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Neoplasie ormono - dipendenti Terapie vecchie e nuove qualità di vita e sopravvivenza Michela Donadio Oncologia Medica Senologica - Breast Unit Ospedale.

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Presentazione sul tema: "Neoplasie ormono - dipendenti Terapie vecchie e nuove qualità di vita e sopravvivenza Michela Donadio Oncologia Medica Senologica - Breast Unit Ospedale."— Transcript della presentazione:

1 Neoplasie ormono - dipendenti Terapie vecchie e nuove qualità di vita e sopravvivenza Michela Donadio Oncologia Medica Senologica - Breast Unit Ospedale San Giovanni Battista Torino

2 Tra più di un milione di donne con cancro della mammella diagnosticato ogni anno, circa hanno una malattia a recettori ormonali positivi La gestione ottimale di queste pazienti è un obiettivo significativo della ricerca clinica Neoplasie ormono - dipendenti

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5 Prevenzione, terapie adiuvanti e riduzione della mortalit à Berry D.A. NJEM 2005

6 Neoplasie ormono - dipendenti

7 La terapia medica adiuvante viene definita dopo una valutazione del rischio calcolato sulla base di fattori a valore prognostico e predittivo che caratterizzano la neoplasia asportata chirurgicamente Neoplasie ormono - dipendenti

8 Fattori Prognostici e Predittivi Fattori PrognosticiSopravvivenzaFattori Predittivi Numbero di linfonodiN/A Dimensioni Tumorali N/A Grado istologico N/A Attività proliferativa (Ki67)Migliore risposta alla CT ER ± PR +Ormonoterapia HER2 +Targeted therapies Età N/A Invasione vascolare N/A Micrometastasi N/A fattori prognostici E predittivi I Recettori ormonali e l HER2 sono fattori prognostici E predittivi

9 Neoplasie ormono - dipendenti Analisi condotta su 3585 pazienti affette da carcinoma della mammella nellambito di 7 Trial clinici ECOG Saphpner JCO 1996 Intervallo anni 0-12-year, HR per ricaduta maggiore per le pazienti ER-negative rispetto alle ER-positive (P <.00001) Picco di ricadute precoce nella malattia a recettori negativi Intervallo anni 3-4 il rischio si sovrappone per i due gruppi ed oltre il 5° anno si mantiene maggiore per le pazienti a recettori ormonali positivi (P =.00002) Recettori positivi Recettori negativi

10 Parliamo di circa il 70% delle nostre pazienti VARIABILITA Età Rischio iniziale di ricaduta Tolleranza al trattamento Terapia ormonale adiuvante: Trattamento irrinunciabile per queste pazienti Neoplasie ormono - dipendenti

11 Esposte ad un rischio di recidiva che persiste ELEVATO per anni dopo la diagnosi iniziale Nella gestione delle pazienti endocrino responsive ci si pongono domande anche sulla esecuzione del follow- up E necessario porre molta attenzione a sintomi sospetti anche dopo anni dalla diagnosi La terapia ormonale adiuvante incide profondamente sulla QoL della paziente con durate di trattamento sino a completare 5 anni di terapia od oltre solo in casi selezionati con impatto fisico e psicologico dei trattamenti Neoplasie ormono - dipendenti

12 Recettori ormonali Il rapporto tra ormoni e tumori ormono-dipendenti venne dimostrato per la prima volta nel 1896 da Beatson. Lovariectomia determinava un miglioramento nelle donne con carcinoma mammario in fase avanzata. I primi dati sullefficacia del Tamoxifene nella terapia adiuvante del carcinoma mammario risalgono agli anni 70. George Beatson Neoplasie ormono - dipendenti

13 Network di regolazione ormonale e terapia ormonale mammelle ovaie LH FSH LH FSH surrene Estrogeni Androgeni Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4: Premenopausa Postmenopausa LHRH-A Tamoxifene Inibitori Aromatasi Conversione periferica

