica Cardiopatia ischemica Diabete mellito Diabete mellito Cardiomiopatie Cardiomiopatie Valvulopatie Valvulopatie Domenico Gabrielli

16 Scompenso cardiaco e FA rappresentano fattori di rischio reciproci: La presenza di scompenso cardiaco predispone alla comparsa e persistenza della FA La FA può precipitare crisi di scompenso cardiaco acuto o determinare uno scompenso cardiaco secondario a FA cronica Fisiopatologia Domenico Gabrielli

17 Lo scompenso cardiaco come causa di FA : Aumento dimensioni e pressione atriale Stretch miocardiociti atriali < Erp atriale, comparsa foci ectopici con < Erp atriale, comparsa foci ectopici con > automatismo, > propensione fenomeni di rientro Aumento del tempo di conduzione atriale Aumento del tempo di conduzione atriale Fibrosi miocardio atriale Attivazione del sistema renina-angiotensina e del sistema simpatico Rimodellamento dei canali ionici atriali? Fisiopatologia Costantini M et al.G Ital Cardiol 2006;7:40-49 Domenico Gabrielli

18 Considerazioni prognostiche Cardiomiopatia indotta da FA Mortalità paragonabile ai controlli se disfunzione regredisce dopo trattamento (ablazione nodo AV ed impianto pace-maker)* Aumento mortalità e morbidità se disfunzione persiste * Ozcan et al. Am J Cardiol 2003 Domenico Gabrielli

19 Studi che hanno dimostrato aumento della mortalità associato a comparsa e/o persistenza di FA associata a scompenso cardiaco Ritmo sinusale FA Sopravvivenza Middlekauff et al. (1)SOLVDPREV(2)SOLVDTREAT(3)DIGTRIAL(4)Aronow (5) (1)1 anno di follow-up (2)4 anni di follow-up (3)4 anni di follow-up (4)37 mesi di follow-up (5)6 mesi di follow-up; Pazienti con scompenso cardiaco & funzione sistolica preservata post infarto miocardico Domenico Gabrielli

20 Fibrillazione atriale e scompenso …..quando la fibrillazione atriale complica uno scompenso cardiaco, limpatto prognostico addizionale dellaritmia dipende dal grado di compromissione funzionale………tanto più lo scompenso è severo, tanto meno la FA aggrava ulteriormente la prognosi……………. Folkeringa JR et al.Circulation 2004; 109: 11 Dries DL JACC 1998;32: Pai RG Circulation 2000; 102:Supp.II; II480 Domenico Gabrielli

21 FA una patologia infiammatoria? Biopsie del setto interatriale in 12 pazienti con FA parossistica resistente alla terapia antiaritmica convenzionale Biopsie del ventricolo destro e sinistro Domenico Gabrielli

22 Il polimorfismo -174G/C del gene promotore della IL-6 modula al risposta infiammatoria alla chirurgia cardiaca e influenza la comparsa di FA post-operatoria I dati suggeriscono una predisposizione genetica alla comparsa di FA post-operatoria su base infiammatoria Domenico Gabrielli

23 5806 pazienti arruolati nel Cardiovascular Health Study Follow-up di 6.9 ± 1.6 (mediana 7.8) anni Circulation 2003 Sopravvivenza libera da FA (%) Prot. C Reattiva sotto la mediana (1.92 mg/l) Prot. C Reattiva sopra la mediana (1.92 mg/l) Anni p < I livelli basali di Prot. C reattiva predicono il rischio aumentato di sviluppare FA Domenico Gabrielli

24 Infiammazione e trombosi Il legame tra infiammazione e trombosi è stato ampiamente dimostrato per quanto riguarda le sindromi coronariche acute Livelli elevati di IL-6 sono risultati predittivi di stroke e morte in una popolazione di 77 pazienti con FA ad alto rischio embolico* Livelli elevati di Prot. C reattiva sono stati associati a unincidenza maggiore di fattori di rischio tromboembolici allecocardiogramma TEE in una popolazione di 104 pazienti con FA** * Conway. Am Heart J 2004 **Thambidorai. Am J Cardiol 2004 Domenico Gabrielli

