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ANTAGONISTI ADRENERGICI. Epinephrine norepinephrine.

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Presentazione sul tema: "ANTAGONISTI ADRENERGICI. Epinephrine norepinephrine."— Transcript della presentazione:

1 ANTAGONISTI ADRENERGICI

2 Epinephrine norepinephrine

3 DIRETTI: DIRETTI: ANTAGONISTI ANTAGONISTI INDIRETTI: INDIRETTI: INIBITORI DELLA SINTESI DELLE CATECOLAMINE INIBITORI DELLA SINTESI DELLE CATECOLAMINE BLOCCANTI DEL TRASPORTO DELLE CATECOLAMINE BLOCCANTI DEL TRASPORTO DELLE CATECOLAMINE BLOCCANTI DEL RILASCIO DELLE CATECOLAMINE BLOCCANTI DEL RILASCIO DELLE CATECOLAMINE

4 -ANTAGONISTI -ANTAGONISTI Sulla base della categoria recettoriale Sulla base della categoria recettoriale Non selettivi Non selettivi 1- selettivi 1- selettivi 2- selettivi 2- selettivi Sulla base del legame col recettore Sulla base del legame col recettore Competitivi Competitivi Non competitivi Non competitivi 1 or 2 receptors 1 or 2 receptors

5 - ANTAGONISTI: effetti farmacologici - ANTAGONISTI: effetti farmacologici Cardiovascolari Cardiovascolari Gastrointestinali Metabolici Metabolici Genitourinari Genitourinari

6 Sistema cardiovascolare : blocco 1 Rilassamento muscolatura liscia vascolare Rilassamento muscolatura liscia vascolare Diminuzione resistenze periferiche Diminuzione resistenze periferiche Diminuzione pressione arteriosa Diminuzione pressione arteriosa

7 Gittata cardiaca riflessa aumentata Gittata cardiaca riflessa aumentata Frequenza cardiaca aumentata Frequenza cardiaca aumentata Ritenzione dei fluidi Ritenzione dei fluidi Sistema cardiovascolare: blocco 1

8 Riflesso barocettoriale

9 Sistema renina-angiotensina Aldosteron

10

11 Sistema cardiovascolare: 2 Inibizione del rilascio di NA Inibizione del rilascio di NA Regolazione simpatica a livello centrale Regolazione simpatica a livello centrale Preferenza verso le catecolamine circolanti Preferenza verso le catecolamine circolanti Vasodilatazione indiretta Vasodilatazione indiretta

12 Sistema cardiovascolare: blocco 2 Aumento del rilascio di NA Aumento del rilascio di NA Attivazione 1 Attivazione 1 Attivazione β 1 Attivazione β 1 Aumento della pressione Aumento della pressione

13 Effetti gastrointestinali: Rilassamento muscolatura liscia Rilassamento muscolatura liscia Diminuzione peristalsi Diminuzione peristalsi Diminuzione secrezione acida gastrica Diminuzione secrezione acida gastrica Diminuzione secrezione enzimatica GI Diminuzione secrezione enzimatica GI Stipsi e alterazioni digestive Stipsi e alterazioni digestive Nausea e vomito Nausea e vomito Dolori addominali Dolori addominali

14 Effetti genitourinari: Rilassamento muscolatura liscia Rilassamento muscolatura liscia Ritenzione urinaria nel soggetto normale Ritenzione urinaria nel soggetto normale Inibizione delleiaculazione Inibizione delleiaculazione Aspermia Aspermia Rilassamento muscolatura trigono vescicale Rilassamento muscolatura trigono vescicale Rilassamento muscolatura uretra prostatica Rilassamento muscolatura uretra prostatica Priapismo Priapismo