14 ORMONOTERAPIA ADIUVANTE POSTMENOPAUSA PREMENOPAUSA Tamoxifene Inibitori dellAromatasi Tamoxifene Blocco Ovarico (LH-RHa) Neoplasie ormono - dipendenti

15 Neoplasie ormono–dipendenti EBCTCG metanalisi Tamoxifene Riduzione della mortalità anni 5-9 e anni maggiore rispetto alla riduzione della mortalità anni 0-4 (anni dellassunzione del TAM) 5 anni di TAMOXIFENE riducono il tasso annuale di morte per carcinoma mammario del 31% Indipendentemente dalluso di CT e dalletà (<50, 5069, 70 aa), stato PGR, o altre caratteristiche tumorali 5 anni di TAM sono significativamente più efficaci di solo 1-2 anni (p<0·00001 ricaduta, p=0·01 mortalità)

16 Effetto carry-over di Tam versus nulla Periodi di follow- up Ratio delle ricadute annuali (SE) Ratio della mortalità annuale per carcinoma mammario (SE) Anni 0-10,47 (0,05)0,71 (0,11) Anni 2-40,58 (0,05)0,68 (0,06) Anni 5-90,69 (0,06)0,65 (0,05) Modificata da EBCTG 2005 Lanalisi delleffetto del Tamoxifene negli anni evidenzia che esso continua a proteggere le donne dalle ricadute e dalla morte per carcinoma mammario ben oltre la sua sospensione

17 Neoplasie ormono–dipendenti ATAC 100 mesi: effetto carryover dellanastrozolo ATAC Trialists Group, Lancet 2007 (HR=0.75, 95% CI , p=0.01) La differenza assoluta in riduzione della ricaduta aumenta dal 2.8% dopo 5 anni al 4.8% dopo 9 anni In questo studio lIA dimostra un significativo maggiore effetto carryover del tamoxifene Effetto carryover nella finestra di follow-up post-trattamento Il tasso di ricaduta continua ad essere più basso con anastrozolo

18 TAMOXIFENE IN ADIUVANTE Oxford overview, Lancet: 2005 Il TAMOXIFENE (tamoxene, tamoxifene, nolvadex) è lo STANDARD in PRE e PERIMENOPAUSA Associato o meno a blocco ovarico completo con LHRH (enantone, decapeptyl, zoladex) durata ottimale = 5 anni (20 mg/die) protegge anche negli anni successivi alla sospensione può essere indicato anche in postmenopausa

19 Ormonoterapia in pre-menopausa : linee guida ESMO2008 Either tamoxifen or tamoxifen plus ovarian function suppression as standard endocrine therapies NICE2009 Do not offer adjuvant ovarian ablation/suppression to premenopausal women with ER-positive early invasive breast cancer who are being treated with tamoxifen and, if indicated, chemotherapy Offer adjuvant ovarian ablation/suppression in addition to tamoxifen to premenopausal women with ER-positive early invasive breast cancer who have been offered chemotherapy but have chosen not to have it AIOM2008 Tamoxifene come standard NCCN2011 Either tamoxifen or tamoxifen plus ovarian function suppression as standard endocrine therapies in this group. Serial assesment of LH-FSH and estradiol to assure a true Postmenopausal status is mandatory if this subset of women is to be considered for therapy with an aromatase inhibitor St Gallen International Expert Consensus 2011 Either tamoxifen or tamoxifen plus ovarian function suppression as standard endocrine therapies

20 Tamoxifene per 5 anni In premenopausa, GOLD STANDARD di trattamento con LHRHa Tamoxifene è stato per anni parte dellormonoterapia adiuvante standard per donne in postmenopausa con EBC ormonosensibile I benefici del tamoxifene adiuvante continua per i successivi 5 anni dopo completamento della terapia Tuttavia … OT del carcinoma della mammella: cosa abbiamo imparato … Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 2005 Saphner et al. J Clin Oncol 1996

