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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PALERMO FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA CATTEDRA DI MEDICINA INTERNA Terapia nel paziente anziano osteoporotico polifratturato:

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1 UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PALERMO FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA CATTEDRA DI MEDICINA INTERNA Terapia nel paziente anziano osteoporotico polifratturato: considerazioni su un caso clinico. Review delle opzioni terapeutiche Tesi di Laurea di: Saverio Liuzza ANNO ACCADEMICO 2006 – 2007 Relatore:

2 Osso normale Osteoporosi Definizione attuale di Osteoporosi L’osteoporosi è un disordine scheletrico caratterizzato da compromissione della resistenza ossea che predispone l’individuo ad un aumentato rischio di frattura. La resistenza ossea riflette principalmente l’integrazione di densità ossea e qualità ossea. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis JAMA 285:785-95; 2001

3 Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285:785-95; 2001 BONE QUALITY Resistenza Ossea + 1.Turnover 2.Architettura 3.Grado di mineralizzazione 4.Accumulo di microdanni BONE DENSITY BMD=g/cm2

4 OSTEOPOROSI MASCHILE  La prevalenza generale varia dal 2,4% degli uomini di 50 anni fino al 20% degli uomini di 85 anni di età (1).  Oggi, in Italia, si stima che circa 1 milione di uomini siano affetti da osteoporosi (2).  Un maschio su 8, superata la soglia dei 50 anni, va incontro a una frattura osteoporotica. La prevalenza negli ultracinquantenni è stimata intorno al 7% nella razza bianca, al 5% nella razza nera e al 3% negli ispano-americani (3). 1) Kanis, J.A., et al., Risk of hip fracture according to the World Health Organization criteria for osteopenia and osteoporosis. Bone, (5): p ) SIOMMMS, Linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell’osteoporosi -SINOSSI, E.I. srl, Editor )Diamond, T.H., Pharmacotherapy of osteoporosis in men. Expert Opin Pharmacother, (1): p

5 FRATTURA DI FEMORE NELL’ OSTEOPOROSI  Tra le fratture osteoporotiche è la più frequente incidendo più delle altre in termini di morbilità, mortalità e costi sociali. In tutto il mondo, è stato stimato che nel 1990 si siano verificati 1,66 milioni di fratture del femore: circa uomini (1).  Nelle popolazioni occidentali l’incidenza di frattura di femore aumenta esponenzialmente con l’età, con tassi del 4 per persone-anno negli uomini di età inferiore ai 35 anni, fino a 1909 per persone-anno negli uomini di età ≥ agli 85 anni (2).  Circa il 30 % delle fratture da osteoporosi e il 30% di quelle femorali colpiscono i soggetti di sesso maschile (1). 1)Meier, C., et al., Bone resorption and osteoporotic fractures in elderly men: the dubbo osteoporosis epidemiology study. J Bone Miner Res, (4): p )Cooper, C., Epidemiology of osteoporosis. Osteoporos Int, Suppl 2: p. S2-8.

6 FRATTURA DI FEMORE IN ITALIA In Italia nel 2002 sono stati eseguiti oltre interventi chirurgici all’anca; di questi, più di sono stati causati da fratture del femore correlate a osteoporosi. Tra il 1999 e il 2002 il numero d’interventi per frattura del femore è aumentato del 7.1%, in linea con l’aumentata prevalenza dell’osteoporosi. Iolascon, G., et al., Hip fracture in Italy: analysis of DRG data. Aging Clin Exp Res, (3 Suppl): p. 2-4.

7 I costi sociali della frattura di femore In Italia almeno persone diventano disabili in seguito ad una frattura di femore e i costi diretti derivanti da fratture di femore ammontano a circa 1 milione di euro per anno. Entro 12 mesi dalla frattura del femore: il 15%-25% dei pazienti muore (1) il 15%-25% dei pazienti muore (1) Solo il 30-40% recupera l’autonomia comparabile a quella del periodo pre-frattura (2) Solo il 30-40% recupera l’autonomia comparabile a quella del periodo pre-frattura (2) Il 20% non recupera la capacità di deambulare e ha bisogno di assistenza domiciliare (2) Il 20% non recupera la capacità di deambulare e ha bisogno di assistenza domiciliare (2) 1 ) Italian Senate Health Commission (eds) (2002) Official Report of the Survey on Osteoporosis. Italian Senate, Rome. Meyer, H.E., et al., Factors associated with mortality after hip fracture. Osteoporos Int, (3): p Boonen, S., et al., Functional outcome and quality of life following hip fracture in elderly women: a prospective controlled study. Osteoporos Int, (2): p ) Hagsten B et al (2006) Health - related quality of life and selfre p o rted ability concerning A D L and IADL after hip fracture: a randomized trial. Acta Orthop 77(1): 114–119, Feb. Di Monaco M et al (2006) Muscle mass and functional recovery in women with hip fracture. Am J Phys Med Rehabil 85(3): 209–215, Mar. Zimmermann S et al (2006) The lower extremity gain scale: a performance-based measure to assess recovery after hip fracture. Arch Phys Med Rehabil 87(3): 430–436, Mar. Latham NK (2006) Pattern of functional change during rehabilitation of patients with hip fracture. Arch Phys Med Rehabil 87 (1):111–116, Jan.

8 SECONDA FRATTURA NEL PAZIENTE OSTEOPOROTICO  Un paziente su 20 (5.08%) andrà incontro a una seconda frattura entro il primo anno successivo alla prima frattura, mentre 1 su 12 (8.11%) entro 2 anni dalla prima frattura  Un paziente su 20 (5.08%) andrà incontro a una seconda frattura entro il primo anno successivo alla prima frattura, mentre 1 su 12 (8.11%) entro 2 anni dalla prima frattura Lönnroos E, Kautiainen H, Karppi P, Hartikainen S, Kiviranta I, Sulkava R. Incidence of second hip fractures. A population-based study. Osteoporos Int (2007) 18: 1279–1285.  Nella pratica clinica quotidiana è sottovalutata l’importanza della prevenzione secondaria della frattura di femore nel paziente osteoporotico: solo il 5% di 170 pazienti ricoverati al New York Hospital (1), il 9.7% di 311 pazienti ricoverati al Canadian Hospital (2), il 25% di 118 pazienti ricoverati al Colorado Hospital (3) per fratture di femore, venivano dimessi con una prescrizione terapeutica per osteoporosi. 1) Kamel HK, Hussain MS, Tariq S, Perry HM, Morley JE. Failure to diagnose and treat osteoporosis in elderly patients hospitalized with hip fracture. Am J Med 2000; 109: ) Juby AG, De Geus-Wenceslau CM. Evaluation of osteoporosis treatment in seniors after hip fracture. Osteoporos Int 2002; 13: 205–10. 3) Follin SL, Black JN, McDermott MT. Lack of diagnosis and treatment of osteoporosis in men and women after hip fracture. Pharmacotherapy 2003; 23: 190–8.

9 Uomo di 81 anni, pensionato ex autista di bus. Affetto da scompenso cardiaco (classe II-III NYHA), esiti di cardiopatia ischemica, fibrillazione atriale parossistica, vasculopatia aterosclerotica generalizzata. Nel dicembre 1998 ictus cerebrale ischemico con emiparesi destra ed afasia, turbe dell’equilibrio con sbandamento prevalente a destra e turbe della memoria. Ha praticato terapia riabilitativa con recupero dell’attività funzionale motoria da cui è residuata una ipostenia destra sfumata. CASO CLINICO

10 All’anamnesi patologica remota non si evidenziano fattori di rischio eccetto la prolungata immobilità a letto conseguente all’evento cerebrovascolare ischemico. Anamnesi farmacologica: 1) Seleparina 0.4 2) Antipertensivi 2) Antipertensivi 3) Nitroderivati 3) Nitroderivati 4) Inibitore di Pompa 4) Inibitore di Pompa

11 All’età di 81 anni, frattura mediale collo femore destro, spontanea (1) (1) Sottoposto ad impianto di endoprotesi (2) Sottoposto ad impianto di endoprotesi (2)(2) Nel post operatorio ha praticato FKT Nel post operatorio ha praticato FKT Ausili per la deambulazione. Non ha praticato terapia medica Ausili per la deambulazione. Non ha praticato terapia medica All’età di 83 anni frattura collo femore sinistro, spontanea (3) All’età di 83 anni frattura collo femore sinistro, spontanea (3)(3) Sottoposto ad impianto di endoprotesi (4) Sottoposto ad impianto di endoprotesi (4)(4) Nel post operatorio FKT Nel post operatorio FKT Recupero parziale funzionalità articolare con residua limitazione dei movimenti di intra ed extrarotazione ed abduzione anca sinistra Recupero parziale funzionalità articolare con residua limitazione dei movimenti di intra ed extrarotazione ed abduzione anca sinistra All’età di 85 anni: complicanza settica, rimozione dell’artroprotesi anca sinistra (5) All’età di 85 anni: complicanza settica, rimozione dell’artroprotesi anca sinistra (5)(5)

12 1°-2° Intervento: nessuna terapia Alla rimozione delle protesi: terapia con Bifosfonati, Calcio e Vit. D (sospesa 6 mesi dopo) (sospesa 6 mesi dopo)

13 L’ortopedico oggi: “Nessun margine di terapia chirurgica (per le condizioni cliniche attuali: alto rischio operatorio)” Al Medico per competenza N.B.: 1° Frattura all’età di 81 anni 2° Frattura all’età di 83 anni 2° Frattura all’età di 83 anni

14 E se un trattamento fosse stato iniziato dopo la prima frattura?  La terapia sistemica con bifosfonati può migliorare la fissazione delle viti rivestite d’idrossiapatite usate nelle protesi (1).  Studi su cavie dimostrano l’efficacia del trattamento con teriparatide sulla formazione del callo osseo (2).  Il trattamento con teriparatide sembra essere utile nell’incrementare l’adesione osso-protesi e la resistenza dell’interfaccia osso-cemento riducendo il rischio di complicanze (2). 1) Moroni et al. J Bone Joint Surg Am. 2005; 87 Suppl 2: ) Iolascon G, Gimigliano F, Resmini G. Teriparatide and orthopedic surgery, Aging Clin Exp Res 2007; 19 Suppl 4: 22-5.

15 Cosa fare oggi? Interviene l’Internista Norme comportamentali Terapia Fisica Terapia Medica

16 I farmaci registrati per il trattamento dell’OP maschile sono alendronato, risedronato e di recente clodronato, associati ad un adeguato apporto di calcio e vitamina D. I farmaci registrati per il trattamento dell’OP maschile sono alendronato, risedronato e di recente clodronato, associati ad un adeguato apporto di calcio e vitamina D. Tra i farmaci ad azione anabolica il teriparatide presenta l’indicazione per l’osteoporosi maschile. Tra i farmaci ad azione anabolica il teriparatide presenta l’indicazione per l’osteoporosi maschile. Da valutare il ruolo del ranelato di stronzio nell’uomo e di altri farmaci in fase di studio. Da valutare il ruolo del ranelato di stronzio nell’uomo e di altri farmaci in fase di studio. Terapia dell’osteoporosi maschile

17 Calcio, Vitamina D e Attività Fisica Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un adeguato apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione al sole siano inadeguati, a supplementi con sali di calcio e vitamina D3. La prevenzione delle fratture osteoporotiche deve anche prevedere un adeguato esercizio fisico, la sospensione del fumo e la eliminazione di condizioni ambientali ed individuali favorenti i traumi.

18 Programmi Terapeutici: Riprendere Bifosfonati (?) 1. Riprendere Bifosfonati (?) 2. PTH (?) 3.Ranelato di Stronzio (?)

19 I BIFOSFONATI Inibiscono il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti Inibiscono il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti I bifosfonati riducono in maniera dose dipendente il turn over osseo con incrementi proporzionali della densità ossea. I bifosfonati riducono in maniera dose dipendente il turn over osseo con incrementi proporzionali della densità ossea. L’alendronato ad esempio aumenta la densità ossea vertebrale in 3 anni del 10% e riduce il rischio di fratture vertebrali e non. L’alendronato ad esempio aumenta la densità ossea vertebrale in 3 anni del 10% e riduce il rischio di fratture vertebrali e non. Ringe JD, Faber H, Dorst A. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: results of a 2-year prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Ringe JD, Faber H, Dorst A. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: results of a 2-year prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343: Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343:

20 PAMIDRONATO ALENDRONATO NERIDRONATO IBANDRONATO ZOLEDRONATO RISEDRONATO CLODRONATO

21 In Italia, le indicazioni ufficialmente registrate per l’impiego clinico dei principali BF sono le seguenti: Prima generazione Clodronato IM/EV Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primitivo. Osteoporosi post-menopausale. Etidronato OS Morbo di Paget In Italia, le indicazioni ufficialmente registrate per l’impiego clinico dei principali BF sono le seguenti: Prima generazione Clodronato IM/EV Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primitivo. Osteoporosi post-menopausale. Etidronato OS Morbo di Paget Seconda generazione Amino Bisfosfonati Alendronato OS Osteoporosi post-menopausale. Osteoporosi maschile. Osteoporosi indotta da glucocorticoidi. Neridronato EV/IM Osteogenesi Imperfetta. Morbo di Paget Pamidronato EV Metastasi ossee. Mieloma multiplo. Ipercalcemia provocata da Osteolisi neoplastica. Ibandronato OS Prevenzione di eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee. Osteoporosi post-menopausale. Fratture vertebrali. Risedronato OS Osteoporosi post-menopausale manifesta. Osteoporosi indotta da glucocorticoidi. Zoledronato EV Ipercalcemia neoplastica I BIFOSFONATI

22 TERIPARATIDE PTH 1-84 rp FARMACI ANABOLIZZANTI O NEOFORMATIVI

23 PTH simili Il PTH e PTH simili vanno riservati a pazienti con una osteoporosi severa e ad altissimo rischio di nuove fratture da fragilità. La nota prevede che un paziente può essere in nota 79 per teriparatide se ha una delle seguenti condizioni: (a) 3 fratture vertebrali severe; (b) 2 fratture severe e storia di una frattura femorale; (c) 2 fratture vertebrali moderate-severe se una delle due fratture è insorta in corso di terapia con altri farmaci della Nota 79; 1 frattura moderata-severa e storia di frattura di femore se una delle due fratture è insorta in corso di terapia con altri farmaci della Nota 79.

24 Particolari avvertenze NOTA AIFA 79 Il PTH stimola la neoformazione di osso soprattutto a livello della colonna (rapido aumento dei marcatori di neoformazione ossea). Il trattamento cronico provoca nei ratti la comparsa di osteosarcomi. Ciò giustifica sia la limitata durata dei trattamenti sia la necessità di limitare la prescrivibilità a centri specialistici particolarmente qualificati. (rapido aumento dei marcatori di neoformazione ossea)(rapido aumento dei marcatori di neoformazione ossea)

25 Teriparatide In un ampio studio caso-controllo, randomizzato, realizzato su 437 uomini con osteoporosi Orwoll et al. hanno dimostrato che la somministrazione per via sottocutanea di 20 o 40 mcg al giorno di teriparatide, dopo un periodo mediano di 11 mesi, determina un incremento della densità minerale ossea a livello del collo femorale rispettivamente dell’1,5% e 3% con teriparatide contro l’aumento del 0,3% con placebo (1). In un ampio studio caso-controllo, randomizzato, realizzato su 437 uomini con osteoporosi Orwoll et al. hanno dimostrato che la somministrazione per via sottocutanea di 20 o 40 mcg al giorno di teriparatide, dopo un periodo mediano di 11 mesi, determina un incremento della densità minerale ossea a livello del collo femorale rispettivamente dell’1,5% e 3% con teriparatide contro l’aumento del 0,3% con placebo (1). Conclusioni: il teriparatide somministrato per via sottocutanea una volta al giorno, aumenta la BMD negli uomini osteoporotici Conclusioni: il teriparatide somministrato per via sottocutanea una volta al giorno, aumenta la BMD negli uomini osteoporotici Dopo un periodo di follow up di 30 mesi nei pazienti sottoposti a trattamento con teriparatide (20 μg e 40 μg), si aveva una riduzione del rischio di fratture vertebrali del 51% (2). Dopo un periodo di follow up di 30 mesi nei pazienti sottoposti a trattamento con teriparatide (20 μg e 40 μg), si aveva una riduzione del rischio di fratture vertebrali del 51% (2). 1) Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, et al. The effect of teriparatide (human parathyroid hormone (1-34)) therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18: ) Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, Adami S, Syversen U, Diez-Perez A, et al. The effect of teriparatide (human parathyroid hormone (1-34)) therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18: ) Kaufman JM, Orwoll E, Goemaere S, San Martin J, Hossain A, Dalsky GP, et al. Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy. Osteoporosis Int 2005; 16(5): ) Kaufman JM, Orwoll E, Goemaere S, San Martin J, Hossain A, Dalsky GP, et al. Teriparatide effects on vertebral fractures and bone mineral density in men with osteoporosis: treatment and discontinuation of therapy. Osteoporosis Int 2005; 16(5):

26 Terapia Combinata I non univoci dati in letteratura, fanno ritenere che la contemporanea somministrazione di alendronato e paratormone non sia più vantaggiosa della somministrazione isolata dei due farmaci. Black DM, Geenspan SL, Ensrud KE et al (2003) The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 349: Black DM, Geenspan SL, Ensrud KE et al (2003) The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 349: Cosman F, Nieves J, Zion M, Woelfert L, Luckey M, Lindsay R. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendroante. N Eng J Med 2005; 353: Cosman F, Nieves J, Zion M, Woelfert L, Luckey M, Lindsay R. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendroante. N Eng J Med 2005; 353: McClung M et al (2003) Differential effects of teriparatide and alendronate on markers of bone remodelling and areal and volumetric bone density in women with osteoporosis. J Bone Miner Res 18: S2-S40. McClung M et al (2003) Differential effects of teriparatide and alendronate on markers of bone remodelling and areal and volumetric bone density in women with osteoporosis. J Bone Miner Res 18: S2-S40. MaYLet al (2003) New bone formation with teriparatide (human parathyroid hormone 1-34) is not retarded bylong-term treatment with alendronate, estrogen, or raloxifene in ovariectomized rats. Endocrinology 144: MaYLet al (2003) New bone formation with teriparatide (human parathyroid hormone 1-34) is not retarded bylong-term treatment with alendronate, estrogen, or raloxifene in ovariectomized rats. Endocrinology 144:

27 Terapia sequenziale razionale per la terapia dell’osteoporosi potrebbe prevedere l’uso dapprima di un farmaco antiriassorbitivo con lo scopo di bloccare il riassorbimento osseo. In seconda battuta si potrebbe introdurre il teriparatide, con lo scopo di ricostruire l’osso, ma non vi è convergenza di opinione tra i diversi autori, anche in considerazione degli elevati costi del PTH. Il razionale per la terapia dell’osteoporosi potrebbe prevedere l’uso dapprima di un farmaco antiriassorbitivo con lo scopo di bloccare il riassorbimento osseo. In seconda battuta si potrebbe introdurre il teriparatide, con lo scopo di ricostruire l’osso, ma non vi è convergenza di opinione tra i diversi autori, anche in considerazione degli elevati costi del PTH. Tra le possibili prospettive future potremmo considerare la possibilità di eseguire in pazienti selezionati cicli alternati di terapia con PTH in soggetti che effettuano una terapia con alendronato in maniera continuativa nel tempo, ma sono necessari ulteriori studi sull’efficacia antifrattura di tale tipo di trattamento. Cosman F, Nieves J, Zion M, Woelfert L, Luckey M, Lindsay R. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendroante. N Eng J Med 2005; 353: Finkelstein JS, Leder BZ, Burnett SA, Wyland JJ, Lee H, de la Paz AV, Gibson K, Neer RM “Effects of teriparatide, alendronate, or both on bone turnover in osteo” J Clin Endocrinol Metab May 9.

28 La scelta del tipo di terapia e la durata della stessa dipendono dalle condizioni cliniche del singolo paziente e da eventuali fattori di rischio connessi (per es. trattamento prolungato con steroidi). Nei soggetti con iperparatiroidismo non è possibile attuare la terapia con PTH, mentre l’uso dei bifosfonati è controindicato nei soggetti con epatopatie, insufficienza renale e osteomielite. CONCLUSIONI CONCLUSIONI

29 Comunque non deve essere dimenticato, infine, che tutti principi attivi non sono privi di effetti collaterali per cui va attentamente valutato il rapporto vantaggi e rischi terapeutici. Inoltre la loro associazione è potenzialmente pericolosa e va, se possibile, evitata.

30 GRAZIE PER L’ATTENZIONE


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