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Focus sul Carcinoma della Mammella: Ruolo delle Antracicline Chieti, 11 dicembre, 2012.

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Presentazione sul tema: "Focus sul Carcinoma della Mammella: Ruolo delle Antracicline Chieti, 11 dicembre, 2012."— Transcript della presentazione:

1 Focus sul Carcinoma della Mammella: Ruolo delle Antracicline Chieti, 11 dicembre, 2012

2 Anthracyclines History The history of doxorubicin can be traced back to the 1950s, when Farmitalia finded anticancer compounds from soil-based microbes. A soil sample was isolated from the area near Castel del Monte, a 13th century castle.microbesCastel del Monte A strain of Streptomyces peucetius which produced a brightStreptomyces peucetius red pigment was isolated, and an antibiotic was produced from this bacterium that was found to have good activity against murine tumorsmurine tumors. Since a group of French researchers discovered the sameFrench compound at about the same time, the two teams named the compound daunorubicin, combining the name Dauni, adaunorubicinDauni pre-Roman tribe that occupied the area (Apulia, Foggia) where the compound was isolated, with the French word for ruby, rubis,ruby describing the color.

3 Antracicline: indicazioni e limiti – 1 Le Antracicline hanno un ruolo chiave nel trattamento di molte malattie neoplastiche; Sono farmaci utilizzati da più di 40 anni; ma rimangono farmaci "evergreen" Minotti G et al. Pharmacol Rev 2004

4 Antracicline: indicazioni e limiti – 2 # La somministrazione cronica di Antracicline induce una cardiomiopatia e uno scompenso cardiaco congestizio solitamente refrattari alla terapia medica classica; # Gli analoghi di seconda generazione come lEpirubicina presentano miglioramenti dellindice terapeutico, ma non diminuiscono il rischio di indurre cardiomiopatia. Minotti G et al. Pharmacol Rev 2004

5 Antracicline: indicazioni e limiti – 3 La cardiotossicità è esponenzialmente dose-dipendente con una incidenza media di CHF < 5,0% per 450 mg/mq (DOXO) e 900 (EPI); Singoli eventi di CHF sono stati osservati a partire da dosaggi cumulativi di 300 mg/mq di DOXO e 550 mg/mq per EPI; Le strategie di limitazione del dosaggio negli attuali schemi di trattamento adiuvante del ca. mammario (da 240 a 360 mg/mq) hanno ridotto lincidenza di CHF all1,6% (2,1% quando la Doxo è combinata con Paclitaxel).

6 Anthracycline-Induced Cardiotoxicity The number of long-term survivors of cancer is increasing; By 2015: 1 of every 200 adults may be a survivor of malignant disease; Many will have been exposed to anthras.

7 Cumulative probability of developing doxorubicin-induced chronic heart failure Barrett-Lee PJ, Ann Oncol 2009, 20: 816–827

8 Arm N Asymptomatic Severe Cardiac LVEF decline CHF, % death, n Incidence of Herceptin-related cardiac events in EBC trials HERA H 1 year 1, HERA AC PH 947 NR 3.8 CUM (5 yrs) 0 NCCTG N9831 AC PH 570 NR 3.3 CUM (3yrs) 0 BCIRG 006AC PH 1, DCarboH 1, Modificato da: Slamon et al 2006; Rastogi et al 2007; Suter et al 2007; Perez et al 2008

9 Are Anthracyclines necessary? Laggiornamento degli studi randomizzati EBCTCG conferma lefficacia della CHT adiuvante contenente antracicline, rispetto al CMF, con un vantaggio in DFS a 10 anni del 4,7% ed in OS del 4,6%. Il vantaggio in OS è maggiore nelle pazienti ER- rispetto a quelle ER+ (6,1% vs. 4,1% ).

10 from the EBCTCG (2005) 15-yr recurrence 15-yr mortality EBCTCG Lancet, 2005

11 Three-drug regimens CAF > CMF ± Tam (INT 0102) CEF > CMF (NCIC-CTG) Sequential regimen E CMF > CMF (NEAT-SCTBG BR9601) Two-drug regimens AC = CMF TAM (NSABP B-15, B-23) EC and hEC = CMF (Belgian trial) Which Anthracycline-based regimen ?

12 Meccanismo dazione delle Antracicline 1. Intercalazione DNA 2. Inibizione Topoisomerasi II 3. Formazione di Radicali liberi La formazione di radicali liberi è la principale causa di cardiotossicità!

13 Si riteneva che leffetto citotossico principale della doxorubicina dipendesse dalla sua capacità di intercalare il DNA Tale effetto è vero ad alti dosaggi

14 DOXORUBICINA E costituita da un gruppo planare tetraciclico cromoforo (aglicone) legato ad un aminozucchero (daunosamina). Chinone

15 Radicale superossido ++2H + Perossido didrogeno SuperOssido Dismutasi + Radicale ossidrile (molto tossico) + Ossigeno singoletto Fe Formazione di radicali liberi reactive oxygen species (ROS) 1 (SOD) Doxo

16 Effetto citotossico dei ROS Ossidazione gruppi sulfidrilici proteine di membrana, enzimi Perossidazione lipidi di membrana trasformazione dei grassi poli-insaturi in aldeidi e conseguente alterazione della permeabilità delle membrane mitocondriali e sarcoplasmatiche Inoltre….

