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Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica o Secondaria (non post embolica) Chi trattare e come? Francesco Lo Giudice (Trieste)

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Presentazione sul tema: "Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica o Secondaria (non post embolica) Chi trattare e come? Francesco Lo Giudice (Trieste)"— Transcript della presentazione:

1 Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica o Secondaria (non post embolica) Chi trattare e come? Francesco Lo Giudice (Trieste)

2 Classificazione WHO dellIpertensione Polmonare (Venezia 2003) Classe 1. Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH) Definizione emodinamica: –1.1 Idiopatica (IPAH) - mPAP > 25 mmHg –1.2 Familiare (FPAH) - PAWP ± 15 mmHg –1.3 Associata con (APAH) - PVR > 3 Woods malattia del connettivo (PAH-SSc) shunt sistemico-polmonari congeniti (PAH-CHD) ipertensione portale infezione da HIV farmaci e tossine (anoressizzanti) altre (tireopatie, malattie da accumulo di glicogeno, malattia di Gaucher, teleangiectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieolproliferativi, splenectomia) –1.4 Associata a significativo coinvolgimento venoso o capillare Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD) Emangiomatosi capillare polmonare (PCH) –1.5 IP persistente del neonato

3 Big leaps in PAH management in the last decade Oral anticoagulants. High dose CCBs (acute vasoreactive test responders). LTX/HLTx Uncontrolled trials on long-term vasodilator treatments I.v. epoprostenol (PGI2). Balloon atrial spetostomy Empirical / various vasodilators for acute vasoreactivity testing TARGETED THERAPIES Disease awareness Preclinical/ Clinical research Reference centres National networks Patient associations Disease registries Clinical trial design/ methodology Evidence-based guidelines Screening High-risk groups EARLY intervention Natural history

4 Obiettivi della terapia Alleviare i sintomi Migliorare la capacità desercizio e la Qualità di Vita Migliorare lemodinamica cardiopolmonare Prevenire/ritardare lo scompenso cardiaco destro Ridurre morbidità e mortalità Ritardare il Time to clinical worsening –progressione dei sintomi e la necessità di aggiungere farmaci (epoprostenolo) –ospedalizzazione per PAH –decesso/SA/Tx

5 Tipi di trattamento Misure generali –Modifica dieta e stili di vita. Immunizzazioni. Gravidanza. –Anticoagulanti. Diuretici. Digossina. Ossigeno. Trattamenti specifici –Calcioantagonisti: nifedipina (LA), diltiazem, amlodipina –Analoghi della prostaciclina: Epoprostenolo; Iloprost; Treprostinil –Inibitori PDE-5: Sildenafil; Tadalafil –Antagonisti recettoriali dellEndotelina (ERAs): duplice antagonismo: Bosentan antagonismo selettivo recettore ET A : Sitaxsentan, Ambrisentan Terapie chirurgiche: Settostomia atriale; Trapianto polmonare (singolo/doppio) e cardio-polmonare

6 Via metabolica Endotelina Via metabolica NO Via metabolica Prostaciclina Lume del vaso Cellule endoteliali Pre-proendotelina Proendotelina Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell endotelina Cellule muscolari liscie Vasodilatazione e antiproliferazione Recettore ET B Recettore ET A Inibitori della PDA 5 Ossido Nitrico esogeno Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 L-argininaL-citrullina Ossido Nitrico Acido arachidonico Prostaglandina I 2 Derivati della prostaciclina Vasodilatazione e antiproliferazione AMP ciclico Prostaciclina (prostaglandina I 2) PROSTAGLANDINE

7 Flolan (Epoprostenolo) RCTs: IPAH in classe III-IV unico trattamento con RCT che dimostri aumento sopravvivenza 6-MWTD. Miglioramento parametri emodinamici e QoL PAH-SSc Miglioramento emodinamico e 6- MWTD, non sopravvivenza (12ws) Studi osservazionali: Altre forme di PAH - Somministrazione e.v. continua - Necessità di ottima compliance/attento f-u Indicazione IPAH e PAH-CTD in classe NYHA III-IV (IA)

