EdiVoteStart EdiVoteStop Standard

Presentazione sul tema: "EdiVoteStart EdiVoteStop Standard"— Transcript della presentazione:

1 EdiVoteStart EdiVoteStop Standard In pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma duttale in situ: deve essere sempre effettuata la RT postoperatoria sulla mammella il trattamento radiante può non essere somministrato in sottogruppi selezionati di pazienti a prognosi favorevole può essere valutato l’impiego dell’ irradiazione parziale tutte le risposte sono vere 25% 25% 000 25% 25% 020

2 rischio di recidiva locale indipendentemente da:
EdiVoteStart EdiVoteStop Standard Nella overview del 2010, la radioterapia ha determinato, nelle pazienti con DCIS, una riduzione del rischio di recidiva locale indipendentemente da: Età della diagnosi Stato dei margini Dimensione della malattia Tutti i fattori indicati 000 020

3 Trattamento Multidisciplinare del Carcinoma Duttale in Situ
Cynthia Aristei Sezione di Radioterapia Università degli Studi di Perugia

4 CARCINOMA DUTTALE IN SITU
Malattia indolente Aumento incidenza del 500% dal 1983 al 2003 SUCCESSIVAMENTE Riduzione in donne di età ≥ 50 anni Continuo aumento in donne di età < 50 anni Kerlikovske, JNCI 2010

5 CARCINOMA DUTTALE IN SITU
Nel 30%-50% dei casi evolve, se non trattato, in una forma infiltrante (processo stocastico) Overdiagnosi Overtrattamento DECISIONE TERAPEUTICA

6 CHIRURGIA CONSERVATIVA MASTECTOMIA
OPZIONI TERAPEUTICHE TERAPIA LOCALE CHIRURGIA CONSERVATIVA MASTECTOMIA ± RT TERAPIA SISTEMICA ORMONOTERAPIA

7 MASTECTOMIA Trattamento standard fino agli anni ’70
In casistiche recenti utilizzata nel 26-39% dei casi Assicura la guarigione in circa il 98% dei casi Cause d’insuccesso: - Persistenza di residuo ghiandolare - Non riconoscimento di un focolaio invasivo

8 MASTECTOMIA: INDICAZIONI
Malattia multicentrica Calcificazioni diffuse alla mammografia Lesioni ≥ 4-5 cm (rapporto dimensioni T/volume mammella) Margini non negativi dopo chirurgia conservativa Controindicazioni ad effettuare RT Risultati cosmetici insoddisfacenti con chirurgia conservativa Scelta della paziente Mokbel, Cutuli, Lancet Oncol 2006 Sakorafas, Tsiotou, Cancer Treat Rev 2000 Moran et al. Breast J 2012

9 Trattamento dell’ascella
Il rischio di metastasi ascellari aumenta se presenti: lesioni grandi, palpabili malattia ad alto grado cr microinvasivo LN sospetti all’ecografia In questi casi e in pazienti sottoposte a mastectomia BIOPSIA LINFONODO SENTINELLA Dominguez, Ann Surg Oncol, 2007 Van Deurzsn, EJC 2007 Tunon-de-Lara, The Breast Journal, 2008 Sakr, The Breast Journal, 2008 Moran, The Breast Journal 2012

10 CHIRURGIA CONSERVATIVA + RADIOTERAPIA
trattamento standard

11 GLI STUDI RANDOMIZZATI
NSABP B-17 EORTC 10583 UK – ANZ SWEDISH courtesy of Dr. Cutuli

12 PAZIENTI ELEGIBILI CON DCIS
NSABP B-17 EORTC 10583 SWEDISH TRIAL EMDIN, Acta Oncol 2006, 45: 536 RINGBERG, EJC 2007, 43: 291 HOLMBERG, JCO 2008, 26:1247 FISHER: NEJM 1993, 328 : 1581 Sem Oncol 2001, 28 : 400 JULIEN, LANCET 2000, 355 : 528 BIJKER: JCO 2001, 19 : JCO 2006, 24 : 3381 PAZIENTI ELEGIBILI CON DCIS CHIRURGIA CONSERVATIVA + RT (50Gy/25 f.) Swedish 54Gy split course CHIRURGIA CONSERVATIVA

13 Studio UK / ANZ RT si - - RT no - - TAM si - - TAM no - - SCELTA 2 x 2
RT+TAM SCELTA 2 x 2 TAM RT IN STUDIO - - TAM RT si OK x TAM - - RT no TAM SCELTA 1 - - TAM si RT OK x RT - - TAM no RT RT (50Gy/25 f.) - - courtesy of Dr. Amichetti Houghton, Lancet 362:95, 2003

