Classificazione del rischio Problemi ed incognite

Presentazione sul tema: "Classificazione del rischio Problemi ed incognite"— Transcript della presentazione:

1 Classificazione del rischio Problemi ed incognite
03/03/10 Classificazione del rischio Problemi ed incognite AIG, Milano, Sabrina Rossi, M.D. Anatomia Patologica, Treviso

2 Stratificazione del rischio
03/03/10 Stratificazione del rischio Tradizionalmente non distinti in benigni e maligni, ma considerati tutti potenzialmente aggressivi. Il rischio di comportamento aggressivo viene stimato in base a: dimensione massima numero di mitosi/50 campi microscopici ad alto ingrandimento sede Tre principali schemi di stratificazione del rischio: NIH 2002 (Fletcher CDM) NCCN (Miettinen M) Nomogram (Gold JS 2009) NIH 2002 è stato basato su un consensus meeting (opinioni di esperti), a posteriori validati in diverse coorti di pazienti. 2

3 NIH 2002 e NCCN 2007 NIH2002: NCCN 2007: Creata da un pool di esperti
03/03/10 NIH 2002 e NCCN 2007 NIH2002: Creata da un pool di esperti Non tiene conto della sede In alcune coorti di pazienti, le curve relative ai rischi intermedio, basso e molto basso tendono a sovrapporsi NCCN 2007: Creata sulla base di ampie casistiche dell’Istituto di anatomia Patologica delle Forze Armate Americane (AFIP) Tiene conto della sede. I criteri per il rischio intermedio sembrano identificare in maniera più accurata un sottogruppo di pazienti a prognosi intermedia.

4 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

5 Quali sono le differenze rilevanti?
03/03/10 Quali sono le differenze rilevanti?

6 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

7 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

8 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

9 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

10 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

11 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

12 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

13 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

14 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

15 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

16 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

17 03/03/10 Differenze Pazienti con GIST gastrici di grandi dimensioni e bassa attività mitotica considerati di alto rischio sec. NIH 2002, sono invece considerati di rischio intermedio sec. NCCN 2007. Pazienti con GIST intestinali di medie dimensioni ed attività mitotica medio-alta considerati di rischio intermedio sec. NIH 2002, sono invece considerati di alto rischio sec. NCCN 2007. Per GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica bassa, considerati a rischio molto basso per la NIH 2002, non sono stati riportati progressioni negli studi AFIP, suggerendo la possibilità dell’esistenza di GIST benigni. GIST di dimensioni molto piccole e attività mitotica media-alta, considerati a rischio intermedio/alto sec. NIH 2002, sono considerati a rischio alto se localizzati nel retto sec. NCCN Per le altre sedi, la NCCN 2007 non fornisce alcuna indicazione (sottogruppi con numerosità troppo esigua).

18 GIST Microscopici/MicroGIST
03/03/10 Kawanova 2006: GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 35% degli stomaci asportati per carcinomi gastrici (100 casi) Agaimy A 2007: GIST di diametro < 5 mm, talora multipli, in 20% degli stomaci autoptici (98 casi). Analisi molecolare in 19 casi: pattern mutazionale simile ai GIST conclamati Agaimy 2006: 9% microGIST (< 6 mm) in giunzioni esofago-gastriche asportate per carcinoma (77 casi) Abraham 2007: 10% microGIST (< 4 mm) in giunzioni esofago-gastriche asportate per carcinoma (150 casi) Agaimy 2008: 0.14% microGIST (< 6 mm) in intestini asportati per carcinoma o malattie infiammatorie (6905 casi). Analisi molecolare: mutazione di KIT in 3/10 casi; 7/10 cases WT Stomaco Giunzione E/G Intestino Kawanova 2006: 100 stomachs resected for gastric ca; Multiple sections at 5-mm intervals ; GIST lesions smaller than 5 mm in 35% of the cases, sometime multiple Agaimy A 2007: 98 consecutive autopsies (50 years); GIST smaller than 6 mm in 20% of the cases, sometime multiple; Molecular analysis in 19 gastric tumors ; 13 cases with KIT ex 11 mut; 1 with ex 18 PDGFRA mut; 5 wt for all exons Agaimy 2006: 9% microGISTsin EGJ resected for carcinomas 9.1% prevalence among a group of 77 patients undergoing esophagectomy for cancer; Defined as either circumscribed or noncircumscribed ICC hyperplasias Abraham 2007: 10% microGISTs in EGJ resecated for carcinomas; 15 micGIST/150 specimens of the EGJ resected for cancer either before or after chemo; no molecular data avalaible Agaimy 2008 : 6905 routinely processed colorectal resection screened; 6 cases from sigmoid colon (0.2%)  RARE EVENT 1 case in vermiform appendix (0.1%), 1 in cecum, 1 in rectum (0.01%), and 1 in small intestine  RARE EVENT Molecular analysis: KIT mutation in 3/10 cases; 7/10 cases WT; 18

