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Approccio farmacologico e CMT-TRIAAL Davide Pareyson Fondazione IRCCS, Istituto Neurologico C.Besta, Milano Mantova, Corso aggiornamento CMT 9 maggio 2008.

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1 Approccio farmacologico e CMT-TRIAAL Davide Pareyson Fondazione IRCCS, Istituto Neurologico C.Besta, Milano Mantova, Corso aggiornamento CMT 9 maggio 2008

2 dHMN HMSN V HSN CMT2 DI-CMT DNM2 YARS CMTX GJB1 CMT2 AR LMNA GDAP1 RAB7 CMT2 AD GARS HSPB8BSCL2 MPZ NEFL MFN2 HSPB1GDAP1 BSCL2 HSPB1 HSPB8 GARS BSCL2MFN2 demyelinating CMT CMT1 AD MPZNEFL LITAF PMP22 EGR2 CMT4 AR PRX MTMR2 SBF2 GDAP1 SH3TC2NDRG1 CMT e neuropatie correlate Diagnosi clinica, EMG, genetica, e poi….?

3 Terapia Fisioterapia Terapia chirurgica Terapia medica sintomatica Terapia medica specifica Modelli animali Trial in corso Consulenza genetica Diagnosi prenatale Farmaci da evitare

4 Terapia Fisioterapia Terapia chirurgica Terapia medica sintomatica Terapia medica specifica Modelli animali Trial in corso Consulenza genetica Diagnosi prenatale Farmaci da evitare

5 VAS per dolore 3,68 ± 3,02 cm 4,87 ± 2,81 cm VAS per fatica

6 Terapia medica sintomatica Dolore: –Nocicettivo (Osteo-articolare-muscolare) –Neuropatico: Gabapentin iniziare con 300 mg/die fino a (3600) mg/die Pregabalin mg/die fino a 300 (600) mg/die Carbamazepina, Oxcarbazepina, Amitriptilina –Crampi: chinino, CBZ, gabapentin, baclofen, tinazidina Fatica: –Modafinil (Carter 2006): 4 casi, ma aspecifico ed effetti collaterali potenzialmente importanti

7 Terapia Fisioterapia Terapia chirurgica Terapia medica sintomatica Terapia medica specifica Modelli animali Trial in corso Consulenza genetica Diagnosi prenatale Farmaci da evitare

8 CMT1A Tipo più frequente –40-50% di tutti i casi di CMT Omogeneo dal punto di vista genetico –Duplicazione gene PMP22, cromosoma 17p12 Esistono modelli animali Obiettivo: ridurre espressione PMP22 Forma candidata per trial terapeutici

9 Modelli animali di CMT1A: topi e ratti transgenici con copie sovrannumerarie di geni PMP22 che condizionano aumento di espressione di PMP22 e portano a neuropatia (Sereda, 1996; Huxley, 1996, 1998)

10 Progesterone e derivati aumentano lespressione di PMP22 Melcangi et al. J Neurosci Res 56: ;1999 Désarnaud et al. J Neurochem 71: ;1998

11 Ratto CMT1A: peggiora con progesterone, migliora con antagonista onapristone (Sereda et al, Nat Med 2003, Ann Neurol 2007)

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13 Neurotrofina 3 (NT-3) ricombinante umana NT-3 fattore neurotrofico (di crescita) Aumentata rigenerazione assonale in modelli animali: topi con CMT1A xenografts e Trembler J 8 pazienti CMT1A: 150 microg/Kg NT-3 o placebo 3 volte/settimana per 6 mesi Misure di efficacia: rigenerazione assonale a biopsia del nervo; andamento clinico (NIS, forza muscolare, pegboard) e elettrofisiologico Nei 4 trattati incremento numero medio piccole fibre mieliniche e fibre mieliniche solitarie; miglioramento NIS - sensibilità. Cautela!