25 Lincidenza di stroke nei pazienti con FA dipende dalla patologia sottostante Circa il 50% degli stroke associati a FA avvengono in pazienti di età > 75 anni Nel Framingham Study in 11 anni, lincidenza di stroke in pazienti con fibrillazione atriale e malattia cardiovascolare sottostante è stata del 28.2% vs. 6.8% nei controlli Nello studio SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) lincidenza annuale di stroke era simile in pazienti con FA ricorrente o persistente (3.3%) Un precedente stroke aumenta il rischio a 10-12%/anno, nonostante terapia con ASA Complicanze tromboemboliche Domenico Gabrielli

26 Fattori di rischio per stroke ischemico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare Fattori di rischio(control groups) Rischio Relativo Stroke precedente o TIA 2,5 Storia di Ipertensione 1,6 Scompenso cardiaco congestizio 1,4 Età avanzata (continuo, per decade) 1,4 Diabete Mellito 1,7 Coronaropatia 1,5 ACC/AHA/ESC Guidelines for management of patients with atrial fibrillation 2006 Domenico Gabrielli

27 Complicanze tromboemboliche In pazienti con scompenso cardiaco e FA, la terapia anticoagulante con warfarin è fondamentale per la prevenzione di complicanze tromboemboliche Fattori di rischio aggiuntivi sono: Marcata dilatazione del ventricolo sinistro Marcata dilatazione del ventricolo sinistro Significativa riduzione della EF (< 35%) Significativa riduzione della EF (< 35%) Presenza di stratificazioni trombotiche nel ventricolo sinistro Presenza di stratificazioni trombotiche nel ventricolo sinistro Dilatazione atriale sinistra Dilatazione atriale sinistra Volume atriale sinistro > 36 ml/m2 Volume atriale sinistro > 36 ml/m2 Domenico Gabrielli

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39 Incidence of thromboembolic events in CHF (V-HEFT) Ca 1500 pz fra i due studi V-HEFT Retrospettivo uso di TAO ed ASA a discrezione degli sperimentatori Incidenza di complicanze TE (TE+ stroke) in VEHFT I e II rispettivamente (II-III NYHA) : 2.7/100pz/anno e 2.1/100pz/anno Non effetto della TAO FA non associata con aumento del rischio TE (?) Associati con rischio: basso VO2 di picco e bassa FEVS Dunkman et al Circ 1993; 87 (Suppl VI):

40 Domenico Gabrielli EPICAL Study Epidémiologie de linsuffisance cardiaque avancée en Lorraine Criteri inclusione: età 20-80aa nel 1994, almeno una ospedalizzazione per SC,NYHA III/IV, FEVS 30% o ICT 60% e ipotensione o stasi polmonare e/o periferica 417 pz inseriti, FU medio 5 aa TAO, ASA, statine e BB sono stati associati con una migliore sopravvivenza Echemann et al.EJHF 4 (2002)

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49 New trials of Antithrombotic Therapy in HF continue to raise questions and not provide definitive answers WATCH trial –Three arms: warfarin, aspirin, clopidogrel –Terminated prematurely (1587 pts of the planned 4500) –No difference in primary end point death, AMI, non fatal stroke (in 20% of each group) –More HF hospitalization in aspirin group WASH trial –Three arms: warfarin, aspirin, no treatment –279 pts –Mean follow up: 27 months –No difference in primary end point death, AMI, stroke –More HF hospitalization in aspirin group Massie, ACC, March , New OrleansCleland, Am Heart J 2004; 148:157 Domenico Gabrielli

50 Scompenso Cardiaco acuto iatrogenico da uso di FANS Stretta correlazione con dose di FANS assunta nella settimana precedente dose di FANS assunta nella settimana precedente FANS con emivita lunga FANS con emivita lunga Page J, Arch Intern Med 2000 Studio caso-controllo 365 pts ricoverati per CHF, 658 pts ricoverati per altre cause Uso di FANS per 1 settimana Uso di FANS per 1 settimana associato ad aumentato rischio di ricovero per HF OR=2.1 Uso di FANS in pazienti con storia clinica di cardiopatia Uso di FANS in pazienti con storia clinica di cardiopatia associato ad aumentato rischio di ricovero per HF OR=10,5 associato ad aumentato rischio di ricovero per HF OR=10,5 FANS responsabili del 19% dei ricoveri ospedalieri per HF? maggior rischio con FANS ad emi-vita lunga < 4 h: diclofenac, ibuprofene, ketoprofene, acido mefenamico, ASA < 4 h: diclofenac, ibuprofene, ketoprofene, acido mefenamico, ASA 4-12 h: indometacina, sulindac, ketoprofene slow release, diflunisal 4-12 h: indometacina, sulindac, ketoprofene slow release, diflunisal > 12 h: naproxene, piroxicam, tenoxicam > 12 h: naproxene, piroxicam, tenoxicam Domenico Gabrielli