19 Interrogativi Sono processi neoplastici o iperplastici?
03/03/10 Interrogativi Sono processi neoplastici o iperplastici? Sono i precursori dei GIST conclamati?

20 Regressione MicroGIST Gastrici (200,000-350,000 per milione)
03/03/10 MicroGIST Gastrici (200, ,000 per milione) Regressione GIST Gastrici conclamati (12-14 per milione)

21 Ulteriori alterazioni
03/03/10 Solo pochi arriverebbero allo stadio di GIST conclamato attraverso un’evoluzione multistep GIST Microscopico GIST a basso rischio GIST ad alto rischio High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach Microscopic GIST are common in the upper portion of the stomach. Considering the annual incidence of clinical GIST, only few microscopic GIST may grow into a clinical size with malignant potential Kawanowa et al hypothesized that C-KIT gene mutazione is an initiator of GIST but is insufficient for their subsequent development Additional genetic alterations are required for the development of microscopic GIST to clinical small GIST, and yet more alterations are needed to induce progression from clinical small GIST to malignant GIST These other alterations may include the loss of heterozygosity or chromosomal numerical abnormality of 1p, 14q, and 22q (found in both low-risk and high-risk GIST) and telomerase activity. Additional loss of heterozygosity and genetic instability are found more frequently in high-risk as compared with low-risk GIST, and this may contribute the development of high-risk GIST Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Path 2006;37: Mutazione di KIT Mutazione di KIT + Ulteriori alterazioni (perdita di 1p, 14q, 22q?) Ulteriori alterazioni Riattivazione telomerasica, Altre perdite cromosomiche, Instabilità microsatellitare e altro 21

22 Disegno dello studio 170 GIST di piccole dimensioni (<2 cm)
03/03/10 Disegno dello studio 1021 presunti GIST consecutivi da 35 centri Italiani ( ) 929 diagnosi di GIST confermate dopo revisione centralizzata 156 GIST < 2 cm 170 GIST di piccole dimensioni (<2 cm) 14 GIST < 2cm dall’archivio di Treviso ( ) 22

23 Caratteristiche cliniche
03/03/10 Caratteristiche cliniche In 107/136: malattia concomitante (78.7%)

24 Caratteristiche cliniche
03/03/10 Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti: Non Evidenza di Malattia in 79 casi Morte per Malattia in 3 casi Pts status known in 154/168 pts 114 pts dead; median F-U: 3 y, (0-23 y) 40 pts alive; median F-U: 9 y, (9-22 y) Disease status at the last follow-up was known in 83 patients, with no evidence of GIST progression for 80 patients. GIST was considered primary cause of death in 3 patients: two patients with a small intestinal GIST (2 cm and 0.8 cm) died of disease after 37 and 81 months from the diagnosis, respectively, with no evidence of distant metastases; the third patient (1.5 cm rectal GIST) developed both local relapse and distant metastases and died of disease after 76 months from diagnosis 24