21 TAMOXIFEN ANASTROZOLE LETROZOLE EXEMESTAN BIG 1-98 ABCSG-8 IES 5 years 3 years 2 years 2–3 years 2 years 3 years 5 years Randomisation 3 years 2 years ARNO ITA 2–3 years 5 years PLACEBO 5 years MA years ATAC INIBITORI DELL AROMATASI in postmenopausa: Confronto con Tamoxifene

22 Cosa abbiamo imparato da tutti i trials clinici di trattamento adiuvante con inibitori dellaromatasi ovvero qual è la strategia di terapia endocrina più efficiente ? Neoplasie ormono - dipendenti

23 Neoplasie ormono – dipendenti Terapie vecchie e nuove E un puzzle estremamente Complicato essenzialmente a causa delle quattro differenti strategie di trattamento che sono state esplorate Upfront Strategia sequenziale con early switch (tam x 2-3 aa IA) Strategia sequenziale con late switch ( tam x 5 IA) Switch Inverso (IA Tam)

24 Analisi combinata delle popolazioni degli studi BIG 1-98 ed ATAC con la strategia di UP-FRONT (9856 donne) Dowsett, JCO 2010 La strategia up-front porta ad una riduzione del rischio per tutti gli eventi correlati a carcinoma della mammella con un vantaggio statisticamente significativo per luso di IA (differenza assoluta in ricaduta pari al 3,9% a 8 anni)

25 Deludente ad oggi, lassenza di una Significativa riduzione del rischio di morte per carcinoma mammario Dowsett, JCO 2010

26 Analisi combinata degli studi di switch (IES, ABCSG8,ARNO,ITA) (9015 pazienti) La strategia di switch porta ad una più bassa incidenza di eventi correlati al cancro mammario

27 Ricaduta: differenza assoluta del 3.1% a 3 anni dallo switch (circa 5 anni dalla diagnosi) e del 3.6% a 6 anni dallo switch (circa 8 anni dalla diagnosi) Significativa riduzione del rischio di mortalità da carcinoma mammario (22%) La differenza assoluta nella mortalità per BC è dello 0.7% a 5 anni dalla diagnosi e di 1.7% a circa 8 anni dalla diagnosi

28 Neoplasie ormono – dipendenti Lo studio BIG 1-98 N0: non significativo beneficio N+: la differenza pare NETTAMENTE EVIDENTE in termini di riduzione del rischio di ricaduta per la strategia con IA upfront

29 Questo dato suggerisce che in presenza di maggiore carico tumorale,iniziare un trattamento con inibitore dellaromatasi è una strategia più sicura ma: Sono dati basati su un numero relativamente basso di pazienti e deve essere intepretato con cautela I pazienti sono stati seguiti per circa 6 anni e nella malattia endocrino responsiva lintera storia clinica viene dimostrata in anni e quindi questi pazienti devono ancora essere monitorati Passare da Letrozolo a Tamoxifene dopo 2 anni non sembra essere detrimentale (studio con 6 anni di Follow up) Lo studio BIG 1-98: conclusioni

30 Tamoxifen ~ 5 years adjuvant 5 years extended adjuvant Letrozole 2.5 mg qd (n=2582) Placebo qd (n=2586)C n = 5168 All (except 6) Postmenopausal Letrozole 2.5 mg qd (n=1655) Observation (n= 613) 0-3 months Immediate Letrozole improved 1,2 : DFS (HR 0.58; p<0.001) DDFS (HR 0.60; p=0.002) OS (HR 0.82; p=0.3) Delayed (post-unblinding) letrozole improved 3 : DFS (HR 0.31; p < ) DDFS (HR 0.28; p = 0.002) OS (HR 0.58; p significant) 1.Goss et al. N Engl J Med. 2003;349: Goss, P et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97: Goss et al. J Clin Oncol Apr 20;26(12): Neoplasie ormono – dipendenti Studio MA 17 E stato valutato il sottogruppo di 889 donne che erano in premenopausa al momento di iniziare il Tamoxifene …