15 -ANTAGONISTI NON SELETTIVI -ANTAGONISTI NON SELETTIVI IRREVERSIBILI NON COMPETITIVI Aloalchilamine: Fenossibenzamina affinità per 1> 2 affinità per 1> 2 lunga durata dazione lunga durata dazione legame covalente anche con altri recettori legame covalente anche con altri recettori Effetti farmacologici Effetti farmacologici Calo delle resistenze periferiche Calo delle resistenze periferiche Aumento gittata cardiaca Aumento gittata cardiaca Inibisce il reaptake di catecolamine Inibisce il reaptake di catecolamine Blocco dei recettori 5HT, Istamina, Ach Blocco dei recettori 5HT, Istamina, Ach Ipotensione posturale secondaria Ipotensione posturale secondaria

16 -ANTAGONISTI NON SELETTIVI -ANTAGONISTI NON SELETTIVI COMPETITIVI Imidazoline: Fentolamina e Tolazolina Imidazoline: Fentolamina e Tolazolina affinità per 1 = 2 affinità per 1 = 2 durata dazione molto inferiore rispetto alle aloalchilamine durata dazione molto inferiore rispetto alle aloalchilamine legame al recettore di natura non covalente legame al recettore di natura non covalente Azione su altri sistemi (serotonina; rilascio H da Mz) Azione su altri sistemi (serotonina; rilascio H da Mz) Aritmie riflesse Aritmie riflesse

17 -ANTAGONISTI NON SELETTIVI: Usi terapeutici -ANTAGONISTI NON SELETTIVI: Usi terapeutici Crisi ipertensive Crisi ipertensive Feocromocitoma Feocromocitoma Iperplasia prostatica benigna Iperplasia prostatica benigna Impotenza maschile Impotenza maschile

18 1-ANTAGONISTI SELETTIVI 1-ANTAGONISTI SELETTIVI Prazosina Prazosina Terazosina Terazosina Trimazosina Trimazosina Doxazosina Doxazosina Alfuzosina Alfuzosina Bunazosina Bunazosina Derivati delle chinazoline

19 Prazosin: Proprietà farmacologiche Caduta delle resistenze vascolari periferiche Caduta delle resistenze vascolari periferiche Non produce tachicardia riflessa Non produce tachicardia riflessa Non aumenta la gittata cardiaca Non aumenta la gittata cardiaca Non promuove il rilascio di NA Non promuove il rilascio di NA Diminuisce il precarico cardiaco Diminuisce il precarico cardiaco Agisce sulla regolazione simpatica del SNC Agisce sulla regolazione simpatica del SNC

20 1-ANTAGONISTI: usi terapeutici 1-ANTAGONISTI: usi terapeutici Feocromocitoma Feocromocitoma Iperplasia prostatica benigna Iperplasia prostatica benigna Trattamento dellipertensione sistemica primaria Trattamento dellipertensione sistemica primaria Insufficenza cardiaca congestizia Insufficenza cardiaca congestizia Migliorano il profilo metabolico Migliorano il profilo metabolico

21 1-ANTAGONISTI: effetti collaterali 1-ANTAGONISTI: effetti collaterali Effetto prima dose Effetto prima dose Cefalea Cefalea Vertigini Vertigini Disturbi sessuali Disturbi sessuali

22 Alcaloidi della segale cornuta

23 Claviceps purpurea Azioni simpaticolitiche

24 Alcaloidi della segale cornuta Usi terapeutici Usi terapeutici emicrania emicrania stimolazione contrazione della muscolatura dellutero post- parto stimolazione contrazione della muscolatura dellutero post- parto ergotamina ergotossina ergotossina

25 Altri 1-ANTAGONISTI Indoramina Indoramina Urapidil Urapidil Impiego clinico limitato Impiego clinico limitato

26 Rauwolfia Pausinystalia yohimbe YOHIMBINA

27 YOHIMBINA Antagonista competitivo 2 Antagonista competitivo 2 Proprietà allucinatorie Proprietà allucinatorie Aumenta la frequenza cardiaca Aumenta la frequenza cardiaca Aumenta lattività motoria Aumenta lattività motoria Tremori Tremori Stimola lattività sessuale nei ratti maschi Stimola lattività sessuale nei ratti maschi