8 Ventavis (Iloprost) RCTs IPAH, PAH-SSc, CTEPH 6-MWTD. Miglioramento classe funzionale - potente vasodilatore con emivita inferiore ai 30 minuti - somministrazione per via inalatoria da 6-9 volte/die - rischio emorragico (TAO) - effetti coll. freq.: tosse, cefalea, flushing. Indicazione Trattamento inalatorio: (EU) PAH NYHA III; (USA) PAH NYHA III-IV (IIa B).

9 Remodulin (Treprostinil) RCT (uso s.c.) IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD NYHA II, III, IV 6-MWTD (mediana 16 m) Trial non controllati (uso i.v.) PAH in classe NYHA II, III Effetti avversi dolore o eritema s.c. (85%) infezioni da Gram – e.v. (> epo.) Indicazione Trattamento s.c. raramente utilizzato, i.v. se intolleranza allepoprostenolo. Europa: PAH NYHA III. USA: NYHA II-III (IIa B)

10 Via metabolica Endotelina Via metabolica NO Via metabolica Prostaciclina Lume del vaso Cellule endoteliali Pre-proendotelina Proendotelina Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell endotelina Cellule muscolari liscie Vasodilatazione e antiproliferazione Recettore ET B Recettore ET A Inibitori della PDA 5 Ossido Nitrico esogeno Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 L-argininaL-citrullina Ossido Nitrico Acido arachidonico Prostaglandina I 2 Derivati della prostaciclina Vasodilatazione e antiproliferazione AMP ciclico Prostaciclina (prostaglandina I 2) Inibitori PDE5 GMP cGMP vasodilatazione Guanylate cyclase NO PDE-5 PDE-5 causa le degradazione di GMP, inibendo la vasodilazione sildenafil promuove vasodilatazione prevendo al degradazione di GMP

11 Revatio ® (Sildenafil) RCT IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD NYHA III, (II) 6-MWTD classe funzionale mPAP Dose - approvata 20 mg tid - testate (lungo termine) 80 mg tid Indicazione Trattamento PAH NYHA III (I A; IIa B NYHA IV) Tadalafil …

12 Via metabolica Endotelina Via metabolica NO Via metabolica Prostaciclina Lume del vaso Cellule endoteliali Pre-proendotelina Proendotelina Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell endotelina Cellule muscolari liscie Vasodilatazione e antiproliferazione Recettore ET B Recettore ET A Inibitori della PDA 5 Ossido Nitrico esogeno Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 L-argininaL-citrullina Ossido Nitrico Acido arachidonico Prostaglandina I 2 Derivati della prostaciclina Vasodilatazione e antiproliferazione AMP ciclico Prostaciclina (prostaglandina I 2) Antagonisti recettoriali Endotelina Vasocostrizione Proliferazione Fibrosi Infiammazione Ipertrofia ET Endotelina mediatore chiave nella patogenesi della PAH Trp Ile AspLeuHisCys Tyr ValPheCys Ser Glu Ser Leu Met Asp Lys N C

13 Tracleer ® (Bosentan) Indicazioni IPAH, PAH-SSc senza fibrosi, PAH-CHD NYHA III (I A), II (EMEA). Ulcere digitali. RCTs IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD, CTEPH NYHA III, (IV) 6-MWTD, classe funzionale mPAP/PVR, CI time to clinical worsening nRTs PAH-HIV, PAH-PPI EARLY trial IPAH, FPAH, PAH-CTD, anorex., HIV, CHD NYHA II time to clinical worsening Aumento sopravvivenza ? Effetti collaterali: epatici (controlli mensili AST/ALT) anemia (emocromo/3 mesi) teratogenicità (contraccezione) Atrofia testicolare/infertilità maschile (classe) Dose:

14 Volibris ® Ambrisentan ARIES trials IPAH, PAH-SSc, HIV, anorex. 6-MWTD, time to clinical worsening Alta affinità per recettore ET A Somministrazione singola/die (5-10 mg) Effetti coll. simili al Bosentan (> edemi perif.), possibile una migliore tollerabilità epatica Indicazioni IPAH e PAH – CTD (senza fibrosi polm.) NYHA II-III

15 STRIDE trials IPAH, PAH-CTD, CHD 6-MWTD, classe funzionale Alta affinità per recettore ET A Somministrazione singola/die (100 mg) Effetti coll. simili al Bosentan, apparente migliore toll. epatica,; aumentata eff. TAO (riduzione dose 80%) Indicazioni IPAH e PAH-CTD (senza fibrosi polm.) NYHA III Thelin ® Sitaxsentan

16 ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension Circulation 2009; 119

17 Effective PAH management requires regular monitoring and prompt action No functional impairment Early intervention Late intervention Progressive remodelling & right-heart failure In absence of treatment Regular monitoring allows escalation of treatment Functional capacity Time

18 Goal-oriented use of combination therapy (2008) Diagnosis of PHA Vasoreactivity test negative Baseline examination and 3-6 monthly re-evaluation to assess treatment goals (Clinically stable, NYHA II, 6-MWTD > 400 mt, RAP/CI normal) Treatment goals not metTreatment goals met Start ERA or PDE-5i Add PDE-5i or ERA Parenteral Prostanoids and/or Enrolment in clinical trials Urgent Lung Tx Continue treatment Modified from: Hoeper MM et al. Eur Resp J 2005; 26:858-63

19 I costi* Sildenafil12 761$/anno (20 mg x 3) Bosentan55 890$/anno Ambrisentan56 736$/anno Epoprostenolo33 153$/anno (pz. 70 kg, dose min.) Treprostinil97 615$/anno *ACCF/AHA Expert Consensus Document/PH JACC 09

20 Conclusioni PAH patologia meno rara di quanto si credesse, comunque non frequente (15 casi/milione; IPAH 6 casi/milione) Elavata morbilità e mortalità (15% entro un anno in terapia) Disponibilità di nuove terapie mirate, ma evidenze limitate: –alcune forme di PAH (IPAH, FPAH, PAH-CTD, PAH-CHD) e PH (CTEPH) –dubbia efficacia sulla prognosi (1 RTC con PGE; meta-analisi ?) –efficacia su 6-MWTD, emodinamica, T to CW (entità?) Intervento precoce (FPAH, PAH-SSc, CTEPH) Necessità di definire gli obiettivi del trattamento con f-u regolari Patologia complessa che richiede una gestione specialistica (centri di riferimento) e multidisciplinare

21 Data-base IP Cardiologia TS IP pre-capillare totale = 36 pazienti

22 Grazie! Il sonno del poeta. Irene Salvatori. Olio su tela.

23 EARLY study Galiè N. et al. Lancet 2008; 371

24 BREATHE-5 trial Galiè N. et al. Circulation 2006; 114

25 Meta-analisi

26 ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension PAH: determinants of prognosis Circulation 2009; 119

27 ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension Longitudinal evaluation of the PAH patient Circulation 2009; 119

28 Beraprost Analogo della prostaciclina Potente vasodilatore e inibitore dellaggregazione piastrinica Emivita: minuti Dosaggio: BID or QUID ( g al giorno) Somministrazione orale ma … tachifilassi

29 Rothman A, Am J Cardiol 1999;84: Barst RJ, Thorax 2000;55:95-6. Creazione di uno shunt interatriale destro-sinistro. Decompressione delle cavità destre e miglior riempimento delle cavità sinistre. Aumento della gittata cardiaca, della capacità di esercizio in pazienti con ipertensione polmonare severa. Bridge al trapianto per i pazienti più gravi. Settostomia atriale

30 Lung Transplantation in the U.S. Year No. of Patients 3000 Candidates for lung transplantation Lung transplantations Patients who died while on waiting list


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