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Paolo Trambaiolo UOSD di Terapia Intensiva Cardiologica Ospedale Sandro Pertini, Roma Il sanguinamento gastro-enterologico ed addominale Paolo Trambaiolo.

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Presentazione sul tema: "Paolo Trambaiolo UOSD di Terapia Intensiva Cardiologica Ospedale Sandro Pertini, Roma Il sanguinamento gastro-enterologico ed addominale Paolo Trambaiolo."— Transcript della presentazione:

1 Paolo Trambaiolo UOSD di Terapia Intensiva Cardiologica Ospedale Sandro Pertini, Roma Il sanguinamento gastro-enterologico ed addominale Paolo Trambaiolo Seconda Sessione MANIFESTAZIONI CLINICHE DI SANGUINAMENTO

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3 Antiplatelet Therapy in ACS Single Antiplatelet Rx Dual Antiplatelet Rx Higher IPA ASA ASA + Clopidogrel ASA + Prasugrel - 22% - 20% - 19% + 60% + 38% + 32% Reduction in Ischemic Events Increase in Major Bleeds

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5 Caratteri di base che predispongono il singolo paziente alle complicanze emorragiche: PROTECT-TIMI 30, JACC 2006

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7 Le emorragie gastro-intestinali costituiscono in molte serie la maggior parte dei SANGUINAMENTI: Nei pazienti che sviluppano complicanze emorragiche, nella maggioranza dei casi vi è un unico sito di sanguinamento (GRACE: 90.5% dei paz.) CURE (2001) MB = 3.7%, 60% G.I. GRACE (2003) MB = 3.9%, 31.5% G.I. TRITON-TIMI 38 (2007) MB = 2.4%, G.I. prevalente

8 Le possibili cause di emorragia gastro- intestinale e addominale sono molteplici: Emorragia digestiva alta Emorragia digestiva bassa Altro: ad es. ematoma splenico, ematoma della parete addominale (muscoli retti) Ematoma retroperitoneale…….

9 Emorragia Digestiva Alta (EDA), non da varici: Mortalità 6-8%; se risanguinamento fino al 40% Az. Osp. San Giovanni Battista –Torino; LG aziendali Marzo 2007 Ann Intern Med 2003; 139: Consensus for nonvariceal UGIB

10 Meccanismo di danno gastrico PROSTAGLANDINS Protect the stomach by increasing mucosal blood flow and stimulating the synthesis and secretion of mucus and bicarbonate, as well as promoting epithelial proliferation NSAID and ASA Non selective COX-1 and COX-2 inhibitors produce GI injury, since blockade of BOTH Cox-1 and Cox-2 is needed to provoke ulcer SELECTIVE Cox-2 inhibitors These agent do not provoke ulcer, but when used in conbination with ASA they do AHA/ACC Statement, Circulation 2008; 118:1894

11 - correzione ipovolemia (cristallodi) - trasfusioni emazie: se shock ipovolemico, se Hb 70y o comorbidità cardio- polm. - trasfusioni PLT se PLT < ev. plasma fresco/F VIIa ricomb/vit K se paz. molto scoagulato (INR >1.8) >>> Az. Osp. San Giovanni Battista –Torino; LG aziendali Marzo 2007 Ann Intern Med 2003; 139: Consensus for nonvariceal UGIB Emorragia Digestiva Alta (EDA), non da varici: Trattamento

12 - posizionamento SNG: utile per significato prognostico dellaspirato (sangue rosso vivo = prognosi sfavorevole EGDS precoce) - EGDS precocità (<24h) da decidere in base a criteri clinici di rischio/sistemi a score (es. Rockall) >>> Az. Osp. San Giovanni Battista –Torino; LG aziendali Marzo 2007 Ann Intern Med 2003; 139: Consensus for nonvariceal UGIB Emorragia Digestiva Alta (EDA), non da varici: Trattamento

13 >>>

14 Gli inbitori della pompa protonica (PPI) Inibizione irreversibile della PP per 36 ore (emivita 2 ore)

15 Gastroprotezione con …….. - evidenze SOLO il MISOPROSTOLO (800mcg/day) ha dimostrato di ridurre in maniera significativa sanguinamenti gastrointestinali associati a NSAID in a large outcome study (MUCOSA) PPIs riducono le ulcere endoscopiche associate a NSAID (c.f. placebo) Lomeprazolo 20 mg è migliore del misoprostolo nel ridurre le ulcere duodenali endoscopiche Misoprostolo 800 mcg è migliore del lansoprazolo mg nel prevenire le ulcere gastriche endoscopiche PPIs sono meglio tollerati del misoprostolo PPIs possono essere più efficaci nei pazienti HP positivi