28 RECETTORI Tutti accoppiati a proteina G s Si dividono in: 1 A=NA 2 A>NA 3 NA>A

29 Distribuzione e caratteristiche funzionali dei recettori -adrenergici CuoreAumento frequenza Aumento contrattilità Aumento velocità di conduzione Aumento automatismo ReneAumento secrezione renina OcchioProduzione umor acqueo Apparato respiratorioRilassamento muscolatura liscia bronchiale Muscolatura liscia vascolareRilassamento arteriolare Muscolatura liscia stomacoRilassamento Muscolatura liscia intestinoRilassamento Muscolatura liscia tratto GURilassamento muscolo detrusore vescica Rilassamento muscolatura uterina Apparato endocrinoAumento secrezione di insulina Esaltazione dei sintomi dellipertiroidismo FegatoGlicogenolisi Gluconeogenesi Muscolatura scheletricaGlicogenolisi Tessuto adiposoLipolisi

30 -BLOCCANTI -BLOCCANTI

31 Dicloro-isoproterenolo DCI (1954) Dicloro-isoproterenolo DCI (1954) Propanololo (1965) Propanololo (1965) Pronetalolo Pronetalolo

32 -BLOCCANTI: proprietà recettoriali -BLOCCANTI: proprietà recettoriali X Beta receptor

33 -BLOCCANTI: classificazione -BLOCCANTI: classificazione In base alla selettività recettoriale: In base alla selettività recettoriale: ANTAGONISTI COMPLETI -BLOCCANTI NON SELETTIVI -BLOCCANTI NON SELETTIVIFARMACO RAPPORTO DI SELETTIVITA B1- B2 DOSE ORALE MEDIA (mg/die) PROPRANOLOLO/ TIMOLOLO/10-40 NADOLOLO/ BLOCCANTI SELETTIVI -BLOCCANTI SELETTIVIBISOPROLOLO75/15-10 BETAXOLOLO35/ ATENOLOLO35/ METOPROLOLO20/ ESMOLOLO40/ g/ml/min ICI /300/

34 -BLOCCANTI: classificazione -BLOCCANTI: classificazione In base allattività intrinseca: In base allattività intrinseca: AGONISTI PARZIALI FARMACO GRADO DI AGONISMO PARZIALE DOSE ORALE MEDIA (mg/die) SELETTIVITA RECETTORIALE PINDOLOLO Non selettivo MEPINDOLOLO CARTEOLOLO OXPRENOLOLO PENBUTOLOLO ACEBUTOLOLO selettivo 1 -selettivo

35 -BLOCCANTI: classificazione -BLOCCANTI: classificazione In base alle proprietà fisico-chimiche delle molecole: In base alle proprietà fisico-chimiche delle molecole: FARMACI GRADO DI LIPOFILIA BIODISPONIBILITAEMIVITA CLEARANCE % EPATICA/RENALE IDROFILIATENOLOLO0, SOTALOLO0, CELIPROLOLO0, NADOLOLO0, INTERME DI PINDOLOLO0, METOPROLOLO0, TIMOLOLO1, OXPRENOLOLO2, BISOPROLOLO4, LIPOFILIALPRENOLOLO9, PROPRANOLOLO20,

36 -BLOCCANTI dotati di proprietà accessorie -BLOCCANTI dotati di proprietà accessorie Proprietà accessoria Farmaco Selettività recettoriale Dose orale media (mg/die) Meccanismo delleffetto farmacologico Vasodilatazione periferica Labetalolo/ Blocco Blocco Carvedilolo/12,5-50 Celiprololo Blocco Blocco + Agonismo + Agonismo Nebivololo 5-30Mecc.locali Blocco correnti ioniche al K+ Sotalolo/ Blocco canali I Ks e I kr (corrente delayed rectifier)

37 -ANTAGONISTI NON SELETTIVI -ANTAGONISTI NON SELETTIVI PROPRANOLOLO PROPRANOLOLOFARMACOCINETICA Somministrazione: per os, parenterale (form. a lento rilascio) Assorbimento: quasi completo Metabolismo: elevato metabolismo di primo passaggio (alta variabilità interindividuale) Biodisponibilità orale: 25% Distribuzione: ubiquitaria (attraversa completamente la BEE) Emivita plasmatica: 3-5 h Escrezione: urinaria USI TERAPEUTICI Ipertensione arteriosa Angina pectoris Trattamento demergenza delle gravi aritmie

