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FEOCROMOCITOMA “ MALIGNO ” : gestione clinica e nuove terapia Torino 22 giugno 2011.

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Presentazione sul tema: "FEOCROMOCITOMA “ MALIGNO ” : gestione clinica e nuove terapia Torino 22 giugno 2011."— Transcript della presentazione:

1 FEOCROMOCITOMA “ MALIGNO ” : gestione clinica e nuove terapia Torino 22 giugno 2011

2 Malignant ACC Malignant Pheocromocytoma FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno % nei pazienti ipertesi 10% degli incidentalomi surrenalici FEO maligno: 10% dei casi Feo + Paraganglioma: 35% dei casi Sopravvivenza a 5 anni: %

3 Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

4 CASO CLINICO Uomo di 49 anni Familiarità: positiva per tumori maligni; negativa per endocrinopatie ed ipertensione Fumatore (20 sigarette die) Nel 2000 ricovero per: perdita di peso, algie in ipocondrio dx e rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo. ECT e poi CT/RMN addome: massa surrenalica dx di 10 cm, disomogenea

5 Diagnosi biochimica di feocromocitoma: – pNE=7050 ng/l (n.v. < 500) uNE=2700  g/24h (n.v. <120) CgA=1190 ng/ml, (n.v ) 123 I-MIBG: positiva

6 Post-intervento: benessere soggettivo, normalizzazione delle catecolamine e dei livelli tensivi Intervento (accesso laparotomico): asportazione radicale di voluminosa massa retroperitoneale ad estensione retrocavale Terapia medica: doxazosina Istologia: Feocromocitoma. Ki-67= 1 % Il paziente è guarito ? Test genetici (SDHB, SDHD, SDHC, RET, VHL)= negativi

7 Ki-67= 1%

8 Che tipo di feocromocitoma è stato asportato? Benigno Maligno A rischio di malignità ?

9 Criteri di definizione “Feo maligno” Grogan RH, Cancer Control 2011 The 2004 WHO criteria define malignancy by the presence of metastases, not local invasion The 2004 WHO criteria define malignancy by the presence of metastases, not local invasion. Even extensive invasion—although potentially lethal—is a poor predictor of metastases, and a lack of apparent invasion does not preclude the development of metastases. PacaK K, Nat Clin Practice 2007

10 Fattori clinici di rischio per malignità SEDE Pgl vs Feo Mediastino/ area paraaortica DIMENSIONI Ayala-Ramirez M. et al JCEM 2010

11 FEO PGL VHL RET NF1 Mutazioni genetiche (FEO/PGL) SDHC SDHB PGL 1 PGL 3 PGL 4 von HIPPEL LINDAU MEN2 NEUROFIBROMATOSI 1 SDHx SDHD PGL 2SDHAF2 TMEM127 FEO SDHAsPGL (5 ?) KIF1Bbeta (PGL simpatico + eritrocitosi) PHD2 (PGL simpatico): Nuove sindromi

12 Pheos PGLs VHL RET NF1 Mutazioni genetiche (FEO/PGL) SDHC SDHB PGL 1 PGL 3 PGL 4 VHL MEN2 NF 1 SDHx SDHD PGL 2 SDHAF2 TMEM127 PHEOs SDHA sPGL 3- 4% 5% Rischio malignità % < 5% % 5 % ? 50 % ? ? -

13 Fattori genetici e malignità

14 Localizzazione extra-surrenalica Dimensioni: > 5 cm  Marcato incremento dei livelli di CgA e/o di VMA e/o DA  Caratteristiche istologiche: a) nodularietà “grossolana”, necrosi confluente ed assenza di corpi ialini b) Atipie cellulari con alto indice mitotico (>10 mitosi/ mm 2 ) ed elevato indice proliferativo (Ki- 67 > 10%) c) Invasione vascolare o capsulare. Fattori predittivi di malignità Familiarità per neoplasie maligne extra-surrenaliche Mutazioni genetiche (es. SDH B)

15 Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

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17 Caso Clinico Nel 2001 (6 months post-adrenalectomy): Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali Cromogranina A= normale TC surreni: negativa per recidive Nel 2002 ( mesi post- intervento): Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali Cromogranina A: normale

18 2003 (dopo 3 anni dall’intervento): Rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo e algie al fianco dx EO: PA=160/100 mmHg, FC= 98/min R Emaochimici di routine= nella norma Fundu oculi: RI 2° grado, ECG, Ecocardiogramma= nn Eco addome: negativa salvo colelitiasi Caso Clinico Esami ormonali: diagnosi di recidiva Feo

19 ESAMI ORMONALI Valori Range Plasma norepinefrina (ng/L) Plasma epinefrina (ng/L) Plasma normetanefrina (pg/ml) 330 < 200 Plasma metanefrina (pg/ml) 83 < 90 Urine: norepinefrina (  g/24h) Urine: epinefrina (  g/24h) Urine: dopamina (  g/24h) Urine: normetanefrine (  g/24h) 1863 < 600 Urine: metanefrine (  g/24h) 91 < 350 Cromogranina A (ng/ml)