14 GLI STUDI RANDOMIZZATI

15 4 STUDI RANDOMIZZATI META ANALISI: Analisi cumulativa di 3665 pazienti
Conclusioni : - RT riduce il rischio relativo di LR  60% dopo CS - RT non ha alcun impatto su incidenza di: metastasi a distanza overall survival VIANI, Radiat Oncol 2007, 12-28

16 4 STUDI RANDOMIZZATI META ANALISI: Analisi relativa a 3925 pazienti
Conclusioni : - RT riduce il rischio di LR (IC o DCIS) del 51% dopo CS - Non è stata dimostrata un’aumentata incidenza di tossicità dopo RT, anche se in alcuni studi questa non è riportata Goodwin, Cochrane Collaboration, 2009

17 Median follow up: 8.9 woman-years

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19 p<0.004

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21 update at a mean FU of 8.4 years
SWEDISH TRIAL: update at a mean FU of 8.4 years Correlazione tra efficacia della RT e età Riduzione rischio assoluto di eventi omolaterali: 6% in donne giovani 18% pz età ≥ 65 aa Holmberg, JCO 2008

22 SWEDISH TRIAL: update at a mean FU of 8.4 years
Risultati interpretati con cautela: Possono indicare una minore responsività alla RT in donne giovani, piuttosto che un fattore intrinseco di aumentato rischio legato all’età. IMPEGO DEL BOOST AVREBBE POTUTO MIGLIORARE I RISULTATI? Holmberg, JCO 2008

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25 EBCTCG, JNCI Monograph 2010

26 EBCTCG, JNCI Monograph 2010

27 EBCTCG, JNCI Monograph 2010

28 PROBLEMATICHE APERTE OMISSIONE RT IRRADIAZIONE PARZIALE IPOFRAZIONAMENTO BOOST ORMONOTERAPIA

29 La RT può essere omessa in sottogruppi di pazienti con DCIS?
CONTRO PRO No impatto su OS Riduzione morbilità Costi RT e liste di attesa 50% delle recidive infiltranti EBCTCG metanalisi: 1 morte malattia-relata evitata per ogni 4 recidive prevenute con la RT Lancet 2005

30 STUDIO PROSPETTICO DEL JOINT CENTER (1995-2002)
158 pazienti , DCIS < 2,5 cm, margine > 1cm, grado 1 o 2 Età mediana : anni (range 35-81) FU mediano : mesi Risultati: RL [8.3%] (9 DCIS / 4 IC) Tasso annuale di RL : 2,4% (12.5% a 5 anni) WONG JS, JCO 2006, 24 : 1031 In base ai risultati dello studio NSABP B-17 si può ipotizzare un raddoppio del rischio di LR ad un FU di 12 anni 12.5% ~ 25% Smith, Expert Rev Anticancer Ther, 2008

31 A tutt’oggi questo sottogruppo non è stato ancora individuato
« These results suggest that until more favorable subgroups can be reliably indentified, patients who want breast preservation are more effectively treated with wide excision and RT » Wong, JCO 2006, 24 : 1031 Potrebbe esserci un sottogruppo di pazienti con DCIS con rischio di recidiva così basso, nei quali la RT potrebbe essere omessa. A tutt’oggi questo sottogruppo non è stato ancora individuato Solin, JCO 2006, 24:1017

32 682 pazienti trattate con BCS dal 1997 al 2002 (+/- TAM > 2000)
Età Mediana: 60 anni (28-88) e 59 anni (33-87) FU Mediano : 6.3 anni A) DCIS  2.5 cm / NG 1-2 (n=558) B) DCIS  1 cm / NG 3 e comedonecrosi (n= 103) In tutti i casi: - Margini ≥ 3 mm - Mammografia post operatoria - Revisione centralizzata vetrini (95%) 2 COORTI: Hughes, JCO 2009

33 EXCISION WITHOUT RADIATION (+/-TAM) LOW OR INTERMEDIATE GRADE
Diametro Mediano : 6 mm (1-25) Hughes, JCO 2009

34 EXCISION WITHOUT RADIATION (+/-TAM): HIGH GRADE
Diametro Mediano : 5 mm (2-10) Hughes, JCO 2009

35 Conclusioni Ad un FU relativamente breve di 6 anni il rischio di recidiva è: Accettabile in pz con DCIS grado basso-intermedio Alto in pz con DCIS ad alto grado Sola escissione inadeguata, ma campione piccolo