25 Caratteristiche cliniche
03/03/10 Stato della malattia noto per 83 di 168 pazienti: Non Evidenza di Malattia in 79 casi Morte per Malattia in 3 casi Pts status known in 154/168 pts 114 pts dead; median F-U: 3 y, (0-23 y) 40 pts alive; median F-U: 9 y, (9-22 y) Disease status at the last follow-up was known in 83 patients, with no evidence of GIST progression for 80 patients. GIST was considered primary cause of death in 3 patients: two patients with a small intestinal GIST (2 cm and 0.8 cm) died of disease after 37 and 81 months from the diagnosis, respectively, with no evidence of distant metastases; the third patient (1.5 cm rectal GIST) developed both local relapse and distant metastases and died of disease after 76 months from diagnosis Il paziente ha sviluppato un GIST dello stomaco 4 anni più tardi IPOTESI: GIST multiplo metacrono 25

26 03/03/10

27 Articolo tradotto e pubblicato da AIG nel sito www. gistonline
Articolo tradotto e pubblicato da AIG nel sito col titolo GIST primario con masse multiple nell’adulto: una realtà sottovalutata 03/03/10 TITOLO ORIGINALE: Multiple Primary Sporadic Gastrointestinal Stromal Tumors in the Adult: An Underestimated Entity Autori: Daniela Gasparotto,1Sabrina Rossi,2 Italo Bearzi,3 Claudio Doglioni,4 AlessandraMarzotto,1 Jason L.Hornick,5 Alessandra Grizzo,1Chiara Sartor,2 AlessandraMandolesi,3 Raf Sciot,6 Maria Debiec-Rychter,7 Angelo Paolo DeiTos,2 and RobertaMaestro1  I GIST sono generalmente considerati dei tumori che sviluppano una  massa singola.  La maggior parte dei pazienti, presenta un’unica massa alla diagnosi, ma il 10% circa viene diagnosticato con malattia diffusa , caratterizzata dalla presenza di  noduli multipli, ritenuti mestastasi che compaiono di solito nel peritoneo e nel fegato. L’evento di lesioni multiple all’esordio della malattia è poco frequente e in genere si riscontra nei GIST pediatrici, in alcune rarissime condizioni famigliari ereditarie o in sindromi distinte come NF1 oppure Triade di Carney.  Ad eccezione di queste situazioni conosciute, quando si scoprono contemporaneamente delle lesioni multiple si ritiene generalmente che si tratti di metastasi derivanti da un unico GIST primario. In questi casi, i pazienti vengono posti in trattamento per GIST  metastatico In un gruppo di 442 casi, dei quali 26 con malattia avanzata, i ricercatori hanno selezionato e rivisto 10 casi di GIST che all’esordio presentavano due o tre noduli distinti e, retrospettivamente, hanno svolto l’analisi istologica e delle mutazioni su tutti i campioni di tessuti prelevati all’epoca delle operazioni chirurgiche e che erano conservati in paraffina.  Risultato: in 6 casi su 10, sorprendentemente è stato scoperto che le lesioni tumorali non potevano originare da un unico GIST primario e non si trattava, quindi, di metastasi.  (Da notare che in un paziente, un nodulo di trovava nel peritoneo che è generalmente considerato sede di metastasi) ……./Continua….. Articolo completo e intervista al Dott. Paolo A. DeiTos alla rubrica “COSA DICONO GLI ESPERTI” > GIST primario multiplo / sito

28 Risultati Nessuna progressione tra i GIST < 1 cm
03/03/10 Risultati Nessuna progressione tra i GIST < 1 cm Nessuna progressione tra i GIST gastrici <2 cm Limite dello studio: Follow-up mediano di 45 mesi (0-26 anni) Follow-up mediano nel gruppo di pazienti senza malattia concomitante o con malattia concomitante non neoplastica di 66 mesi

29 03/03/10 NIH 2002 e NCCN 2007: problemi I parametri di dimensione e numero di mitosi non sono considerati variabili quantitative e continue ma vengono invece utilizzate come variabili qualitative. Di conseguenza per valori di dimensione e mitosi che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5 oppure un numero di mitosi di 5 o 6) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti della classe di rischio assegnata

