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IL TRATTAMENTO RADIOMETABOLICO DEL CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Prof. Michele Klain Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali Area Funzionale.

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1 IL TRATTAMENTO RADIOMETABOLICO DEL CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Prof. Michele Klain Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali Area Funzionale di Terapia con Radionuclidi Università degli Studi di Napoli Federico II

2 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Fattori di Rischio Fattori di Prognosi

3 Epidemiologia Incidenza / /anno nelluomo Incidenza / /anno nelluomo / /anno nella donna / /anno < 16 anni raro < 10 anni Età media alla diagnosi45-50 anni Età media alla diagnosi45-50 anni Mortalità / nelluomo Mortalità / nelluomo / nella donna

4 Fattori di Rischio Precedente storia di esposizione a radiazioni Precedente storia di esposizione a radiazioni Familiarità Familiarità Pre-esistenti malattie benigne (noduli, tiroiditi) Pre-esistenti malattie benigne (noduli, tiroiditi) Fattori ormonali Fattori ormonali Peso Corporeo Peso Corporeo Assunzione di iodio nella dietaAssunzione di iodio nella dieta Altri fattori ambientali e alimentari Altri fattori ambientali e alimentari

5 Fattori Prognostici Età Età Sesso Sesso Fattori socio-economici Fattori socio-economici Istologia ed istotipo Istologia ed istotipo Caratteristiche biologiche Caratteristiche biologiche Estensione della neoplasia Estensione della neoplasia Trattamenti eseguiti Trattamenti eseguiti

6 Fattori Prognostici Età Più importante intervallo libero da malattia intervallo libero da malattia sopravvivenza libera da progressione sopravvivenza libera da progressione sopravvivenza sopravvivenza Rischio lineare sopra anni

7 Fattori Prognostici Età Sopravvivenza a 10 anni ( pts) (Gilliland, Cancer, 1997) EtàPapillareFollicolare < 20 99% 99% % 97% % 98% % 97% % 91% % 78% >70 86% 70%

8 Fattori Prognostici Istotipo Carcinoma Follicolare forme ampiamente angioinvasive forme ampiamente angioinvasive carcinoma insulare carcinoma insulare carcinoma a cellule ossifile carcinoma a cellule ossifile Carcinoma Papillare forme sclerosante diffusa forme sclerosante diffusa variante a cellule alte variante a cellule alte variante a cellule colonnari variante a cellule colonnari carcinoma a cellule ossifile carcinoma a cellule ossifile

9 Fattori Prognostici Estensione Dimensioni del primitivo Dimensioni del primitivo Multifocalità Multifocalità Invasione extra tiroidea Invasione extra tiroidea Metastasi linfonodali Metastasi linfonodali Metastasi a distanza Metastasi a distanza

10 Fattori Prognostici Terapia Estensione della chirurgia sul primitivo Estensione della chirurgia sul primitivo Estensione della chirurgia sulle linfoadenopatie Estensione della chirurgia sulle linfoadenopatie Ablazione del residuo con 131 I Ablazione del residuo con 131 I Soppressione stimolo tireotropinico Soppressione stimolo tireotropinico

11 Sistemi di stadiazione e prognosi Diversi sistemi proposti Diversi sistemi proposti Institute Gustave-Roussy (IGR) Institute Gustave-Roussy (IGR) TNM TNM

12 Sistemi di stadiazione e prognosi Institute Gustave-Roussy (IGR) Buona Prognosi (85% dei pts) < 45 anni < 45 anni ben differenziato ben differenziato mortalità a 25 anni : 2% mortalità a 25 anni : 2% Cattiva Prognosi (15% dei pts) > 45 anni > 45 anni poco differenziato, angioinvasivo poco differenziato, angioinvasivo mortalità a 25 anni: 30% mortalità a 25 anni: 30%

13 Sistemi di stadiazione e prognosi Sistema TNM StadioMortalita a 11 anni I 1.7 % II 15.8 % III 30.0 % IV 60.9 %

14 Sistemi di stadiazione e prognosi Conclusioni Età, istotipo, estensione sono fattori prognostici accertati Età, istotipo, estensione sono fattori prognostici accertati Hanno tra loro relazioni complesse non sempre prevedibili Hanno tra loro relazioni complesse non sempre prevedibili I sistemi di stadiazione hanno un margine di incertezza I sistemi di stadiazione hanno un margine di incertezza

15 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica

16 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Neoplasia endocrina più comune Neoplasia endocrina più comune Prognosi favorevole Prognosi favorevole Stadiazione TNM Stadiazione TNM

17 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Vantaggi Semplice - Sistemica - Elettiva Semplice - Sistemica - Elettiva Breve ospedalizzazione Breve ospedalizzazione Costi/benefici Costi/benefici Efficacia in rapporto alla iodofissazione Efficacia in rapporto alla iodofissazione Dose > a quella erogabile da esterno Dose > a quella erogabile da esterno Ablazione: facilita il follow-up (Tg) Ablazione: facilita il follow-up (Tg) Ablazione: riduce recidive Ablazione: riduce recidive