20 Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

21 Localizzazione recidiva Feo  TERAPIA Imaging morfologico (TC/RMN) Imaging funzionale SPECIFICO: marcatori del metabolismo delle catecolamine NON SPECIFICO: marcatori recettori NET; studio metabolismo del glucosio Scintigrafia / SPECT /SPECT-TC PET / PET-TC Scintigrafia / SPECT /SPECT-TC PET / PET/TC ¹³¹I / ¹²³I- MIBG 18 F- DA (dopamina) 18 F -DOPA (diidrossifenilalanina) 11 C-HED (idrossiefedrina) 11 C-E (epinefrina) ¹¹¹In-Pentetreotide (Octreoscan) ¹¹¹In- DOTA-TOC ¹¹¹In- DOTA-NOC, DOTA-TATE 177 Lu o 90 Y DOTA-TOC Ga - DOTA-TOC 68 Ga - DOTA-NOC…. 18 F-FDG

22 Tomo TC- MIBG Bernini, 2010

23 Tomo TC- Octreoscan Bernini, 2010

24 Localizzazione Feocromocitoma + CT/MRI 123 I MIBG or 18 F-fluorodopamine Octreoscan FDG PET scan Venous Sampling PHEO Localized THERAPY + Observation and repeat work-up in 2-6 months Pacak, ENDO meeting 2004

25 Localizzazione Feocromocitoma CT/MRI 123 I MIBG or 18 F- DA PET Octreoscan 18 FDG -PET scan Venous Sampling PHEO Localized THERAPY + Observation and repeat work-up in 2-6 months 177 Lu DOTA-TOC scintigrafia 68 Ga - DOTA-TOC- PET

26 Caso Clinico Nel 2004: TC collo, torace, addome= negativa Scinti MIBG= negativa Octreoscan: negativo 18 FDG- PET / TAC: risultato dubbio (focale captazione in ipocondrio dx, in corrispondenza di clips chirurgica) Sampling vena cava: suggestivo per recidiva in loggia renale dx

27 18 FDG -PET

28 Venous Sampling NE=1825 F=8.2 NE=2719 F=20 L. Adrenal vein NE=4080 ng/L F= 710 mg/dl R. Renal vein NE=14944 ng/L F= 184 mg/dl NE=3988 F=10 NE=3641 F=11 NE=1935 F=9.6 R. Kidney =Inferior Vena cava

29 Caso Clinico Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1 cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma. Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10% Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo

30 Quale terapia ? Terapia medica sintomatica CMT Terapia radiometabolica ?

31 Caso Clinico Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma. Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10% Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo TERAPIA MEDICARADIOMETABOLICA doxazosina 177 Lu- DOTATATE nebivololo(c/o IEO, Milano) amlodipina octreotide LAR im TERAPIA MEDICARADIOMETABOLICA doxazosina 177 Lu- DOTATATE nebivololo(c/o IEO, Milano) amlodipina octreotide LAR im

32 Management of malignant pheochromocytomas/paragangliomas SURGERY Radical Non Radical Radionuclide therapy (MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms + Embolization Progression Follow-up Chemotherapy CVD, cisplatin containing schemes Consider clinical trials Local regional therapies and Wait and see policy EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011

33 Management of malignant pheochromocytomas/paragangliomas SURGERY Radical Non Radical Radionuclide therapy (MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms + Embolization Progression Follow-up Chemotherapy CVD, cisplatin containing schemes Consider clinical trials Local regional therapies and Wait and see policy EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011 Rx therapy (cyberknife) Radiofrequency ablation TAE/ TACE

34 Surger y Surgery is the main treatment for both benign and malignant pheochromocytoma. For malignant disease, a regimen of resection and debulking is recommended to reduce the tumor burden and symptoms of catecholamine excess, but recurrence rates are high. Grogan RH, Cancer Control 2011

35 Terapia radiometabolica 131 I- MIBG terapia: alcune segnalazioni di risposte complete - risposte obiettive circa 30% - risposta biochimica 45%; sintomatica= 76% 131 I- MIBG ad alte dosi: studio di fase II - risposte obiettive (CR+PR + MR)= 57% - risposta biochimica del 74 % - sopravvivenza a 5 anni= 64% NB: prelievo cellule staminali pre-terapia Grogan RH, 2011 Gonias S, J Clin Oncol 2009 NB: trattamento con MIBG è inefficace se il tumore viene irradiato

36 Terapia radiometabolica Trials in corso con analoghi somatostatina + lutezio o yttrio Lu - DOTATOC 177 Lu- DOTANOC 177 Lu- DOTATATE - 90 Y - DOTATOC 90 Y- DOTATATE Prospettive future terapia radiometabolica con MIBG/ analoghi SMS: valutazione timing e dosi - Meglio piccole dosi ripetute o terapia ad alte dosi? - Meglio da sola o in associazione con CMT? Valutazione risposta: criteri RECIST e criteri  SUV

37 Chemioterapia Pochi studi prospettici. Schema CVD scelto per l ’ efficacia nel neuroblastoma Risposte obiettive nel 50 % dei casi, ma di breve durata. Preferibile in casi MIBG/octreoscan negativi, rapidamente evolutivi Ruolo come terapia neoadiuvante, es. in caso di tumore molto esteso? Grogan RH, 2011