17 Il miocardio è molto sensibile ai ROS perché manca di sistemi antiossidanti 2. Catalasi: H + 1. SuperOssido Dismutasi: 3. Glutatione (GSH)-Perossidasi: 2GSH+GSSG+

18 controlloDoxorubicina Vacuolizzazione, perdita miofibrille

19 Sul piano clinico-patologico la tossicità cardiaca da antraciclina si presenta come una cardiomiopatia dilatativa

20 Ewer MS, Benjamin RS, J Cardio Fail 2005; Von Hoff Dose cumulativa di doxorubicina (mg/m 2 ) Scompenso cardiaco (% pts) MD Anderson La cardiotossicità è dose-dipendente Per dosi < 450 mg/mq lincidenza è circa 1%

21 Dose cumulativa raccomandata Dose soglia (mg/mq) - Doxorubicina Epirubicina Daunomicina

22 Altri fattori di rischio di cardiotossicità Cardiopatie preesistenti Ipertensione arteriosa non controllata Età avanzata Concomitante radioterapia sullarea cardiaca Schema di infusione del farmaco (bolo vs infusione lenta)

23 Come prevenire la cardiotossicità da antracicline? Selezione dei pazienti Impiego di agenti chelanti il ferro (Dexrazoxane) Antracicline liposomiali

24 Dexrazoxane Riduce il danno da antracicline rimuovendo il ferro dalla transferrina, ferritina e dai complessi ferro-antraciclina Dati incerti sulla diminuzione dellefficacia della terapia ma……… van Dalen EC, Cochrane Database Syst Rev 2008; Jones RL, Expert Rev Cardiovasc Ther, 2008

25 Formulazioni disponibili –Doxorubicina liposomiale (MYOCET) –Doxorubicina liposomiale pegilata (CAELYX) Diametro 150 nm Diametro 80 nm Doxorubicine liposomiali -Si distribuiscono prevalentemente nei tessuti ricchi di macrofagi -Rilascio graduale del farmaco -Scarsa diffusione attraverso i vasi cardiaci

26 In studi randomizzati di fase III: - Antracicline liposomiali significativamente meno cardiotossiche della doxorubicina convenzionale nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico; - Uguale attività antitumorale

27 Lifetime dose of doxorubicin to a cardiac event Batist G, JCO 2001 Cardiotoxicity was defined as a decrease in resting LVEF of 20 ejection fraction (EF) units from baseline to a final value of 50%, or a decrease of 10 EF units from baseline to a final value of less than 50%, or clinical evidence of CHF. * Median cumulative dose at onset *

28 Lifetime dose of doxorubicin to a cardiotoxicity endpoint Doxorubicin (Dox) vs Myocet (D-99) Harris L, Cancer 2002 * * Median cumulative dose at onset

29 Clinical and subclinical heart failure: conventional doxorubicin vs liposomal-encapsulated doxorubicin (myocet) Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd

30 CONCLUSIONE Le Antracicline liposomiali sono da preferirsi alle antracicline convenzionali nel trattamento dei pazienti con carcinoma mammario metastatico e rischio cardiaco (compreso luso del trastuzumab per i tumori HER2 positivi); E probabile che le antracicline liposomiali abbiano la stessa efficacia delle antracicline convenzionali nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario, ma al momento non sono disponibili studi clinici randomizzati (E in corso un trial clinico GERICO 06/0502 in donne >70 aa con tumori HR-).

31 Appropriatezza prescrittiva delle antracicline nel trattamento del carcinoma della mammella Maurizio Belfiglio Unità di Epidemiologia Clinica dei Tumori Consorzio Mario Negri Sud Chieti, 11 giugno 2009

32 L esempio delle Antracicline CATEGORIA ATCVia somm. NOTA D'INDIRIZZOClasse rimb. L01DBAntracicline e sostanze correlate L01DB01DoxorubicinaevEstensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1, All. 2 e 3, Legge 648/96. HOSP1 L01DB01Doxorubicina liposomiale peghilata evUtilizzo esteso al Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, al carcinoma della mammella inizialmente non operabile o metastatico all'esordio (stadio III B-IV) e nel Mieloma Multiplo in associazione a Velcade e Talidomide (in attesa di ratifica dall'AIFA). Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1 Legge 648/96. L'utilizzo è particolarmente indicato nei pazienti con elevato rischio cardiologico HOSP1 L01DB01Doxorubicina citrato liposomiale evUtilizzo esteso al Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, al carcinoma della mammella inizialmente non operabile o metastatico all'esordio (stadio III B-IV) e nel Mieloma Multiplo in associazione a Velcade e Talidomide (in attesa di ratifica dall'AIFA). Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.3, Legge 648/96. L'utilizzo è particolarmente indicato nei pazienti con elevato rischio cardiologico HOSP1 L01DB03EpirubicinaevEstensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1, Legge 648/96. HOSP1

33 Come comportarsi nelle donne con rischio cardiaco e in terapia adiuvante? Quale rispetto delle raccomandazioni?

34 Grazie per lattenzione! Anthracyclines


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