18 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Svantaggi Tiroidecomia preventiva Tiroidecomia preventiva Ospedalizzazione Protetta Ospedalizzazione Protetta Calcolo dosimetrico Calcolo dosimetrico Dose al corpo intero Dose al corpo intero Danni da radiazioni Danni da radiazioni

19 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia dose rilasciata da (media 190 keV, max 606 keV) dose rilasciata da (media 190 keV, max 606 keV) 90% dellenergia è a 0.8 mm dalla sorgente 90% dellenergia è a 0.8 mm dalla sorgente solo il 10% della dose, la maggior parte fuoriesce solo il 10% della dose, la maggior parte fuoriesce

20 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia La dose rilasciata dipende da: La dose rilasciata dipende da: Concentrazione (rapporto captazione/volume) Concentrazione (rapporto captazione/volume) Emivita effettiva Emivita effettiva legata alla emivita fisica (8.02 giorni) e a quella biologica 1/T 1/2E = 1/T 1/2F + 1/T 1/2B

21 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia Nel tessuto tiroideo normale Nel tessuto tiroideo normale a 24 ore 1% della attività per grammo emivita effettiva 8 giorni Somministrando 3.7 GBq la dose è 500 Gy

22 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia Nel tessuto tiroideo neoplastico Nel tessuto tiroideo neoplastico a 24 ore < 0.5% della attività per grammo emivita effettiva 3 giorni La dose è inferiore

23 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Metodologia Dosi raccomandate Dosi raccomandate Ablazione300 Gy Metastasi100 Gy Esiste una correlazione positiva tra la dose e la prognosi

24 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica: Ablazione Distruzione del tessuto tiroideo residuo, macroscopicamente normale, dopo tiroidectomia chirurgica

25 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo 4-6 settimane dopo chirurgia (no terapia ormonale) 4-6 settimane dopo chirurgia (no terapia ormonale) TSH > mU/ml (rhTSH, 0.9 mg i.m. per 2 giorni) TSH > mU/ml (rhTSH, 0.9 mg i.m. per 2 giorni) Attività standard 1.1 GBq (30 mCi) GBq (100 mCi) Attività standard 1.1 GBq (30 mCi) GBq (100 mCi) Total body scan post-terapia Total body scan post-terapia Terapia con L-tiroxina Terapia con L-tiroxina

26 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica ( MBq) Stunning dopo dose diagnostica ( MBq) Dopo chirurgia radicale la captazione tiroide < 2% Dopo chirurgia radicale la captazione tiroide < 2% TBS diagnostico solo se captazione > 5% TBS diagnostico solo se captazione > 5%

27 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Stunning dopo dose diagnostica ( MBq) Stunning dopo dose diagnostica ( MBq) 131 I pre-terapia 131 I post-terapia Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002

28 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica ( MBq) Stunning dopo dose diagnostica ( MBq) 123 I pre-terapia 131 I post-terapia Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002

29 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Stunning dopo dose diagnostica ( MBq) Stunning dopo dose diagnostica ( MBq) Lees et al. Eur J Nucl Med 29:1421, 2002

30 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Metodo Assenza di captazione extratiroidea sul TBS post- terapia TBS ( MBq) a 6-12 mesi TBS ( MBq) a 6-12 mesi se lieve (non quantizzabile) captazione tiroidea se lieve (non quantizzabile) captazione tiroidea Successo dellablazione

31 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Indicazioni riduzione recidive riduzione recidive TBS post terapia TBS post terapia elimina sorgenti di Tg elimina sorgenti di Tg

32 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Indicazioni Tumori intratiroidei < 1.5 cm Tumori intratiroidei < 1.5 cmNO Tumori intratiroidei < 1.5 cm, multifocali, extracapsulari, linfonodi Tumori intratiroidei < 1.5 cm, multifocali, extracapsulari, linfonodiSI

33 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ablazione: Indicazioni Mai deve essere usata per ovviare alla necessità di una tiroidectomia totale o quasi-totale

34 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Recidive Locali foci < 1 cm captazione dopo terapia in 24% foci < 1 cm captazione dopo terapia in 24% foci > 1 cm captazione dopo terapia in 80% foci > 1 cm captazione dopo terapia in 80% Ogni volta che è possibile le recidive locali (linfonodi) vanno trattate chirurgicamente

35 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Recidive Locali: Protocollo IGR 3.7 GBq dopo stimolo del TSH (sospensione terapia) 3.7 GBq dopo stimolo del TSH (sospensione terapia) TBS a 3 giorni TBS a 3 giorni Chirurgia radioguidata 3 giorni dopo TBS Chirurgia radioguidata 3 giorni dopo TBS (50 Sv al chirurgo) TBS 3 giorni dopo chirurgia TBS 3 giorni dopo chirurgia Successo in > 90%