31 letrozolePlacebo Node +ve Node -ve % DFS (4 year) All Pts 10.1% 9.6% 11.5% Le donne ER+ premenopausali allinizio del TAM hanno avuto un Significativo beneficio dalla terapia extended con IA dopo essere entrate in menopausa HR=0.25 P< HR=0.37 P=0.008 HR=0.00 P=0.005 Neoplasie ormono – dipendenti Studio MA 17

32 HR=0.42 P=0.03 HR=0.65 P= All Prem- All Post- DDFSOS All Pre- All Post- HR=0.36 P=0.19 HR=0.85 P=0.4 letrozoleplacebo % Event Free (4 year) 4.8%2.5% 2.8% Neoplasie ormono – dipendenti Studio MA 17

33 Il messaggio importante per la pratica clinica è che donne più giovani possono avere un maggiore beneficio dalla strategia di Late switching (applicabile una volta divenute menopausali) anche se N0 (LFN ascellari negativi) Neoplasie ormono – dipendenti Studio MA 17 conclusione

34 34 Dalle linee guida alla pratica clinica: ESMO 2010 Nelle pazienti in post-menopausa gli inibitori dellaromatasi (AI) sono preferibilmente da utilizzarsi up-front per 5anni [I,A]. Per pazienti che sono in trattamento con tamoxifene, dopo2-3 anni si raccomanda di passare ad un AI [I,A]. Nelle pazienti in post-menopausa, 5 anni di tamoxifene sono ancora unopzione proponibile per le pazienti a rischio MOLTO BASSO di recidiva. Nel caso delle pazienti che hanno completato 5 anni di tamoxifene, la continuazione con un AI per un ulteriore periodo di 2-5 anni potrebbe essere consigliata soprattutto nei casi di pazienti con malattia con linfonodi positivi. La durata totale per una terapia adiuvante endocrina ottimale è tra 5 e 10 anni. Terapia citotossica ed endocrina dovrebbero essere somministrate in sequenza piuttosto che in combinazione[II,A] anche se non è chiaro se lAI si possa cominciare in concomitanza con la chemio- terapia o in sequenza dopo la chemioterapia. Neoplasie ormono - dipendenti

35 Qualità di vita La terapia ormonale adiuvante può avere un importante e prolungato impatto sulla qualità di vita delle pazienti dal punto di vista fisico e psicologico Tra i criteri di scelta di una terapia ormonale, importante la valutazione dellimpatto degli specifici effetti collaterali sulla singola paziente

36 Many of breast cancer (BC) survivors suffer from symptoms, which result directly from BC treatment with tamoxifen, aromatase inhibitors, ovarian suppression. QOL after breast cancer These women experience: - Vasomotor symptoms (hot flashes, night sweats, palpitations) - Vaginal dryness - Sexual dysfunction - Cognitive dysfunction - Poor sleep and tiredness - Osteoporosis.. - Fertility problems Up to 20% of BC patients consider stopping or actually cease endocrine therapy. Hickey, Ann Oncol 2008 Loprinzi, Lancet Oncol 2008

37 Owsu et al., JCO 2008 Terapia ormonale e compliance: perch è ha interrotto la terapia?

38 Altre ragioni: paura degli effetti collaterali convinzione di essere guarito non so Motivazione Early discontinuers (<12m) Late discontinuers (>12m) Significatività Effetti collaterali 43 %24 %P= Altre ragioni56 %74 %P= Owsu et al., JCO 2008 Terapia ormonale e compliance: perch è ha interrotto la terapia?