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52 WARCEF (Warfarin versus aspirin in patients with reduced cardiac EF) Trialmulticentrico randomizzato in doppio cieco con previsione di arruolare 2860 pz Ipotesi di non superiorità della TAO (INR 2.5-3) vs ASA (325 mg/die) a 3-5 aa su EP primario combinato morte per tutte le cause+stroke ischemico+IMA in pz senza FA e/o protesi valvolari Clopidogrel non testato perché non ha dimostrato di ridurre mortalità vs ASA Pullicino et al JCF 2006; vol 12, n 1, pagg 39-46

53 Pazienti screenati per alto rischio trombotico con prove di aggregabilita piastrinica!

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55 Ruolo TAP e TAO in pazienti con SC Contro PRO Indicazioni Da LLGG Indicazioni allargate Domenico Gabrielli

56 Le linee guida dovrebbero essere utili e utilizzate nel processo decisionale nellattività clinica di tutti i giorni Conclusioni Domenico Gabrielli

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58 Heart rate control Il controllo della FC deve essere valutato mediante Holter o mediante esercizio fisico (treadmill) Il controllo ottimale della FC richiede: FC a riposo di 80 bpm FC a riposo di 80 bpm FC massima 110 bpm o FC media < 100 bpm al 6-minute walking test FC massima 110 bpm o FC media < 100 bpm al 6-minute walking test

59 Heart rate control Farmaci indicati: Digossina Digossina - da sola può risultare insufficiente Beta-bloccanti Beta-bloccanti - Dosaggio da titolare con cautela nello scompenso Calcio-antagonisti ( Verapamil, Diltiazem) Calcio-antagonisti ( Verapamil, Diltiazem) - Soprattutto se il paziente sta sviluppando una cardiomiopatia da FA Lapproccio alternativo è rappresentato dallimpianto di un PM con ablazione del nodo AV Possibili effetti negativi, in soggetti con scompenso, della desincronizzazione ventricolare Possibili effetti negativi, in soggetti con scompenso, della desincronizzazione ventricolare - Utile il ricorso a PM biventricolari

60 74 pazienti consecutivi con scompenso cardiaco grave e FA Impianto di pace-maker biventricolare Cardioversione contestuale in 18 pazienti Follow-up: valutazione clinica ed ecocardiografica a 6 mesi Miglioramento 1 classe NYHA nel 78% dei pazienti (Responders) Mancato miglioramento nel 22% dei casi (Non-Responders)

61 Marcata riduzione delle dimensioni atriali e ventricolari nei responders

62 Percentuale di pazienti in RS Nonostante il miglioramento clinico ed ecocardiografico il numero di pazienti in RS è diminuito (13 su 18 cardiovertiti tornati in FA) Considerare ablazione nodo AV?

63 Conclusioni Dopo 6 mesi di risincronizzione ventricolare in pazienti con scompenso cardiaco e FA si è assistito ad un significativo miglioramento clinico e a un rimodellamento positivo di atrio e ventricolo sinistro Nonostante questi importanti benefici, il 93% dei pazienti è rimasto in FA Probabilmente a un rimodellamento strutturale non è associato un rimodellamento dei canali ionici

64 FA una patologia infiammatoria? Numerose osservazioni cliniche e sperimentali hanno suggerito unassociazione tra infiammazione e FA Attualmente esistono evidenze che nella patogenesi della FA rivesta un ruolo importante linfiammazione Evidenze istologiche Evidenze istologiche Valore prognostico markers infiammatori Valore prognostico markers infiammatori Efficacia trattamenti anti-infiammatori Efficacia trattamenti anti-infiammatori

65 Biopsie atriali in FA parossistica Anomalie strutturali atriali in tutti i pazienti Infiammazione con necrosi dei miociti adiacenti (diagnostica per miocardite atriale) in 8 pazienti Ipertrofia e degenerazione dei miociti con miofibrillolisi in 2 casi Fibrosi diffusa in 2 pazienti In 3 pazienti con miocardite atriale evidenza di miocardite anche a livello ventricolare Nei 5 casi rimanenti MIOCARDITE ATRIALE ISOLATA