38 Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

39 Cancer Control April 2011; Vol 18, No 2

40 Meccanismi tumorigenesi:  Angiogenesi,  proliferazione cellulare,  apoptosi VEGF = vascular endothelial growh factor HIF=hypoxia - inducible factor FEO/ PGLs: alto grado di vascolarizzzione

41 Meccanismi di tumorigenesi nel FEO/PGL ereditario Grogan RH, Cancer Control 2011 HIF= fattore ipossia-inducibile; è regolato dalla tensione di O2 nella cellula PHD= prolyl hydrossilasi, idrossila HIF  HIF-OH è degradato da un processo VHL-mediato condizioni normali Mutazione VHL Mutazione SDH condizioni ipossia

42 Meccanismi tumorigenesi : HIF attivato  sintesi VEGF...

43 Meccanismi d’azione di alcuni farmaci antiangiogenetici Boehm S. et al. Gerontology; 56: , 2010 Ab anti-recettore Inibitori attività TK Inibitori m-TOR

44 Inibitori HIF RAD001 TK-Inibitori “Targeted” terapia VHL, SDHB e D= alterata degradazione HIF RET, NF 1 = anormale attivazione RAS  MAPK KIF1Bbeta= alterata regolazione mTOR ?

45 Ongoing clinical trials in malignant pheochromocytomas/paragangliomas RAD001 in Pheochromocytoma or Nonfunctioning Carcinoid Phase: Phase II Type: Treatment Status: Active Age: 18 and over Sponsor: Other Protocol IDs: H , NCT PI Yung-Jue Bang Seoul National University Hospital Study Of Sunitinib In Patients With Recurrent Paraganglioma/Pheochromocytoma Phase: Phase II Type: Treatment Status: Active Age: 18 and over Sponsor: Other Protocol IDs: SNIPP, NCT PI Cristina Palmieri, Toronto Western Hospital ClinicalTrials.gov

46 EORTC ENDOCRINE TUMOUR TASK FORCE - Brussel, marzo 2011 Disegnato studio FIRSTMAPP studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II, doppio cieco con crossover (sunitinib versus placebo) Coordinatore InternazionaleE. Baudin Coordinatore EuropeoG. Eisenhofer Coordinatore Nord Americac. Jimenez Coordinatori nazionali: FranciaPF Plouin GermaniaG. Eisenhofer ItaliaM. Mannelli SveziaB. Skogseid OlandaH. Timmers UKA. Grossman

47 Fattori prognostici/Follow-up Strategie terapeutiche Trials in corso Prospettive future

48 Genetica Scelta terapeutica “ mirata ” Biologia molecolare Individuazione markers prognostici Caratterizzazione genotipo-fenotipo

49 Genetica Target Therapy Follow-up Familiarit à Forme sindromiche Prospettive future

50 Endocrinology, June 2011, 152: 2133–2140

51 Linee Guida 2006 europee: - test in tutti i pazienti con FEO o PGL Linee Guida 2006 USA: - test in pz di età < 20anni - nei pz con Feo bilat. o extrasurrenalico Posizione intermedia:- test in tutti i pz di età < 20 anni (analisi completa  1700 € )- raccomandato in pz di età < 50 anni - non indicato nei pz di età > 50 anni  Forme bilaterali  PGL AP Gimenez-Roqueplo RF Gagel TMEM127

52 FEO maligno: gestione multidisciplinare Radiologo interventista Chirurgo Genetista Oncologo Medico Nucleare Radioterapista Patologo Endocrinologo Trial multicentrici internazionali

53 Messaggi  Unico criterio certo di malignità è la presenza di MTS. Necessario follow-up a lungo termine.  In caso di FEO apparentemente sporadico utile valutazione genetica. Scelta dei test (SDX, TMEM127, VHL, RET..) in base a: 1) Età 2) Modalità di presentazione (surrenalico/bilaterale/ PGL)  L’approccio terapeutico in caso di feo maligno deve considerare l’imaging funzionale. In corso trial clinici con “targeted therapy”. Indispensabile un approccio multidisciplinare e studi multicentrici

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57 SHDx e S. Paraganglioma / Feocromocitoma SDH-DSDH-C SDH- ASDH-B PGL FEO PGL FEO altre neoplasie PGL Forma di FEO e PGL familiare associato a mutazioni germinali nei geni che codificano per le subunità dell’enzima succinato deidrogenasi (SDH), complesso mitocondriale II Mutazione germinale responsabile di disordine neurologico ereditario (Leigh syndrome), atassia, miopatia….

58 S. Paraganglioma (PGL) e/o Feocromocitoma NB: Mutazioni SDH-D e SDH- B possono presentarsi inizialmente con PGL testa/collo o con Feocromocitoma surrenalico o extrasurrenalico Rischio di FEO in pazienti SDHD e B +: ~ 20%

59 Quali test genetici considerare ? Modificato da Bryant et al, 2003 SDH- C: non richiedere in caso di feo surrenalico Normeta/DA


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