39 Risks and benefits of endocrine therapy Venturini M, Del Mastro L, Cancer Treat Rev 2006 TAMOXIFEN AROMATASE INHIBITORS

40 EVIDENZE: EFFETTO IA SU OSSO Impiego di IA comporta una riduzione della densità ossea con aumentato turnover osseo ed una maggior incidenza di fratture ossee Sottostudio ATAC su densità ossea Riduzione di BMD su femore e rachide Nessun pz con BMD normale basale ha sviluppato osteoporosi Pz con osteopenia richiedono monitoraggio e strategie terapeutiche Effetto su BMD non più presente dopo sospensione di IA

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42 TERAPIA ormonale con Inibitori aromatasi Durante il trattamento per carcinoma mammario dobbiamo ricordarci della salute dellosso Associare una terapia con bifosfonati se le pazienti presentano osteoporosi o altri fattori di rischio Oltre alla terapia farmacologica ricordiamoci di indagare gli altri fattori di rischio e riduciamoli

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44 INQUADRAMENTO DEL PROBLEMA Circa il 40% delle pazienti sottoposte a trattamento con IA andrà incontro allinsorgenza di sintomi dolorosi artromialgici Sintomatologia che nella maggior parte delle pazienti compare entro i primi mesi dallinizio del trattamento, con intensità da lieve a moderata; in una minoranza di pazienti (< 5%) può insorgere in forma più grave con dolori spesso refrattari ai normali trattamenti analgesici I dolori artromialgici rappresentino la prima causa di ridotta aderenza alla terapia, con il rischio di una potenziale riduzione di efficacia della terapia stessa Al momento non sono disponibili linee guida condivise per il trattamento di questo evento avverso, non avendo a disposizione approcci terapeutici efficaci e validati in studi clinici specifici

45 Nei Trials randomizzati, lincidenza di sintomi muscoloscheletrici risulta compresa tra il 5% e il 36% delle pazienti in terapia con IA, versus il 4-29% di quelle trattate con tamoxifene con una differenza statisticamente significativa nella maggior parte degli studi

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47 Nelle pazienti trattate con IA, lartromialgia si presenta in genere bilateralmente, con dolore simmetrico nei punti di inserzione muscolare e rigidità mattutina, che tendono ad attenuarsi con il movimento. Al quadro si associano spesso disturbi del sonno

48 DA CHIARIRE Estrogeni ad effetto antinocicettivo periferico con ruolo nella modulazione centrale del dolore Con la soppressione estrogenica da IA si modifica la soglia del dolore: ciò comporta la percezione del tono muscolare stesso con contratture muscolari riflesse. Queste ultime solo alla base della sensazione di dolore alle articolazioni e causa della rigidità mattutina in corso di IA

49 Supplementazione con vitamina D - dose di carico pari a UI di colecalciferolo per os, per 2 giorni consecutivi, - mantenimento con UI (1 fiala al mese) per os. La Vit D, oltre a essere indispensabile per il mantenimento della salute ossea, potrebbe essere di beneficio in particolare anche nelle pazienti con dolori articolari, grazie al suo potenziale effetto antalgico

50 Sintomi ginecologici 20% Sanguinamenti postmenopausali 5% Alterazioni dellendometrio 4% Trombosi venose 2% Alterazioni muscoloschel. 44 % Alterazioni muscoloschel. 50% Osteoporosi 10% Fratture 5% Ipertensione 6% Iperlipidemia 5% Cardiac failure 1% Il profilo di safety nello studi è consistente con i noti profili di tossicità di examestane e tamoxifene ( diversa modalità di azione diversa tossicità)

51 A causa del diverso profilo di eventi avversi tra IA upfront e trattamento sequenziale di Tam ed IA, considerare la safety delle due strategie dovrebbe avere un ruolo importante nella impostazione del trattamento

52 Lindicazione ad usare la chemioterapia adiuvante in aggiunta al trattamento endocrino è uno degli argomenti più controversi nel trattamento del carcinoma della mammella ormonosensibile Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile

53 Oxford Overview Analysis for Polychemotherapy in Early Breast Cancer Nella malattia ER (+): Per donne di mezza età ER (+) il tasso di morte per carcinoma mammario nei successivi 15 anni sarebbe allincirca dimezzato da 6 mesi di chemioterapia con antraciclina, seguiti da 5 anni di tam adiuvante La riduzione del rischio di mortalità del 38% (età <50) e del 20% (età 50-69) derivata dalla CT viene seguita da un ulteriore riduzione del 31% da tamoxifene nel rischio residuato La riduzione del rischio complessiva sarebbe intorno al 57% e 45%, rispettivamente EBCTCG, Lancet 2005 Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile

54 Nella pratica clinica, la prima area di interesse deve essere la biologia tumorale rispetto alla dimensione della neoplasia ed allo stato linfonodale La prima domanda a cui rispondere è quale sia il beneficio della OT apportata alla singola paziente e se poi la terapia endocrina nel singolo caso clinico possa divenire la modalità di trattamento più importante Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile

55 St. Gallen Consensus di Esperti & Raccomandazioni NON sono linee guida … è la produzione di principi generali di trattamento basati sulle evidenze disponibili e lopinione di esperti per guidare la terapia del ca mammario al di fuori dei Trials clinici…

56 Risposta a questa domanda è stata la definizione di endocrino-responsività proposta da St. Gallen 2007 Endocrino-responsività è un continuum e i tumori con il più alto grado di endocrino-responsività sono quelli con espressione molto alta di entrambi i recettori (ER) e PGR Sono state identificate delle categorie di rischio per lattribuzione del migliore trattamento Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile Marker di proliferazione già riconosciuti con un ruolo importante dal panel 2007

57 Il problema inizia quando uno di questi criteri non è completamente raggiunto. In questa zona grigia i clinici non possono essere completamente confidenti che la terapia endocrina da sola possa fare un ottimo lavoro Le indicazioni alla chemioterapia seguono un pattern inverso in relazione alla endocrino responsività Minore è lendocrino responsività, maggiore è lindicazione alla chemioterapia La soglia di raccomandazione delluso di una chemioterapia adiuvante rimane molto difficile da definire Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile

58 Dubbio della validità della sola OT secondo St Gallen 2009 in pazienti con: bassa espressione recettoriale N + (> 4) G3 Ki 67 elevato a seconda del cut-off locale T > 5 Estesa invasione vascolare peri-tumorale Indicazione di chemioterapia adiuvante per il Carcinoma della mammella ormonosensibile

59 La filosofia del trattamento adiuvante tailored Anni Anni

60 La filosofia del trattamento adiuvante tailored Anno 2011 ….

61 Classificazione molecolare del carcinoma della mammella Lo stato recettoriale e comunemente identificato da indagini immunoistochimiche ma le analisi basate su ricerche a livello di DNA consentono di suddividere il carcinoma della mammella in gruppi basati su profili genici Sottotipi tumorali

62 Il carcinoma della mammella: una malattia biologicamente eterogenea Perou et al. Nature % 16% 7% 20% Winer, Educational Book ASCO 2005

63 Sottotipi tumorali Luminal A: ER+, HER2-,basso grado Luminal B: ER+, HER2- (+), spesso alto grado Basal-like: ER-, PgR-, HER2- HER2 +: overamplificazione del gene Claudin-low: tipo di triple negative con infiltrato linfocitario e con poche giunzioni cellulari Breast Cancer classification using gene expression

64 ER+ tumors may be subclassified into two distinct subgroups with different outcomes Clinical Heterogeneity reflects different genetic patterns Sorlie, PNAS 2001 Luminal A Luminal B

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66 Misura quantitativa della proliferazione Panel genici diversi hanno simile performance nonostante minimo overlap tra i geni esaminati Geni di Ciclo cellulare, differenziazione e proliferazione guidano la capacità prognostica dei diversi panel genici Ogni panel descrive lo stesso fenomeno biologico, la proliferazione La proliferazione si è confermata prognostica per il carcinoma mammario E in corso la validazione clinica prospettica di questi strumenti

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68 Lutilità clinica di queste firme geniche è largamente ristretta alla malattia ER positiva E possibile che diventeranno molto importanti nellidentificare il gruppo di neoplasie a basso rischio di ricaduta, usualmente con attività proliferativa molto bassa, usualmente non responsive alla chemioterapia Misura quantitativa della proliferazione

69 Differenziare le neoplasie Luminal A e B può consentire una più accurata selezione delle pazienti candidate alla chemioterapia adiuvante nellambito della malattia ormonosensibile Nella pratica clinica, la possibilità di individuare queste due diverse patologie si avvale di strumenti sub-ottimali: -Ki-67: viene usato ma è influenzato dalla assenza di riproducibilità interlaboratorio e nella definizione dei cut-off -Grading Tumorale: può essere utilizzato sebbene è ancora un problema classificare le neoplasie G2 Misura quantitativa della proliferazione

70 The question for women with ER+, HER2- disease is: Who Should Receive Chemotherapy? Instead Of: Who Should Not Receive Chemotherapy?

71 Chemotherapy: Yes, No or Maybe Generally Yes High grade High Ki67 Weak ER and PR Unfavorable signature Luminal B or surrogate Early recurrence risk Generally No Low grade Low Ki67 Strong ER and PR Favorable signature Luminal A or surrogate Late recurrence risk

72 Non dimenticare la paziente ! Età avanzata Caratteristiche della paziente Comorbidità importanti Chemotherapy: Yes, No or Maybe Preferenze della paziente

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74 Late recurrences of ER+ breast cancer Much more common in ER+ than ER- disease Probably more common in Luminal A/low grade than Luminal B/high grade disease Responsible for half of all recurrences and mortality in early stage ER+ and HER2 negative disease

75 To prevent late recurrence Possible strategies - Novel approaches in the first 5 years -More prolonged and effective therapy beyond 5 years ( either endocrine treatment or other agents) Chemotherapy very unlikely to be the answer

76 La giusta sottopopolazione (HER2+) Il farmaco giusto (trastuzumab) Enorme efficacia del trattamento! Importanza del target per la terapia : esperienza HERA trial HR for the risk of an event in the trastuzumab group, as compared with the observation group, was 0.54 P< which corresponded to an absolute benefit in disease-free survival of 8.4 percentage points at two years Piccart NEJM 2005 La scelta della terapia TRATTAMENTO ADIUVANTE con trastuzumab

77 Considerando la popolazione HER-2 (+) ci sono almeno 3 questioni ancora aperte: 1.Lagente o regime ottimale 2.Luso concomitante o sequenziale della CT (>>> concomitante) 3.La durata del trattamento o numero di cicli La scelta della terapia TRATTAMENTO ADIUVANTE con trastuzumab Update a 4 anni che ancora mostra una differenza significativa in DFS con luso sequenziale di trastuzumab, con un beneficio in sopravvivenza leggermente diminuito (impatto del cross over nellanalisi)

78 TERAPIA ormonale con Inibitori aromatasi Durante il trattamento per carcinoma mammario dobbiamo ricordarci della salute dellosso Associare una terapia con bifosfonati se le pazienti presentano osteoporosi o altri fattori di rischio Oltre alla terapia farmacologica ricordiamoci di indagare gli altri fattori di rischio e riduciamoli

79 Separazione delle curve rispetto allo stato linfonodale Donne con un basso RS sino a 3 N+ hanno un outcome eccellente ed un basso rischio di sviluppare metastasi Donne con un basso RS e almeno 4 N+ non hanno una buona prognosi con la terapia ormonale Grande differenza per N0 N sino a 3 e pazienti con più di 4 linfonodi positivi Il carico tumorale in termini di dimensioni e stato linfonodale rimangono importanti fattori prognostici Analisi nellambito dello studio ATAC della ricaduta in corso di ormonoterapia adiuvante versus il dato di Recurrence Score

80 It is no longer tenable to consider breast cancer as a single disease. Subtypes can be defined by genetic array testing or approximations to this classification using immunohistochemistry These subtypes have different epidemiological risk factors, different natural histories and different responses to systemic and local therapies These differences imply that clinicians managing breast cancer should consider cases within the various distinct subtypes in order to properly assess the relevant evidence and arrive at appropriate therapeutic advice