66 FA una patologia infiammatoria? Markers infiammatori associati a comparsa e/o recidiva di FA dopo cardioversione Post-cardiochirurgia Prot. C reattiva Prot. C reattiva IL-6 (Interleuchina) IL-6 (Interleuchina) Leucocitosi Leucocitosi Non post-cardiochirurgia Prot. C reattiva Prot. C reattiva IL-6 IL-6 Leucocitosi Leucocitosi TNF-alfa TNF-alfa

67 Terapia steroidea 104 pazienti con FA persistente alla prima presentazione Randomizzati a metilprednisolone 16 mg per 4 sett + 4 mg per 3 mesi vs. placebo Cardioversione + amiodarone in tutti i pazienti 50% di recidive nel gruppo placebo vs. 9.6% nel gruppo metilprednisolone Elevati livelli di Prot. C reattiva predicono le recidive Metilprednisolone riduce i livelli di Prot. C Reattiva dell80% nel primo mese e tale riduzione è mantenuta per 3 mesi Dernellis et al. Eur Heart J 2004

68 Evidenze cliniche sul ruolo terapeutico di ACE-inibitori e sartani Numerose sottoanalisi di trials basati sullutilizzo di ACE-inibitori e sartani hanno dimostrato lefficacia di questi farmaci nella prevenzione primaria e secondaria della FA

69 Study Heart Failure Van den Berg SOLVDValHeFTCHARM Subtotal (95% CI) Test for heterogeneity 2 = df = 3 p = Test for overall effect z = p = HypertensionCAPPLIFESTOPH2 Subtotal (95% CI) Test for heterogeneity 2 = df = 2 p = Test for overall effect z = p = 0.4 Treatment (n/N) 2/710/186116/ / / / / / /12114 Control (n/N) 7/1145/188173/ / / / / / /14289 Weight (%) RR (95% CI) 0.45 ( ) 0.22 ( ) 0.67 ( ) 0.82 ( ) 0.56 ( ) 0.87 ( ) 0.71 ( ) 1.12 ( ) 0.88 ( ) Favours control Favours treatment Effect of ACE inhibition or ARB based on indication

70 Val-HeFT Pazienti con scompenso in RS Pazienti con scompenso in RS Valsartan riduce significativamente il rischio di sviluppare FA Valsartan riduce significativamente il rischio di sviluppare FASOLVD Pazienti con scompenso in RS Pazienti con scompenso in RS Enalapril riduce significativamente il rischio di sviluppare FA Enalapril riduce significativamente il rischio di sviluppare FA Irbesartan + amiodarone* Ridotta incidenza di recidive di FA post-cardioversione rispetto al solo amiodarone Ridotta incidenza di recidive di FA post-cardioversione rispetto al solo amiodarone Enalapril + amiodarone** Ridotta incidenza di recidive di FA post-cardioversione rispetto al solo amiodarone Ridotta incidenza di recidive di FA post-cardioversione rispetto al solo amiodarone * Madrid et al. Circulation 2002 ** Ueng et al. Eur Heart J 2003 ACE-inibitori e sartani nel trattamento della FA

71 Meccanismi di azione del blocco del sistema renina- angiotensina sulla FA: Riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e dellatrio sinistro Riduzione dello stiramento atriale Prevenzione della apoptosi e fibrosi atriale Inibizione del rimodellamento dei canali ionici Effetti antiaritmici diretti AZIONE ANTIINFIAMMATORIA (?)

72 PROTOCOLLO Studio prospettico randomizzato sullutilizzo dei bloccanti del recettore At1 dellangiotensina II (ARB) nella prevenzione delle recidive di FA GISSI AF

73 Dimostrare che, in pazienti con storia recente di FA trattati al meglio delle terapie raccomandate, laggiunta di valsartan 320 mg è superiore al placebo nel ridurre la ricorrenza di episodi di FA Obiettivo primario

74 Disegno dello studio (2) Visit 1 2 Week Days -5 to -1 Day 0 Randomization Study Drug Treatment placebo placebo placebo 80 mg valsartan 160 mg valsartan 320 mg valsartan