16 Confronto Misoprostolo, anti H2 e PPI Misoprostolo: - 53% (UD) e - 74% (UG) Anti H2 : - 64% (UD) e -56% (UG) a doppio dosaggio PPI vs Misoprostolo: - 71% (UD) e ulteriore - 71% (UG) PPI vs anti H2: ulteriore % Su ptz (CLO/ASA + PPI vs CLO/ASA + anti H2) - 68% di emorragia digestiva nei pz con ASA - 18% di emorragia digestiva nei pz con CLOPIDOGREL mod da Health Technol Ass 2007 mod da Am J Gastro 2007

17 Farmaci: non indicati H2-antagonisti non di routine octreotide e somatostatina (solo se sanguinamento persistente o recidivante) Indicati inibitori di pompa protonica (PPI), anche pre- EGDS: ri-sanguinamenti, necessità di trasfusioni, mortalità (se alto rischio). uso ev ad alta dose (bolo + infusione continua per 72 h). EGDS valore diagnostico, prognostico e terapeutico (tecniche iniettive, termo-coagulative etc.., anche combinate) EDA: Raccomandazioni

18 Schomig et al. N Engl J M 2009 Biotrsformation and mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel and Ticagrelor

19 Fattori di rischio dimostrati per ulcera durante terapia anti aggregante mod da Gastroenterol. Clin N Am 2009; 34: ASPIRINACLOPIDOGREL Precedente ulcera complicata (15% ad 1 anno) Precedente storia di ulcera (15% ad 1 anno)Concomitante uso di FANS (RR 15) Età avanzata (incremento 1% per decade)Concomitante uso di ASA (RR x 2) Helicobacter (RR x 1.5)Concomitante uso di anticoag (RR x 3)) Dose di aspirina (RR x 1.5) Concomitante uso di FANS (RR x 2-4) Concomitante uso di anticoag (RR x 0.5-2)

20 Rischio di sanguinamento maggiore gastrointestinale (clopidogrel) negli RCTs On PPI CREDO 16% TRITON 40%

21 Copyright ©2007 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply. Angiolillo, D. J. et al. J Am Coll Cardiol 2007;0:j.jacc v Clopidogrel is a prodrug that is converted in the liver to an active thiol metabolite, which irreversibly inhibits the platelet P2Y12 ADP receptor. P450 2C19 PPI -

22 Meccanismo di danno gastrico relato al clopidogerel AHA/ACC Statement, Circulation 2008; 118:1894

23 Flow chart per minimizzare il rischio di sanguinamento gastrointestinale AHA/ACC Statement, Circulation 2008; 118:1894

24 Cera una volta il clopidogrel ed i PPI …. Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

25 Studio in doppio cieco su ptz sottoposti a stent randomizzati ad assumere Omeprazolo vs placebo per 7 giorni 354 elegibili, 140 inclusi, 124 analizati Indice di reattività piastrinica (PRI) mediante VASP

26 Am Heart J 2009; 157: 148.e1-148.e5 In contrasto con quanto riportato da altri studi circa linterazione negativa tra omeprazolo e clopidogrel, lassunzione di Pantoprazolo e sameprazolo non è associata ad una compremessa risposta a clopidogrel Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica

27 Cruisset et al JACC 2009

28 La storia del Clopidogrel e dei PPI: cera una volta ….. Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

29 Ho et al. JAMA 2009

30 Proportion of Deaths or Recurrent ACS Neither clopidogrel nor PPI PPI without clopidogrel Clopidogrel + PPI Clopidogrel without PPI

31 Clopidogrel – PPI Studi retrospettivi

32 Clopidogrel – PPI …. Agli studi retrospettivi

33 Clopidogrel – PPI … agli studi retrospettivi Aumento del rischio di infarto con Omeprazolo, Lansoprazolo, Rabeprazolo … …. ma non con Pantoprazolo. CMJ 2009

34 EMEA statement May 29, 2009 the product information for all clopidogrel containing medicines should be amended to discourage concomitan use of PPI unless absolutely necessary

35 non identifica quando si verifichi lassoluta necessità dellutilizzo dei farmaci PPI Non riporta alcuna distinzione tra I vari PPI Può indurre a ritenere equivalente lefficacia degli anti – H2 ed antiacidi ai fini della gastro-protezione Tanti problemi …..