36 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Metastasi a distanza TSH > mU/ml TSH > mU/ml GBq (37MBq/kg in bambini e adolescenti) GBq (37MBq/kg in bambini e adolescenti) TBS post TBS post eventuali successivi trattamenti a 3-6 mesi per 1-2 anni eventuali successivi trattamenti a 3-6 mesi per 1-2 anni TBS diagnostico inutile (dannoso per stunning) TBS diagnostico inutile (dannoso per stunning)

37 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Metastasi a distanza Risposta favorevole Risposta favorevole riduzione della captazione, della Tg e del volume Risposta sfavorevole Risposta sfavorevole Remissione completa in 33%-50% se cè captazione

38 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Metastasi a distanza 131 I non indicato in assenza di captazione 131 I non indicato in assenza di captazione rischio di inefficacia in metastasi di grandi dimensioni rischio di inefficacia in metastasi di grandi dimensioni rischio di inefficacia in metastasi ossee rischio di inefficacia in metastasi ossee potenziale uso dellac. retinoico per ridurre la crescita e indure re-differenziazione potenziale uso dellac. retinoico per ridurre la crescita e indure re-differenziazione ruolo del symporter ruolo del symporter

39 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Ac. retinoico (Redifferenziazione) PrePost Boerner et al Eur J Nucl Med 29: 321, 2002

40 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Effetti collaterali ACUTI (minimi e transitori) Nausea e dolore gastrico Nausea e dolore gastrico Scialoadeniti (liquidi e caramelle) Scialoadeniti (liquidi e caramelle) Perdita del gusto Perdita del gusto Non si osservano sequele polmonari Non si osservano sequele polmonari In caso di metastasi vertebrali o cerebrali: In caso di metastasi vertebrali o cerebrali:corticosteroidi

41 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Effetti collaterali Infertilità e effetti genetici Controindicata in gravidanza ed allattamento Controindicata in gravidanza ed allattamento Nel maschio riduzione della spermatogenesi Nel maschio riduzione della spermatogenesi Nella donna talora menopausa precoce Nella donna talora menopausa precoce Eventuali successive gravidanze a > 1 anno Eventuali successive gravidanze a > 1 anno

42 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Terapia radiometabolica Effetti collaterali Cancerogenesi Incremento significativo di tumori solidi e leucemie con alte dosi cumulative

43 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up In genere buona prognosiIn genere buona prognosi Una piccola percentuale di pazienti è a rischio di recidive e/o metastasi Una piccola percentuale di pazienti è a rischio di recidive e/o metastasi Il follow-up è rivolto alla identificazione precoceIl follow-up è rivolto alla identificazione precoce

44 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up Chirurgia conservativa Chirurgia conservativa US, CT, MRI Chirurgia radicale + ablazione Chirurgia radicale + ablazione Tg, TBS

45 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up allablazione TBS post indispensabile TBS post indispensabile US collo (eventuale FNAC) e Tg in ipotiroidismo (sospetto solo se livelli molto alti) US collo (eventuale FNAC) e Tg in ipotiroidismo (sospetto solo se livelli molto alti) AbTg elevati falsano il risultato di Tg (falsamente basso) AbTg elevati falsano il risultato di Tg (falsamente basso) Queste procedure definiscono accuratamente lo stato del paziente

46 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione A 3-4 mesi controllo clinico e verifica terapia con L-tiroxina (TSH < 0.1 mU/ml) con FT3 e FT4 normali A 3-4 mesi controllo clinico e verifica terapia con L-tiroxina (TSH < 0.1 mU/ml) con FT3 e FT4 normali In pochi pazienti Tg rilevabile o elevata: sospetto e quindi trattamento (solo il 15% ha TBS diagnostico positivo) In pochi pazienti Tg rilevabile o elevata: sospetto e quindi trattamento (solo il 15% ha TBS diagnostico positivo) Negli altri si programma a 6-8 mesi un controllo (TBS diagnostico e Tg in ipotiroidismo) Negli altri si programma a 6-8 mesi un controllo (TBS diagnostico e Tg in ipotiroidismo)

47 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione La Tg in ipotiroidsmo (con AbTg negativi) è il più sensibile predittore Solo 0.6% - 0.9% dei pazienti con Tg negativa hanno metastasi linfonodali Con Tg negativa il paziente può essere considerato in remissione stabile, se AbTg e US collo negativi

48 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione Pazienti con Tg elevata Pazienti con Tg elevata Trattati con dose cieca: 3.7 GBq 131 I Trattati con dose cieca: 3.7 GBq 131 I TBS post postivo in 59% TBS post postivo in 59% Riduzione a 1 anno della Tg in 88% Riduzione a 1 anno della Tg in 88% De Keirer et al Eur J Nucl Med 28: 198, 2001

49 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up dopo ablazione Con Tg elevata (sia in eu che in ipotiroidismo) il paziente ha recidiva e/o metastasi: IMAGING ? 60% - 80% dei casi permane la capacità di captare lo iodio: DOSE TERAPEUTICA ( ,4 GBq) TBS post Se TBS post negativo: IMAGING (PET)

50 CARCINOMA DIFERENZIATO DELLA TIROIDE Follow-Up Altre Modalità CT CT MRI MRI PET PET


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