75 Trattamento della FA nello scompenso cardiaco Anticoagulanti orali INR EF < 35% EF < 35% Tireotossicosi Tireotossicosi Ipertensione arteriosa Ipertensione arteriosa INR Cardiopatia reumatica Cardiopatia reumatica ACC/AHA/ESC Guidelines for management of patients with atrial fibrillation 2006

76 Terapia antitrombotica Ricordare che molti farmaci e alimenti possono interagire con warfarin aumentandone o riducendone lefficacia Aumentata efficacia anticoagulante con: Amiodarone Amiodarone Eritromicina Eritromicina Fluconazolo Fluconazolo Ridotta efficacia anticoagulante con: Barbiturici Barbiturici Rifampicina Rifampicina Verdure a foglia larga (spinaci, etc…) Verdure a foglia larga (spinaci, etc…)

77 Scompenso cardiaco e FA sono strettamente collegati, potenziando reciprocamente i loro effetti. La fibrillazione atriale non è solo un disturbo del ritmo ma una malattia complessa in grado di generare importanti modificazioni morfo- funzionali degli atrii e dei ventricoli e fenomeni patologici a distanza come le tromboembolie. Al momento il cardiologo ha a sua disposizione una serie di strumenti farmacologici ed interventistici così articolati da individuare una soluzione ideale per ogni paziente, in rapporto alleziologia ed alla presentazione clinica della malattia. Scompenso cardiaco e FA sono strettamente collegati, potenziando reciprocamente i loro effetti. La fibrillazione atriale non è solo un disturbo del ritmo ma una malattia complessa in grado di generare importanti modificazioni morfo- funzionali degli atrii e dei ventricoli e fenomeni patologici a distanza come le tromboembolie. Al momento il cardiologo ha a sua disposizione una serie di strumenti farmacologici ed interventistici così articolati da individuare una soluzione ideale per ogni paziente, in rapporto alleziologia ed alla presentazione clinica della malattia. CONCLUSIONICONCLUSIONI

78 Scompenso o disfunzione cardiaca preesistente a FA Nessun aumento mortalità nei trials V-HeFT e PRIME Aumento della mortalità associato alla persistenza di FA in molti altri trials Considerazioni prognostiche

79 Effetti dellablazione della FA indipendentemente dalla presenza di malattia cardiaca strutturale

80 Angiotensina II e infiammazione Reclutamento monociti Trombosi Attività ossidante

81 Study Atrial Fibrillation MadridUeng Subtotal (95% CI) Test for heterogeneity 2 = 1.03 df = 1 p = 31 Test for overall effect z = p = Post-myocardial Infarction TRACEGISSI Subtotal (95% CI) Test for heterogeneity 2 = 4.64 df = 1 p = Test for overall effect z = p = 0.3 Total (95% CI) Test for heterogeneity 2 = df = 10 p < Test for overall effect z = p = Treatment (n/N) 9/7918/7027/14922/790665/ / /27089 Control (n/N) 22/7532/7554/15042/787721/ / /29220 Weight (%) RR (95% CI) 0.39 ( ) 0.60 ( ) 0.52 ( ) 0.52 ( ) 0.92 ( ) 0.73 ( ) 0.72 ( ) Favours control Favours treatment Effect of ACE inhibition or ARB based on indication - 2

82 (Candesartan)

83 Riduzione delle dimensioni atriali in relazione alla riduzione dellinsufficienza mitralica 0 = insufficienza mitralica invariata 1 = insufficienza mitralica ridotta di 1 grado 2 = insufficienza mitralica ridotta di 2 gradi

84 Heart rate vs. rhythm control Numerosi trials sostengono che i due approcci sono equivalenti per quanto riguarda lend-point composito di morte, stroke, ri-ospedalizzazioni AFFIRM RACE PIAF STAF

85 Rhythm control Il controllo del ritmo è sempre da ricercare quando la presenza di FA comporta un chiaro peggioramento emodinamico (scompenso lieve – moderato) I farmaci maggiormente indicati sono: Amiodarone Amiodarone Sotalolo (se il dosaggio antiaritmico è tollerato) Sotalolo (se il dosaggio antiaritmico è tollerato) Dofetilide (sotto attento monitoraggio) Dofetilide (sotto attento monitoraggio) Evitare i farmaci antiaritmici di classe IA e IC, soprattutto se scompenso su base ischemica Evitare i farmaci antiaritmici di classe IA e IC, soprattutto se scompenso su base ischemica Lalternativa non farmacologica è rappresentata dallablazione mediante RF