30 NIH2002 NCCN2007 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2
03/03/10 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Rischio <5 <2 Molto basso 2-5 Basso 6-10 Intermedio >5 qualsiasi >10 NIH2002 Mitosi/ 50HPF Dimensione (cm) Stomaco Duodeno Digiuno/ ileo Retto <5 <2 2-5 1.9% 4.3% 8.3% 8.5% 5-10 3.6% 24% - >10 10% 52% 34% 57% >5 54% 16% 73% 50% 55% 85% 86% 90% 71% NCCN2007

31 03/03/10 Nomogram Strumento statistico che permette di utilizzare le variabili quantitative come variabili continue (non lineari) Assegna punteggi relativi ai parametri di dimensione, mitosi e sede, alla cui somma corrisponde un valore di RFS personalizzato per il singolo paziente

32 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10:

33 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti

34 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti

35 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: duodeno= 40 punti

36 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: duodeno= 40 punti TOTALE= 70 punti= 83% RFS

37 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10:

38 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5,5 cm= 35 punti

39 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5,5 cm= 35 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: duodeno= 40 punti TOTALE= 75 punti= 80% RFS

40 03/03/10 Nomogram Per valori di dimensione che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti nel rischio assegnato

41 03/03/10 Nomogram Per valori di dimensione che approssimano ai valori di cut-off, piccole differenze (per esempio una dimensione di cm 5 o cm 5,5) vengono amplificate e si riflettono in differenze importanti nel rischio assegnato

42 03/03/10 Nomogram PROBLEMI

43 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10:

44 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti

45 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti

46 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: stomaco= 0 punti

47 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 30 punti

48 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 4/50 HPF= 0 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 30 punti= >90% RFS

49 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37:

50 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti

51 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti

52 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti

53 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 110 punti

54 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 110 punti= 53% RFS

55 03/03/10 UNA DIFFERENZA DI 1 MITOSI (DA 4/50 HPF A 5/50 HPF) RIDUCE L’RFS A 5 ANNI DA >90% AL 53%

56 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Mitosi: 50/50 HPF Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti

57 Nomogram per RFS dopo chirurgia
03/03/10 I tre parametri prognostici sono indice mitotico, dimensioni del tumore, e sede anatomica1,2 Un nomogram basato su dimensioni, sede del tumore, indice mitotico è stato sviluppato e validato come strumento prognostico per predire RFS dopo chirurgia completa di GIST localizzato2 L’analisi statistica ha mostrato che complessivamente il nomogram ha una migliore capacità predittiva rispetto ad entrambi i sistemi elaborati dal NIH. Sebbene il nomogram avesse una maggiore probabilità di concordanza rispetto al sistema AFIP-Miettinen, questo non è risultato statisticamente significativo in tutte e tre le coorti di pazienti analizzate. Con l’eccezione dei GIST microscopici (micro-GIST), i quali comunemente vengono riscontrati nella popolazione generale ma hanno unaprobabilità di trasformazione maligna assai bassa, nessun GIST dovrebbe essere considerato del tutto benigno3–5 1. Gold JS, DeMatteo RP. Combined surgical and molecular therapy: the gastrointestinal stromal tumor model. Ann Surg. 2006;244: Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al.Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localized primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2009;10: Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)— update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-S29; quiz S30. 4. Agaimy A, Wunsch PH, Hofstaedter F, et al. Minute gastric sclerosing stromal tumors (GIST tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. Am J Surg Pathol. 2007;31: 5. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum Pathol ;37: Mitosi: 50/50 HPF= 80 punti Dimensione: 5 cm= 30 punti Mitosi: 5/50 HPF= 80 punti Sede: stomaco= 0 punti TOTALE= 110 punti= 53% RFS

58 03/03/10 UNA DIFFERENZA DI 45 MITOSI (DA 5/50 HPF A 50/50 HPF) NON IMPATTA SULL’RFS

59 NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram: problemi
03/03/10 NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram: problemi Il parametro del numero delle mitosi è considerato una variabile qualitativa