36 La storia del Clopidogrel e dei PPI: cera una volta ….. Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

37 ppp Lancet, 2009

38 CV death, MI or stroke Days CLOPIDOGREL PPI vs no PPI: Adj HR 0.94, 95% CI PPI use at randomization (n= 4529) Clopidogrel Prasugrel PRASUGRELPPI vs no PPI: Adj HR 1.00, 95% CI Primary endpoint stratified by use of a PPI

39 La storia del Clopidogrel e dei PPI: cera una volta ….. Studi sperimentali utilizzando test di reattività piastrinica Studi osservazionali di coorti che hanno assunto Clopidogrel ± PPI Analisi post-hoc di RCTs con utilizzo di Clopidogrel e PPI ma non randomizzato RCT ad-hoc omeprazolo vs placebo in pazienti trattati con clopidogrel

40 GI bleeding Dual antiplatelet therapy Concomitant anticoagulant Algorithm to Assess GI Risk With Antiplatelet Therapy Assess GI risk factors History of ulcer complication History of ulcer disease (nonbleeding) Test for H pylori; treat if infected More than one risk factor: Aged 60 years or more Corticosteroid use Dyspepsia or GERD symptoms Need for antiplatelet therapy Yes No PPI Yes Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. JACC 2008:52:1502–17. Circulation AJG COGENT RANDOMIZED TRIAL: 3627 pts in 393 centri

41 Adjustment through Cox Proportional Hazards Model Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status HR = % CI = 0.70; 1.51 Placebo: 67 events, 1821 at risk Treated: 69 events, 1806 at risk COGENT RANDOMIZED TRIAL: 3627 pts in 393 centri

42 HR = % CI = 0.36; 0.85 p=0.007 (preliminary) Placebo: 67 events, 1895 at risk Treated: 38 events, 1878 at risk COGENT RANDOMIZED TRIAL - 45% eventi gastrointestinali !!

43 COGENT: Conclusion COGENT is the first, randomized assessment of clopidogrel and PPIs on clinical events The data provide strong reassurance that there is no clinically relevant adverse cardiovascular interaction between clopidogrel and PPIs The results call into question the exact relationship between ex vivo platelet assays and clinical outcomes, especially with respect to assessing drug interactions –Platelet assays and observational data are not a substitute for RCT data Further research is needed to define the optimal strategy to reduce GI events in patients on antithrombotic therapy, though prophylactic PPIs seem very promising

44 1.One PPI is NOT clearly different from another, so merely switching PPIs cannot be viewed as sufficient to avoid any potential risk. 2.The current evidence does not justify the conclusion that PPIs decrease the clinical efficacy of clopidogrel. Nonetheless, until further reliable data become available, wide separation of PPI and clopidogrel dosing should in theory minimize any potential, though unproven, clinical interaction between these two widely used medications. Am J Gastroenterol 2010; 105:34-41

45 Il sanguinamento gastro-intestinale (SGI) rappresenta unevenienza frequente fra gli eventi emorragici nelle ACS. Esso si manifesta prevalentemente come emorragia digestiva (superiore > inferiore) da patologia erosiva/peptica. Esiste un profilo di rischio identificabile per il SGI (storia di sanguinamento, età avanzata, insuff. renale, non terapia PPI…). >>> Quindi …..

46 Luso di PPI è raccomandato in fase acuta per la prevenzione del ri-sanguinamento (e la riduzione di mortalità in paz. ad alto rischio). Il trattamento del SGI deve essere tempestivo e richiede di agire sia con la sospensione dei farmaci incriminati, quando necessaria, sia con il controllo della emorragia secondo criteri/raccomandazioni riconosciuti dalle linee- guida specifiche ma adattati alla situazione contingente (ACS). dunque …..

47 Cosa stiamo facendo? Cosa sarebbe meglio fare? Clopidogrel and PPI

48 Soluzione 1 età < 60 anni, no fattori di rischio o anamnesi positiva per danni da FANS a carico del tratto GI e/o eventi GI maggiori età > 60 anni, no fattori di rischio o anamnesi positiva per danni da FANS a carico del tratto GI e/o eventi GI maggiori alto rischio emorragico o con anamnesi positiva per danni da FANS a carico del tratto GI e/o eventi GI maggiori no terapia antisecretiva misoprostolo (1 pz su tre sospenderà la terapia) Ranitidina 300 mg x 2 (non rimborsabile) Pantoprazolo

49 Soluzione 2 Poichè PPI e clopidogrel = 1 volta / die Poichè dopo 4-6 ore la concetrazione plasmatica di Clopidogrel sono non misurabili PPI prima di colazione CLOPIDOGREL prima di dormire Poichè le concentrazioni plasmatiche di PPI possono essere presenti alla 12 ora ma molto basse ed alla 20 ora in pz con metabolismo ridotto del CYP2C19 in dose infinitesimale PPI prima di cena CLOPIDOGREL prima di pranzo

50 Linterazione PPI-Clopidogrel non ha una rilevanza clinica significativa. Grazie!


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