86 58 pazienti con FA cronica e disfunzione ventricolare sinistra (EF < 45%) 55% con cardiomiopatia dilatativa, 45% con patologie specifiche sottostanti Sottoposti ad ablazione FA mediante radiofrequenza A un follow-up di un anno l84% dei pazienti era ancora in RS Incremento della EF del 21% Riduzione dimensioni ventricolo sinistro Miglioramento dei sintomi e della qualità della vita

87 Rappresentazione schematica della ablazione con isolamento delle vene polmonari Annulus mitralico Vena polmonare destra inferiore Vena polmonare destra superiore Vena polmonare sinistra inferiore Vena polmonare sinistra superiore Auricola sinistra

88 Aumento frazione di eiezione, riduzione delle dimensioni del ventricolo sinistro EF FS DIAM. DIAST. DIAM. SIST.

89 Heart rate vs. rhythm control È importante considerare, in assenza di ulteriori lavori, che: I pazienti con scompenso grave sono spesso sotto- rappresentati in questi studi NellAFFIRM il controllo della FC era superiore al controllo del ritmo in pazienti senza scompenso Il sottogruppo di paz. (939) con SC non ha mostrato la superiorità di una delle due strategie (+/ - RC) Il sottogruppo di paz. (939) con SC non ha mostrato la superiorità di una delle due strategie (+/ - RC) Valutare caso per caso i benefici dei due approcci possibili Valutare limpatto della FA sul quadro clinico del paziente Tuttavia allo stato attuale occorre:

90 Conclusioni Il ripristino e il mantenimento del RS tramite ablazione in pazienti con FA e scompenso cardiaco incrementa significativamente la funzione cardiaca, i sintomi, la capacità di esercizio e la qualità della vita Questi risultati sono stati ottenuti anche in pazienti con malattia specifica sottostante (diversa dalla cardiomiopatia dilatativa)

91 Angiotensina II ed infiammazione Numerosi studi hanno dimostrato che langiotensina II ha azioni pro- infiammatorie Attivazione NF-kB Attivazione NF-kB Aumento produzione IL-6, IL-8, TNF-, IFN- Aumento produzione IL-6, IL-8, TNF-, IFN- Aumentata espressione VCAM-1 ed ICAM-1 Aumentata espressione VCAM-1 ed ICAM-1 Rilascio MCP-1, selectine e osteopontina Rilascio MCP-1, selectine e osteopontina Analogamente Prot. C reattiva e TNF-a stimolano lespressione del recettore per langiotensina ATR1 in cellule muscolari vascolari e fibroblasti cardiaci Reclutamento monociti Trombosi Attività ossidante MCP-1 = monocyte chemoattracta nt protein, ICAM-1 = intracellular adhesion molecule, ROS = reactive oxygen species, PAI = plasminogen activator