38 -ANTAGONISTI NON SELETTIVI -ANTAGONISTI NON SELETTIVI TIMOLOLO TIMOLOLOFARMACOCINETICA Somministrazione: per os, applicazioni topiche (collirio) Assorbimento: buono Metabolismo: discreto metabolismo di primo passaggio Biodisponibilità orale: 50% Distribuzione: ubiquitaria (attraversa efficacemente la BEE) Emivita plasmatica: 3-5 h Escrezione: urinaria USI TERAPEUTICI Ipertensione arteriosa Glaucoma ad angolo aperto

39 -ANTAGONISTI NON SELETTIVI -ANTAGONISTI NON SELETTIVI PINDOLOLO PINDOLOLOFARMACOCINETICA Somministrazione: per os, parenterale Assorbimento: completo Metabolismo: discreto metabolismo di primo passaggio Biodisponibilità orale: 75% Distribuzione: ubiquitaria (attraversa efficacemente la BEE) Emivita plasmatica: 3-4 h Escrezione: urinaria USI TERAPEUTICI Ipertensione arteriosa (pref. nei pz. con riserva cardiaca diminuita o bradicardia essenziale)

40 -ANTAGONISTI NON SELETTIVI -ANTAGONISTI NON SELETTIVI NADOLOLO NADOLOLOFARMACOCINETICA Somministrazione: per os Assorbimento: parziale Metabolismo: scarso metabolismo di primo passaggio Biodisponibilità orale: 35% Distribuzione: ineguale (passa scarsamente la BEE) Emivita plasmatica: h Escrezione: urinaria e fecale USI TERAPEUTICI Ipertensione arteriosa Angina pectoris

41 -ANTAGONISTI SELETTIVI -ANTAGONISTI SELETTIVI METOPROLOLO METOPROLOLOFARMACOCINETICA Somministrazione: per os, parenterale (form. a lento rilascio) Assorbimento: completo Metabolismo: elevato metabolismo di primo passaggio (alte differenze interindividuali) Biodisponibilità orale: 40% Distribuzione: ubiquitaria (attraversa efficacemente la BEE) Emivita plasmatica: 3-4 h Escrezione: urinaria USI TERAPEUTICI Ipertensione arteriosa Angina stabile

42 -ANTAGONISTI SELETTIVI -ANTAGONISTI SELETTIVI ATENOLOLO ATENOLOLOFARMACOCINETICA Somministrazione: per os, parenterale Assorbimento: incompleto (50%) Metabolismo: scarso metabolismo di primo passaggio Biodisponibilità orale: 50% Distribuzione: attraversa in misura molto ridotta la BEE Emivita plasmatica: 5-8 h Escrezione: urinaria USI TERAPEUTICI Ipertensione arteriosa (da accoppiare con un diuretico)

43 -ANTAGONISTI SELETTIVI -ANTAGONISTI SELETTIVI ESMOLOLO ESMOLOLOFARMACOCINETICA Somministrazione: parenterale Metabolismo: ad opera delle esterasi eritrocitarie Emivita plasmatica: 8 min. Escrezione: urinaria USI TERAPEUTICI Crisi ipertensive acute Situazioni di emergenza da gravi aritmie

44 -ANTAGONISTI -ANTAGONISTI LABETALOLO LABETALOLOFARMACOCINETICA Somministrazione: per os, parenterale Assorbimento: completo Metabolismo: elevato metabolismo di primo passaggio (alte differenze interindividuali) Biodisponibilità orale: 20-40% Distribuzione: ubiquitaria (attraversa efficacemente la BEE) Emivita plasmatica: 4-6 h Escrezione: urinaria USI TERAPEUTICI Ipertensione arteriosa cronica e acuta