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37 STUDI RANDOMIZZATI RTOG 98-04 (RTOG-CALGB) UK DCIS II CS vs CS + RT
DCIS grado basso-intermedio Diagnosi mammografica Margini negativi > 3mm TAM a discrezione CS vs CS + RT CHIUSO PER MANCANZA DI ACCRUAL NEL 2006 CS + RT + TAM vs CS + TAM Pz a basso rischio, ER+: G 1-2, T< 30 mm G 3, T < 15 mm

38 IRRADIAZIONE PARZIALE
DCIS è stato considerato un criterio di esclusione in studi di PBI, per la sua multicentricità Multicentricità: range 0%-47%, in relazione a diagnosi (mammo vs clinica) dimensioni (cut-off 2.5 cm), istologia, necrosi tumorale Fentiman, Eur J Surg Oncol, 1986 Schwartz, Arch Surg 1986 Lagios, Cancer, 1982

39 IRRADIAZIONE PARZIALE
La malattia recidiva in prossimità della sede iniziale nel 76%-94% dei casi Non aumentata incidenza di recidiva in DCIS piccoli, unifocali, di basso grado, escissi con margini adeguati, in pazienti non giovani trattate con PBI Amichetti, Tumori 1999 Ringberg, EJSO, 2000 Cataliotti, DCIS BOOK, 2002 Vargas, IJROBP 2005 Arthur, Brachytherapy, 2000 King, Am J Surg, 2000 Kuske R&O, 2000 McHaffie, IJROBP 2011 Nelson, Am J Surg Oncol 2009

40 Raccomandazioni impiego PBI

41 IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE
TRATTAMENTO SEMBRA ESSERE FATTIBILE E ASSOCIATO A MODESTA TOSSICITA’ ACUTA E TARDIVA Constantine, Clin Breast Cancer, 2008 Wai, Cancer 2010 Williamson, R&O 2010

42 RUOLO del BOOST nel DCIS
Analisi retrospettiva in 373 pazienti ≤ 45 anni trattate dal 1978 al 2004 con CS 57 (15%) no RT 166 (45%) RT WB (dose mediana 50Gy –range 40-60) 150 (40%) RT WB + boost (dose mediana 60 Gy –range 53-76) Omlin, Lancet Oncology 2006

43 Circa metà delle recidive infiltranti
Omlin, Lancet Oncology 2006 Follow-up mediano 72 mesi (range 1-281)

44 Fattori Predittivi per RL
Età ≤ 39 anni Stato dei Margini No Somministrazione RT e Dose RT Omlin, Lancet Oncology 2006

45 CONCLUSIONI Limiti dello studio: retrospettivo no revisione centralizzata dei preparati istologici (no dato per margini, G, dimensioni T) La correlazione dose-risposta può rappresentare uno stimolo a condurre uno studio prospettico randomizzato Nel frattempo, considerare l’impiego del boost in pazienti giovani

46 L’impiego del boost è raccomandato per migliorare il controllo locale specialmente in pazienti di età ≤ 50 anni NCCN 2008

47 STUDI RANDOMIZZATI SONO IN CORSO
WBRT 50 Gy in 25 frazioni 42.5 Gy in 16 frazioni TROG - BIG 3-07 BONBIS Boost 16 Gy

48 OPZIONI TERAPEUTICHE TAMOXIFEN TERAPIA SISTEMICA

49 NSABP B-24 1804 PAZIENTI CS + RT 902 PLACEBO 902 TAMOXIFEN 20 mg/die
FISHER: Lancet 1999, 353:1993

50 NSABP B-24: cumulative incidence a 7 anni
Placebo (N°899) TAM p LR DCIS Infiltranti 11.1% 5.8% 5.3% 7.7% 5% 2.6% 0.02 ns 0.01 T controlaterale 4.9% 1.7% 3.2% 2.3% 0.4% 1.8% 0.03 Fisher, Semin Oncol 2001

51 RECIDIVE INFILTRANTI RECIDIVE IN SITU

52 MA……… Nel B-24 in circa il 25% dei casi i margini erano positivi o non noti RECIDIVE LOCALI INFILTRANTI 7.4% 17.4% 7.5% 11.5% Wapnir, JNCI 2011

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54 FU mediano 14.5 anni Allred, JCO 2012