60 Studio Register: nomogram
03/03/10 Studio Register: nomogram

61 NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram: problemi
03/03/10 NIH 2002, NCCN 2007, Nomogram: problemi Il parametro del numero delle mitosi è considerato una variabile qualitativa Non tengono conto di altri parametri: Rottura della pseudocapsula tumorale: proposta Necrosi: perde significatività in multivariata Mutazione di KIT/PDGFRA Invasione mucosa (molto rara) Localizzazione linfonodale (molto rara)

62 Proposta di Joensuu con inserimento della rottura tumorale
03/03/10 Proposta di Joensuu con inserimento della rottura tumorale Categoria di rischio Dimensione Tumore (cm) Mitotico Indice (per 50 HPF) Sede Rischio molto basso <2.0 <5 Qualsiasi Rischio basso 2.1–5.0 Rischio Intermedio 2.1–5.0 < –10.0 >5 6–10 <5 Gastrico Qualsiasi Gastrico Rischio alto Qualsiasi >10.0 Qualsiasi > – –10.0 Qualsiasi Qualsiasi >10 >5 >5 >5 Rottura tumorale Qualsiasi Qualsiasi Qualsiasi Non gastrico Non gastrico Joensuu H. Hum Path. 2008;39:

63 Valore prognostico delle mutazioni
03/03/10 Valore prognostico delle mutazioni Singer S 2002: pazienti con GIST con delezioni di KIT esone 11 hanno un più basso RFS di pazienti con mutazione puntiforme di esone 11 Martin J 2005, DeMatteo 2008: In particolare, delezioni dei codoni 557 e/o 558 codificati da KIT esone 11 sono associate a prognosi peggiore Lasota J 2008, Lasota J 2007: GIST con mutazione in KIT esone 13 si comportano in maniera più aggressiva, se gastrici. Lasota J 2004, Lasota 2006: Gist con mutazione di PDGFRA, specialmente in esone 14 hanno una prognosi migliore Lasota J 2007, Chen LL 2008, Emile JF 2008, Corless 2004: Lo shift di una mutazione di KIT da eterozigote a omozigote è associato a progressione.

64 RFS in 127 pazienti con GIST localizzato asportato chirurgicamente
03/03/10 Valore prognostico delle mutazioni RFS in 127 pazienti con GIST localizzato asportato chirurgicamente 1.0 KIT exon 11 PM/INS (n=32) Other KIT exon 11 deletion (n=17) 0.8 PDGFRA mutation (n=8) 0.6 No mutation (n=29) Proportion Recurrence-Free 0.4 KIT exon 11 DEL557/8 (n=35) Mutazioni specifiche di KIT hanno un’importanza prognostica Questo studio ha incluso globalmente 127 pazienti (1983–2002) con GIST primitivo localizzato, sottoposti a chirurgiaq completa. La presenza di mutazione in genere o di una qualsiasi mutazione di KIT non è predittiva di ricaduta di malattia all’analisi univariata (P=0.93 and P=0.75, rispettivamente) Tuttavia, il tipo specifico di mutazione risultava associato con il recurrence- free survival. I pazientei con mutazioni puntiformi o inserzioni dell’esone 11 di KIT avevano una miglior prognosi rispetto a quelli senza alcuna mutazione (P=0.02). Dei quattro pazienti con mutazione dell’esone 9 di KIT , ciascuno ha sviluppato una ricaduta di malattia entro 27 mesi. I pazienti con una delezione dell’esone 11 di KIT diversa da DEL557/8, con una mutazione di PDGFRA, o con nessuna mutazione avevano un recurrence-free survival sovrapponibile (P=0.82). L’unico paziente con una mutazione dell’esone 17 di KIT era vivo e senza malattia dopo 36 mesi. DeMatteo RP et al. Tumor mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST). Cancer. 2008;112: 0.2 KIT exon 9 mutation (n=4) 0.0 P<0.001 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years After Resection DeMatteo RP et al. Cancer. 2008;112: