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“DABIGATRAN: sicurezza ed efficacia nelle diverse tipologie di pazienti” 31 Marzo 2015 Consorzio Villa Serra Sant’Olcese (GE) Dott. Sergio Agosti Cardiologo,

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1 “DABIGATRAN: sicurezza ed efficacia nelle diverse tipologie di pazienti” 31 Marzo 2015 Consorzio Villa Serra Sant’Olcese (GE) Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL) Gestione pratica dei nuovi anticoagulanti orali

2 TAO e NAO nell’FA in Italia Warfarin: 1960 Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013 Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013 Apixaban (Eliquis): gennaio 2014 Edoxaban (Lixiana): 2016?

3 Dabigatran in numeri… pz nei trials Oltre 3 milioni di pz trattati nel mondo 2170 articoli - studi clinici (PUBMED) Almeno pz nei registri (Minisentinel, Medicare, registro AHA) pz in GLORIA

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5 Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: (accessed May 2014)www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm htm Incidence rate per 1000 person- years Adjusted HR (95% CI) DabigatranWarfarin Ischaemic stroke ( ) Intracranial haemorrhage ( ) Major gastrointestinal bleeding ( ) Acute myocardial infarction ( ) Mortality ( ) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Medicare analysis: results

6 Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: (accessed May 2014)www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm htm Incidence rate per 1000 person- years Adjusted HR (95% CI) DabigatranWarfarin Ischaemic stroke ( ) Intracranial haemorrhage ( ) Major gastrointestinal bleeding ( ) Acute myocardial infarction ( ) Mortality ( ) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Medicare analysis: results

7 Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: (accessed May 2014)www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm htm Incidence rate per 1000 person- years Adjusted HR (95% CI) DabigatranWarfarin Ischaemic stroke ( ) Intracranial haemorrhage ( ) Major gastrointestinal bleeding ( ) Acute myocardial infarction ( ) Mortality ( ) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Medicare analysis: results

8 Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: (accessed May 2014)www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm htm Incidence rate per 1000 person- years Adjusted HR (95% CI) DabigatranWarfarin Ischaemic stroke ( ) Intracranial haemorrhage ( ) Major gastrointestinal bleeding ( ) Acute myocardial infarction ( ) Mortality ( ) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Medicare analysis: results

9 Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato ai NAO

10 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

11 “Stressare” l’importanza della compliance

12 QD per Xarelto ed Edoxaban BID per Eliquis e Pradaxa ( durante i pasti)

13 13 Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia* Dispnea Vertigini Edemi periferici Affaticabilità Tosse Dolore toracico Artralgia Mal di schiena Rinofaringite Diarrea Infezione delle vie urinarie Infezione delle vie aeree superiori Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: RE-LY ® : eventi avversi più comuni

14 Concentrazioni plasmatiche dabigatran bid vs qd

15 Comtè - Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 2007, 34__ A twice-daily regimen is likely to prove to be superior to a once- daily regimen in maintaining drug concentrations within a therapeutically desirable range

16 Cosa fare in caso di dimenticanza

17 The 6-hour rule (BID) Time since missed doseRecommendation <6 hoursThe patient should take the ‘missed’ dose >6 hoursThe patient should wait until their next scheduled dose The 12-hour rule (QD) Time since missed doseRecommendation <12 hoursThe patient should take the ‘missed’ dose >12 hoursThe patient should wait until their next scheduled dose

18 Conoscere la funzione renale (clearance creatinina) ed epatica del paziente

19 Funzione renale prima di iniziare la terapia NAO 80% di Dabigatran escreto per via renale 30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale

20 Peso (Kg) x (140 – età) Formula di Cockcroft e Gault Creatininemia (mg/dl) x 72 X 0.85 (donne) GFR (ml/min): Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderata ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min

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22 Peso (Kg) x (140 – età) Creatininemia (mg/dl) x 72 X 0.85 (donne) GFR (ml/min): Sesso: femmina Età: 89 anni Creatinina: 1 mg/dl Peso: 47 kg GFR 28 ml/min

23 NAO Funzione epatica prima di iniziare la terapia Dabigatran non ha metabolismo epatico 70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica

24 Decidere la dose giusta

25 DABIGATRANRIVAROXABAN ClCr <15 ml/minnon raccomandato ClCr ml/minnon raccomandato (75 mg BID in USA) ClCr ml/min110 mg BID ClCr ml/min15 mg/die ClCr >50ml/min150 mg BID20 mg/die Dosaggio NAO nell’IR

26 APIXABAN Se due di tre: età >80 anni Creatinina > 1,5 mg/dl peso <60 Kg Utilizzare 2,5 mg BID Altrimenti 5 mg BID ClCr ml/min Utilizzare 2,5 BID

27 RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE Popolazioni studiate mg BID mg BID 6022 W mg OD mg OD 7081 W mg BID mg BID 9081 W Connolly et al. NEJM 2009; 361: ; Patel et al. NEJM 2011; 365:883-91; Granger et al. NEJM 2011; 365:981-92; Fox et al. European Heart Journal 2011; 32:

28 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Gestione degli eventi intercorrenti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

29 Paziente Fragile

30 Controlli clinici: COSA CHIEDERE? Terapia concomitante Diatesi emorragica Compliance (BID)

31 Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere Controlli clinici:

32 NO Monitoraggio - SI Misurazione Dabigatran etexilato APTT: qualitativo TT e ECT: quantitativi

33 -Dabigatran-Apixaban-Rivaroxaban NAO: controlli clinici -Apixaban-Rivaroxaban

34 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)

35 Come gestire lo switch

36 Stop warfarin Attendere che INR scenda <2 Start NAO INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi: /TH Warfarin NAO LMWH NAO Start NAO 0-2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH Start NAO al momento della sospensione Infusione continua NAO

37 Switching tra i NAO dispepsia con il Pradaxa mancanza di efficacia (Apixaban e Rivaroxaban non sono superiori per lo ischemico) allergie

38 Quale gestione in ambito chirurgico

39 un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni ARISTOTELE: procedure su pazienti NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…) NAO: chirurgia elettiva

40 Sospensione NAO: pre intervento

41 IN SINTESI sospendere Rivaroxaban e Apixaban 1-2 giorni prima per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina

42 Quando ricominciare i NAO dopo intervento chirurgico Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51 Emostasi immediata e completa, anestesia epidurale o puntura lombare Riprendere a 6-8 ore dall’intervento Procedure associate ad immobilizzazione Iniziare un dosaggio ridotto profilattico per TVP o una dose intermedia di LMWH 6-8 ore dopo. Riprendere I NAO ore dopo l’intervento se l’emostasi è raggiunta

43 Protesi meccaniche?

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47 Cosa fare in caso di complicanza emorragica

48 Pazienti con emorragia Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave con pericolo di vita Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico Trasfusione di emoderivati Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) Emodialisi Considerare rFVlla o PCC* Filtrazione su carbone* *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127 E l’antidoto…? Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti

49 Esiste un antidoto?

50 Idarucizumab Studio di Fase III aprile 2014-aprile gr ev end point primario: ripristino assetto coagulativo arruolamento previsto 250 pz

51 Sanguinamenti intracranici

52 ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI NOVI LIGURE NAO TOTALE 578 pz

53 ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI NOVI LIGURE DABIGATRAN 330 pazienti in Dabigatran 60% uomini - 40% donne Età media 77 anni (range 42-93) Primo paziente trattato il 1 luglio % Piemonte - 21% Liguria CHADSVASC medio 3.9 (range 1-8) HASBLED medio 2 (range 0-5)

54 ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI NOVI LIGURE Scompenso cardiaco 27% Ipertensione arteriosa 88% Diabete 17% Pregresso ictus 18% Pregressa CAD 18% Pregresso sanguinamento significativo 7% Labile INR 20% Terapia concomitante 4% TAO experience 43% RELY 50% TTR medio 66% TTR medio RELY 64%, ROCKET 55%

55 CHADSVASC MEDIO 3,9 CHADSVASC

56 Come abbiamo somministrato il Dabigatran? 110 MG BID 69% (230 PZ) Età media 80 anni (range 60-93) Cl creat media 44 ml/min (range 33-77) 150 MG BID 31% (100 PZ) Età media 70 anni (range 42-85) Cl creat media 84 ml/min (range )

57 STADIO CHADSVASC CON LE DUE DOSI DI DABIGATRAN % PAZIENTI CHADSVASC

58 CONTINUAZIONE O SOSPENSIONE DAL TRATTAMENTO

59 FOLLOW UP medio 8 mesi Sospensione 5% Dispepsia 7% Sospensioni per dispepsia (2,5%) Ischemie cerebrali (0,8%) Emorragie maggiori (0,4%) Emorragie minori (3%) Emorragie cerebrali (0%) Orticaria (1,5%) CVE (3%) senza complicanze

60 Assume that NAOs have been on the market for 5 year ➢ A new drug comes to the market. Compared to NAOs, the new drug has: - cheaper - antidote - requirement for monthly monitoring to adjust dose - many food and drug interactions - 25% increased relative risk of stroke/systemic embolism - nearly 50% increased relative risk of major bleeding - approx. 2.5 times the rate of ICH - 10% increased relative risk of mortality ➢ Would Warfarin be approved by regulatory authorities now?

61 GRAZIE PER L’ATTENZIONE Mail:

62 COSTO-EFFICACIA DABIGATRAN Degli Esposti et al., Farmeconomia e percorsi 2011; 12(1): 63-69


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