14 Ascorbic acid treatment corrects the phenotype of a mouse model of Charcot-Marie-Tooth disease E Passage, J C Norreel, P Noack-Fraissignes, V Sanguedolce, J Pizant, X Thirion, A Robaglia-Schlupp, J F Pellissier & M Fontés Nature Medicine, 2004;10:

15 Acido ascorbico (AA) e topo CMT1A Vitamina coinvolta in vari processi metabolici Favorisce formazione mielina in vitro Somministrato al topo per bocca, dose = 1,12 mg/20 gr, una volta alla settimana, per mesi, equivalente a 4 g per uomo di 70 Kg Topi trattati: neuropatia meno grave rispetto ai topi non trattati Test clinici, esame del nervo sciatico In alcune prove miglioramento rispetto a inizio trattamento AA sembra ridurre lespressione di PMP22

16 N° pazienti reclutati in 8 centri Italiani = 222 Londra = 50 CMT-TRAUK Totale = 272 CMT-TRIAAL CMT-TRAUK

17 Scopi del CMT-TRIAAL Verificare lefficacia e la tollerabilità del trattamento con AA per due anni nella CMT1A Obiettivi Secondari: –Sviluppare e validare un protocollo di valutazione adatto per futuri trial nella malattia di CMT; –Stabilire un network di centri con esperienza nella CMT, dove tale protocollo sia applicato omogeneamente; –Valutare prospetticamente il decorso della malattia impiegando scale valide e riproducibili.

18 SCREENING genetically confirmed, symptomatic CMT1A patients RANDOMISATION ASCORBIC ACID 1,5 g/dayPLACEBO 6 MONTH FOLLOW-UP* 12 MONTH FOLLOW-UP** 18 MONTH FOLLOW-UP* 24 MONTH FOLLOW-UP** 6 MONTH FOLLOW-UP* 12 MONTH FOLLOW-UP** 18 MONTH FOLLOW-UP* 24 MONTH FOLLOW-UP** January-March 2006 April 2006 December 2007 INTERIM ANALYSIS March 2009 TRIAL CLOSURE FINAL ANALYSIS

19 Misure di Outcome CMT neuropathy score (PRIMARIA) Valutazione quantitativa stenia (dinamometro) Cammino per 10 metri temporizzato Test dei 9 pioli Overall Neuropathy Limitations Scale (ONLS) VAS per dolore e fatica Questionario qualità della vita: SF-36 Elettrofisiologia: –3 nervi motori (mediano, ulnare, spe), 1 sensitivo (ulnare) Biopsia di cute (espressione PMP22, mRNA) Basale mesi (tranne VAS, SF-36, skin b.)

20 ARRUOLAMENTO FINITO MARZO pz screenati: 222 pz iniziato trattamento (76% dei pz screenati): femmine 134 (60%) età media 41.9 ± 13.1 anni + 50 pz Regno Unito 23 pz dropped out (8.5%): 9 disturbi gastrointestinali, 1 calcoli renali, 2 gravidanze, 9 ritiro consenso, 2 altro

21 CMT Neuropathy Score (CMTNS) Scala composita (Shy et al. Neurology 2005;64:1209) Sintomi –Sensitivi solo arti inferiori = 1 –Motori arti superiori & inferiori =2 Segni –Sensitivi per vibratoria & dolorifica = 2 –Motori arti superiori e inferiori = 2 Elettrofisiologia –Ampiezza potenziale motorio & sensitivo nervo ulnare =2

22 CMT neuropathy score (CMTNS) Symptoms Signs ENG Total score 2,8 ± 1,7 6,1 ± 2,6 5,1 ± 1,8 14,0 ± 4,8 Valutazione basale 271 pz 0-10 mild = 26%; moderate = 65%; >20 severe = 9% Percent CMTNS (Total Score)

23 handgrip 3-point pinch Foot plantar flexion Contrazione volontaria isometrica massimale Miometro manuale Foot dorsiflex 87.4 ± ± ± ± 64.7 MEAN VALUE ± SD (Newton)

24 Activity limitation ( = Disability) Cammino 10 metri temporizz (sec) = 9.16 ± 5.2 Test dei 9 pioli (9-HPT) (sec) –Dominant side = 23.6 ± 7.4 –Non dominant side = 25.3 ± 7.2