55 Allred, JCO 2012

56 Studio UK / ANZ RT si - - RT no - - TAM si - - TAM no - - SCELTA 2 x 2
RT+TAM SCELTA 2 x 2 TAM RT IN STUDIO - - TAM RT si OK x TAM - - RT no TAM SCELTA 1 - - TAM si RT OK x RT - - TAM no RT RT (50Gy/25 f.) - - follow - up mediano: 52.6 mesi g.c. Dr. Amichetti Houghton, Lancet 362:95, 2003

57 P = 0.002 p < FU mediano 12.7 anni

58 Cuzick, Lancet Oncol 2011

59 Cuzick, Lancet Oncol 2011

60 Cuzick, Lancet Oncol 2011

61 Cuzick, Lancet Oncol 2011

62 CONCLUSIONI La prognosi a lungo termine del DCIS è eccellente; a 15 anni meno del 5% delle pazienti muore per eventi legati alla neoplasia, nonostante il rischio di sviluppare un tumore omo- o contro-laterale Attualmente il trattamento standard è rappresentato dalla chirurgia conservativa seguita da RT È tuttavia necessario individuare sottogruppi di pazienti nelle quali la RT possa essere o non essere omessa

63 CONCLUSIONI Non somministrare RT consente di:
evitare una morbidità non necessaria non sprecare risorse che potrebbero essere destinate ad altri pazienti ridurre i costi del trattamento

64 CONCLUSIONI Nello stesso tempo bisogna tener presente che in alcune pazienti la sola RT con dose di 50 Gy potrebbe non essere sufficiente: boost ormoterapia mastectomia

65 CONCLUSIONI Sono in corso valutazioni relative a modalità non convenzionali di somministrazione della RT Il problema è comunque legato all’ assenza di marcatori associati con lo sviluppo di una forma infiltrante.

66 PROBABILITÀ DI DECESSO DOPO
RECIDIVA INFILTRANTE 7.3% a 5 anni 10.4% a 10 anni Wapnir, JNCI 2011

67 CONCLUSIONI Sebbene promettenti, marker biologici e molecolari ad oggi non possono influenzano le scelte terapeutiche Ci sono evidenze che l’iperespressione di determinati marcatori (HER2, p53, Ki67, VEGF, p-21) possa essere associata ad un aumentato rischio di recidiva e progressione verso forme invasive L’iperespressione di bcl-2 e E-caderina sembra essere legata ad una maggiore differenziazione e ad una maggiore aggressività

68 1 2 3 T < 15 mm 16 – 40 mm > 41 mm margini ≥ 10 mm 1 – 9 mm
PUNTEGGIO 1 2 3 T < 15 mm 16 – 40 mm > 41 mm margini ≥ 10 mm 1 – 9 mm < 1 mm anatomia patologica G 1-2 no necrosi con necrosi G 3 +/-necrosi età > 60 anni 40 – 60 anni < 40 anni Silverstein et al. Cancer 77: 2267, 1996 Am J Surg 186:337, 2003

69 POST MENOPAUSAL WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY(1) + RT
NSABP B-35 PROTOCOL POST MENOPAUSAL WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY(1) + RT TAMOXIFEN ANASTROZOLE ACCRUAL : 3000 pts (1) NEGATIVE MARGINS REQUIRED

70 IBIS II TRIAL www.ibis-trials.org
HELP US TO FIND THE BEST TREATMENT FOR WOMEN WITH DUCTAL CARCINOMA IN SITU (DCIS) If you had surgery to remove DCIS in the last 6 months, are aged between years and have passed the menopause, you can help to find out how we can best prevent your breast cancer from returning The study will investigate which of the two breast cancer treatment drugs, Tamoxifen or Anastrozole, is better at stopping breast cancer

71 TREATED WITH LUMPECTOMY
NSABP B-39 PROTOCOL WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY WBRT PBI

72 TREATED WITH LUMPECTOMY
NSABP B-43 PROTOCOL WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY RT + TRASTUZUMAB RT

73 EdiVoteStart EdiVoteStop Standard In pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma duttale in situ: deve essere sempre effettuata la RT postoperatoria sulla mammella il trattamento radiante può non essere somministrato in sottogruppi selezionati di pazienti a prognosi favorevole può essere valutato l’impiego dell’ irradiazione parziale tutte le risposte sono vere 25% 25% 000 25% 25% 020

74 rischio di recidiva locale indipendentemente da:
EdiVoteStart EdiVoteStop Standard Nella overview del 2010, la radioterapia ha determinato, nelle pazienti con DCIS, una riduzione del rischio di recidiva locale indipendentemente da: Età della diagnosi Stato dei margini Dimensione della malattia Tutti i fattori indicati 000 020