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82 Traditional pathologic prognostic and predictive factors in breast cancer St Gallen College Am Path 99 (Arch Path Lab Med 124:966, 2000) NIH 2000 (J Natl cancer Inst 93: 979, 2001) Nodal status T size Hormonal rec. Grading Age- HER2Histologic type Vascular invasionMitotic count-

83 Quali elementi guidano la scelta del programma terapeutico adiuvante? Elementi legati alla malattia e alla paziente DIAMETRO DEL TUMORE (T) NUMERO DI LINFONODI METASTATICI (N) GRADO ISTOLOGICO (G) INVAZIONE VASCOLARE (IV) ATTIVITA PROLIFERATIVA (Ki67) ISTOLOGIA ETA RECETTORI ORMONALI (ER,PgR) HER-2 FATTORI PREDITTIVI FATTORI PROGNOSTICI

84 Postmenopausa Antiestrogeni oppure Antiaromatasici aromatasi periferica PRODUZIONE DI ESTROGENI Premenopausa Antiestrogeni LHRH

85 ORMONOTERAPIA: A Quali domande rispondono le LG ? OT in premenopausa

86 Studio con disegno innovativo e complesso per il confronto di TAM e letrozolo Nellanalisi dei dati va tenuto in considerazione che dopo la prima fase dello studio è stata presentata, i pazienti nel braccio di Tam hanno eseguito un cross-over a ricevere Letrozolo e questo ha creato dei problemi di analisi statistica poiché lanalisi ITT può sottostimare leffetto dellIA mentre invece lanalisi censored-crossover può sovrastimare leffetto dellIA Questo meccanismo può avere impattato sullassenza del dato di OS Neoplasie ormono – dipendenti Lo studio BIG 1-98 NEJM 2009

87 Neoplasie ormono – dipendenti Lo studio BIG 1-98 Confrontando tutta la popolazione (42% di N+) : - Letrozolo è superiore della sequenza Tam Let - Letrozolo è uguale alla sequenza Let Tam Nonostante lassenza del dato di sopravvivenza lo studio ha confermato il vantaggio delluso di Letrozolo rispetto a tamoxifene …

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89 Non differenze in efficacia tra 5 anni upfront di trattamento con exemestane rispetto alla sequenza tamoxifene exemestane HR= 0.97 (95% CI ) p= HR= 0.94 (95% CI ) p= HR= 1.00 (95% CI ) p= 0.999

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92 Durata ottimale: in corso di studio. - TAM per 2-3 anni poi proseguo con AI per 2-3 anni (arimidex, aromasin): in totale 5 anni. - AI dallinizio per 5 anni (arimidex, femara) - TAM per 5 anni poi proseguo con AI (femara) per 5 anni: in totale 10 anni. INIBITORI DELLAROMATASI (AI) IN ADIUVANTE (Arimidex, Femara,Aromasin) IN POSTMENOPAUSA

93 Inibitori dell'aromatasi: tossicità AI Aspetti neurocognitivi? Disturbi cardiovascolari? Tamoxifene Effetti protettivi (osso, sistema cardiovascolare) Efficacia Eventi avversi TVP, ca endometrio, vampate Eventi avversi Sintomi menopausali Eventi tromboembolici Ca endometrio Eventi avversi genitourinari Eventi avversi Artralgia / mialgia Osteoporosi / rischio frattura A FAVORE CONTRO

94 Sintomi ginecologici 20% Sanguinamenti postmenopausali 5% Alterazioni dellendometrio 4% Trombosi venose 2% Alterazioni muscoloschel. 44 % Alterazioni muscoloschel. 50% Osteoporosi 10% Fratture 5% Ipertensione 6% Iperlipidemia 5% Cardiac failure 1% The safety profile in the TEAM trial were consistent with the known profiles of examestane and tamoxifene and the differences were largely attributed to their different modes of action Because of the differences in the profiles of the advers events between examestane monotherapy and sequential treatment consideration of the safety of these treatment strategies might play an important part in treatment decisions


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