25 CMT-TRIAAL Arm score 0 = Normal 1 = Minor symptoms in one or both arms but not affecting any of the functions listed 2 = Disability in one or both arms affecting but not preventing any of the functions listed 3 = Disability in one or both arms preventing at least one but not all functions listed 4 = Disability in both arms preventing all functions listed but some purposeful movements 5 = Disability in both arms preventing all purposeful movements Leg score 0 = Walking is not affected 1 = Walking is affected but does not look abnormal 2 = Walks independently but gait looks abnormal 3 = Usually uses unilateral support to walk 10 m (stick, single crutch, one arm) 4 = Usually uses bilateral support to walk 10 m (sticks, crutches, two arms) 5 = Usually uses wheelchair to travel 10 m 6 = Restricted to wheelchair, unable to stand/walk few steps with help but able to make some purposeful leg movements 7 = Restricted to wheelchair or bed most of the day, preventing all purposeful leg movements ONLS = arm score + leg score OVERALL NEUROPATHY LIMITATIONS SCALE

26 Percent ONLS (Total Score) Overall Neuropathy Limitations Scale - ONLS Arm score Leg score Total score 1,44 ± 0,95 1,70 ± 0,68 3,14 ± 1,31 Valutazione basale

27 VAS per dolore 3,68 ± 3,02 cm 4,87 ± 2,81 cm VAS per fatica

28 Physical Functioning Role limitation, Phys. Bodily Pain General Health Vitality Role limitation, Emot. Social Functioning Mental Health Physical Health Composite Mental Health Composite SF-36 QUALITY OF LIFE

29 SF-36 QoL questionnaire Physical Composite Score (PCS) Mental Composite Score (MCS) 42,99 ± 10,98 46,02 ± 11,50 PF is physical functioning, RP role-physical, BP bodily pain, GH general health, EN energy, SF social functioning, RE role-emotional, MH mental health. P values < for all comparison except MH (P=0.80). * * * ** * * Females worse than males

30 Elettrofisiologia 3 nervi motori –(ulnare, mediano, peroneale) 1 nervo sensitivo (ulnare) Ulnare, Mediano Peroneale CMAP, VCM, LD (distanza fissa) VCS, ampiezza SAP ortodromico Lato non-dominante

31 Biopsia cute Soggetti consenzienti Mi-Ge-Na, basale & fine studio Cute glabra (falange prossimale II dito o punta V dito mano) Studio espressione mRNA PMP22 (RT-PCR) 53 biopsie al basale

32 Monitoraggio eventi avversi –Emocromo, urine, metabolism ferro a mesi Dosaggio Acido Ascorbico Siero ogni 6 mesi Attività anti-ossidante siero

33 N= ± 25 μM

34 –Creatina: non vantaggi (Chetlin 2003) –Curcumina: colorante derivato dal curry (curcuma); azione su proteine misfolded e chaperoni, in vitro utile per mutazioni MPZ che bloccano proteina mutata nel reticolo con conseguente tossicità cellulare (Khajavi 2005); vantaggio su topo- Trembler (mutante PMP22) (2007) –Immunoglobuline e.v., Steroidi (componente infiammatoria – disimmune? Esempi isolati, studi su modelli animali)

35 Terapia Fisioterapia Terapia chirurgica Terapia medica sintomatica Terapia medica specifica Modelli animali Prospettive Consulenza genetica Diagnosi prenatale Farmaci da evitare

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37 Chiara Marchesi Ettore Salsano Lorenzo Nanetti Franco Taroni Micaela Milani Isabella Moroni Emanuela Pagliano Vidmer Scaioli Claudia Ciano Michela Morbin Giuseppe Lauria Fondazione IRCCS, Istituto Neurologico C.Besta, Milano

38 Gravidanza Riportato peggioramento in gravidanza Parto naturale – cesareo Scelta analgesia

39 Anestesia Sensibilità a curari (fentanyl, propofol) Anestesia epidurale – spinale Anestesia locale

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