45 Effetti farmacologici Cardiocircolatorio Cardiocircolatorio Respiratorio Respiratorio Renale Renale 1

46 - ANTAGONISTI : effetti clinici - ANTAGONISTI : effetti clinici Effetti cardiovascolari: Effetti cardiovascolari: Riduzione della frequenza cardiaca Riduzione della frequenza cardiaca Riduzione della gittata cardiaca Riduzione della gittata cardiaca Riduzione del lavoro e del consumo di O2 cardiaci Riduzione del lavoro e del consumo di O2 cardiaci Diminuzione pressione sanguigna Diminuzione pressione sanguigna

47 - ANTAGONISTI : effetti clinici - ANTAGONISTI : effetti clinici Effetti broncopolmonari: Effetti broncopolmonari: Broncocostrizione Broncocostrizione

48 - ANTAGONISTI : effetti clinici - ANTAGONISTI : effetti clinici Effetti metabolici: Interferenza col metabolismo delle lipoproteine Interferenza col metabolismo delle lipoproteine Attenuazione dei sintomi da ipertiroidismo Attenuazione dei sintomi da ipertiroidismo Effetti renali: Effetti renali: Inibizione liberazione di renina Inibizione liberazione di renina Interferenza con la risposta metabolica allipoglicemia Interferenza con la risposta metabolica allipoglicemia

49 -ANTAGONISTI: effetti clinici -ANTAGONISTI: effetti clinici Effetti oculari: Effetti oculari: Diminuzione della produzione di umor acqueo Diminuzione della produzione di umor acqueo

50 - ANTAGONISTI : EFFETTI CLINICI - ANTAGONISTI : EFFETTI CLINICI Effetti neuropsichici: Effetti neuropsichici: Attenuazione del tremore essenziale Attenuazione del tremore essenziale Miglioramento della sintomatologia ansiosa Miglioramento della sintomatologia ansiosa Aumento dellincidenza di sogni Aumento dellincidenza di sogni Diminuzione delle ore di sonno Diminuzione delle ore di sonno Diminuzione dellincidenza di attacchi emicranici Diminuzione dellincidenza di attacchi emicranici Effetti genito-urinari: Effetti genito-urinari: Disfunzioni erettili Disfunzioni erettili

51 INDICAZIONI FARMACO-TERAPEUTICHE Ipertensione Ipertensione Cardiopatia ischemica Cardiopatia ischemica Aritmie cardiache Aritmie cardiache Cardiomiopatia ipertrofica Cardiomiopatia ipertrofica Prevenzione dellinfarto miocardico Prevenzione dellinfarto miocardico

52 INDICAZIONI FARMACO-TERAPEUTICHE Ipertiroidismo Ipertiroidismo Ansia Ansia Profilassi dellemicrania Profilassi dellemicrania Glaucoma ad angolo aperto Glaucoma ad angolo aperto

53 EFFETTI COLLATERALI E TOSSICI Disturbi delleccito- conduzione cardiaca Disturbi delleccito- conduzione cardiaca Precipitazione dellinsufficienza cardiaca Precipitazione dellinsufficienza cardiaca Aumento delle resistenze vascolari periferiche Aumento delle resistenze vascolari periferiche

54 -ANTAGONISTI: CONTROINDICAZIONI -ANTAGONISTI: CONTROINDICAZIONI TIPO DI CONTROINDICAZIONE PATOLOGIE CONCOMITANTI ASSOLUTA Insufficienza cardiaca Blocco AV Asma, BPCO RELATIVA Deficit circolatori periferici Diabete insulino-dipendente Scarsa tolleranza allo sforzo fisico Dislipidemia Depressione, insonnia Impotenza

55 EFFETTI COLLATERALI E TOSSICI Crisi broncoostruttive Crisi broncoostruttive Alterazioni metaboliche Alterazioni metaboliche Insonnia, allucinazioni, aggravamento della depressione Insonnia, allucinazioni, aggravamento della depressione Impotenza sessuale Impotenza sessuale Withdrawal syndrome Withdrawal syndrome Diminuzione della tolleranza allo sforzo Diminuzione della tolleranza allo sforzo