92 ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation Eur Heart J 2006;27: ACC/AHA/ESC 2006 sulla gestione dei pazienti con fibrillazione atriale riconoscono un ruolo agli ACE-I ed agli inibitori dellangiotensina II nel ridurre lincidenza dellaritmia. Le linee guida ACC/AHA/ESC 2006 sulla gestione dei pazienti con fibrillazione atriale riconoscono un ruolo agli ACE-I ed agli inibitori dellangiotensina II nel ridurre lincidenza dellaritmia. Gli inibitori dellangiotensina II riducono significativamente la fibrillazione atriale di nuova insorgenza e lo stroke quando comparati allatenololo in pazienti ipertesi, malgrado una riduzione analoga dei valori di Pressione arteriosa. Gli inibitori dellangiotensina II riducono significativamente la fibrillazione atriale di nuova insorgenza e lo stroke quando comparati allatenololo in pazienti ipertesi, malgrado una riduzione analoga dei valori di Pressione arteriosa. Il beneficio degli inibitori dellangiotensina II è maggiore negli ipertesi con FA rispetto a quelli in RS per un end poind primario combinato: mortalità cardiovascolare, stroke ed infarto miocardico e per mortalità cardiovascolare da sola.Il beneficio degli inibitori dellangiotensina II è maggiore negli ipertesi con FA rispetto a quelli in RS per un end poind primario combinato: mortalità cardiovascolare, stroke ed infarto miocardico e per mortalità cardiovascolare da sola. ACC/AHA/ESC 2006 sulla gestione dei pazienti con fibrillazione atriale riconoscono un ruolo agli ACE-I ed agli inibitori dellangiotensina II nel ridurre lincidenza dellaritmia. Le linee guida ACC/AHA/ESC 2006 sulla gestione dei pazienti con fibrillazione atriale riconoscono un ruolo agli ACE-I ed agli inibitori dellangiotensina II nel ridurre lincidenza dellaritmia. Gli inibitori dellangiotensina II riducono significativamente la fibrillazione atriale di nuova insorgenza e lo stroke quando comparati allatenololo in pazienti ipertesi, malgrado una riduzione analoga dei valori di Pressione arteriosa. Gli inibitori dellangiotensina II riducono significativamente la fibrillazione atriale di nuova insorgenza e lo stroke quando comparati allatenololo in pazienti ipertesi, malgrado una riduzione analoga dei valori di Pressione arteriosa. Il beneficio degli inibitori dellangiotensina II è maggiore negli ipertesi con FA rispetto a quelli in RS per un end poind primario combinato: mortalità cardiovascolare, stroke ed infarto miocardico e per mortalità cardiovascolare da sola.Il beneficio degli inibitori dellangiotensina II è maggiore negli ipertesi con FA rispetto a quelli in RS per un end poind primario combinato: mortalità cardiovascolare, stroke ed infarto miocardico e per mortalità cardiovascolare da sola.

93 La FA è il risultato dellinterazione di elementi elettrici, anatomici e funzionali che predispongono allo scompenso cardiaco attraverso: Assenza del contributo atriale al riempimento ventricolare (< volume telediastolico v.s.) Riduzione della portata cardiaca (< 20/30%) Ritmo ventricolare irregolare (peggioramento della meccanica di contrazione, < contrattilità) Alterazioni funzionale e strutturali a carico dei miociti ventricolari (apoptosi) TachicardiomiopatiaFisiopatologia Costantini M et al.G Ital Cardiol 2006;7:40-49

94 La FA determina profonde modifiche elettrofisiologiche ed anatomiche del tessuto atriale che favoriscono le recidive od il perpetuarsi dellaritmia. Possibili meccanismi operanti nella patogenesi della Tachicardiomiopatia indotta da FA: Esaurimento energetico del miocardio ventricolare Perdita di tessuto contrattile > fibrosi interstiziale, > rimodellamento Ischemia miocardica Attivazione neuroendocrina (RAS) Anomalie nella regolazione dei flussi cellulari di calcio: sovraccarico di Ca++ modifica del pot.dazione (triangolare) < erp atriale Irregolarità del ritmo? Fisiopatologia

95 Frequenza di disfunzione cardiaca indotta da FA Nessuna patologia strutturale preesistente Patologia strutturale preesistente Disfunzione ventricolare sinistra severa Disfunzione ventricolare sinistra lieve-moderata Ulteriore riduzione della disfunzione cardiaca Non frequente, ma non rara ComuneComune, spesso misconosciuta clinicamente FA FA Costantini M et al.G Ital Cardiol 2006;7:40-49

96 Cause più frequenti di scompenso + FA Cardiomiopatia dilatativa Cardiopatia ipertensiva Disfunzione cardiaca post-infartuale Cardiomiopatia ipertrofica Cardiomiopatie restrittive

97 Fattori di rischio indipendenti per stroke in pazienti con FA sono rappresentati da: Scompenso cardiaco Scompenso cardiaco Ipertensione arteriosa Ipertensione arteriosa Età Età Diabete mellito Diabete mellito Tireotossicosi Tireotossicosi Complicanze tromboemboliche

98 Effetti del mantenimento del RS in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra nello studio DIAMOND (Danish Investigators of Arrhythmia and Mortality ON Dofetilide) Modificata da Cha et al. Circulation 2004 Sottoanalisi dello studio DIAMOND (dofetilide vs. placebo) EF 35% Scompenso post-IMA Probabilità di Sopravvivenza Effetto del mantenimento RS sulla mortalità Analisi multivariata RR 0.44 ( ; p <.0001) Dofetilide Placebo Mesi Probabilità di sopravvivenza RS No RS RS No RS


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