56 Inibitori della sintesi delle catecolamine METIROSINA METIROSINA Inibitore della tirosina-idrossilasi Inibitore della tirosina-idrossilasi Modifica la liberazione di NA Modifica la liberazione di NA coadiuvante della fenossibenzamina e di altri - bloccanti nella terapia del feocromocitoma coadiuvante della fenossibenzamina e di altri - bloccanti nella terapia del feocromocitoma

57 Inibitori della sintesi delle catecolamine ALFA-METILDOPAMINA ALFA-METILDOPAMINA ALFA-METILNOR ALFA-METILNOR ALFA-METILNOR ALFA-METILNOR METILDOPA 1 1 NA NA 2 ALFA-METILNORALFA-METILNOR ALFA-METILNOR

58 Metildopa: effetti farmacologici Riduzione delle resistenze vascolari Agisce sui recettori presinaptici nel tronco celebrale Sedazione, depressione Riduzione della libido Sintomi parkinsoniani Epatotossicità anemie

59 Farmaci inducenti deplezione di catecolamine GUANETIDINA, BETANIDINA E GUANADREL: GUANETIDINA, BETANIDINA E GUANADREL: falsi neurotrasmettitori: rimpiazzano la noradrenalina nelle vescicolefalsi neurotrasmettitori: rimpiazzano la noradrenalina nelle vescicole Inizialmente provocano rilascio di noradrenalina dalle vescicole di deposito (transitorio aumento della pressione sanguigna) Inizialmente provocano rilascio di noradrenalina dalle vescicole di deposito (transitorio aumento della pressione sanguigna) Successivamente mediano il disaccoppiamento eccitazione- liberazione del mediatore, impedendo la trasmissione dellimpulso Successivamente mediano il disaccoppiamento eccitazione- liberazione del mediatore, impedendo la trasmissione dellimpulso Hanno solo attività periferica Hanno solo attività periferica Utilizzati nel trattamento dellipertensione resistente Utilizzati nel trattamento dellipertensione resistente Causano ipotensione ortostatica Causano ipotensione ortostatica

60 Farmaci inducenti deplezione di catecolamine GUANETIDINA, BETANIDINA E GUANADREL: GUANETIDINA, BETANIDINA E GUANADREL: falsi neurotrasmettitori: rimpiazzano la noradrenalina nelle vescicolefalsi neurotrasmettitori: rimpiazzano la noradrenalina nelle vescicole Inizialmente provocano rilascio di noradrenalina dalle vescicole di deposito (transitorio aumento della pressione sanguigna) Inizialmente provocano rilascio di noradrenalina dalle vescicole di deposito (transitorio aumento della pressione sanguigna) Successivamente mediano il disaccoppiamento eccitazione- liberazione del mediatore, impedendo la trasmissione dellimpulso Successivamente mediano il disaccoppiamento eccitazione- liberazione del mediatore, impedendo la trasmissione dellimpulso Hanno solo attività periferica Hanno solo attività periferica Utilizzati nel trattamento dellipertensione resistente Utilizzati nel trattamento dellipertensione resistente Causano ipotensione ortostatica Causano ipotensione ortostatica guanetidina

61 Bloccanti del trasporto di catecolamine RESERPINA RESERPINA Si lega irreversibilmente al VMAT Si lega irreversibilmente al VMAT Inibisce la ricaptazione di NA dal terminale presinaptico, esponendola allazione delle COMT Inibisce la ricaptazione di NA dal terminale presinaptico, esponendola allazione delle COMT Aumenta lattività delle MAO Aumenta lattività delle MAO Determina ipotensione, bradicardia, iporeflessia, depressione, astenia, letargia e ipotermia Determina ipotensione, bradicardia, iporeflessia, depressione, astenia, letargia e ipotermia Utilizzata nel trattamento delle ipertensioni resistenti (in associazione con diuretici) Utilizzata nel trattamento delle ipertensioni resistenti (in associazione con diuretici) reserpine reserpine

62 Interventi farmacologici sul sistema adrenergico MetirosinaMetildopa CocainaAmfetaminaimipramina catecolamine propanololo prazosin fenossibenzamina yohimbina reserpina guanetidina


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